INTRODUCCION

El Florfenicol es un antibiótico derivado del Tianfenicol, su estructura química es la misma adicionado de un flúor. Su principal uso ha sido en ganadería donde el antibiótico se usa por vía intermuscular a una dosis mínima de 20mg/kg.En avicultura, como en porcicultura el antibiótico ha venido siendo utilizado, con dosis bajas y no acorde con la cinética.El Tianfenicol y el Florfenicol difieren del cloranfenicol, en que el grupo nitro, que esta unido al anillo benceno, en el Cloranfenicol, ha sido reemplazado por un radical sulfametil, que hace estos antibióticos sean mas seguros y desprovistos o carentes del afecto tóxico sobre la medula osea.El cambio de un OH por el F, en el carbón 3, en el caso del florfenicol, evita la acetilación enzimática bacterial en ese sitio; por la enzima cloranfenicol acetil tranferasa, por lo tanto el florfenicol tiene una mejor actividad antibacterial, incluyendo actividad contra muchas bacterias resistentes al cloranfenicol como E.Coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus vulgaris, Salmonella typhimurium y Staphylococcus aureus.Debido a su amplio espectro, y su buena penetración, florfenicol tiene un amplio potencial en las especies aviar y porcicola, especialmente en el tratamiento de las enfermedades pro-ducidas por germenes Gram negativos.El florfenicol, como los otros fenicoles, posee un amplio espectro antibacterial con activi-dad especialmente contra germenes Gram negativos tales como Pasteurella, Salmonella y E.Coli, también contra bacterias Gram positivas como el Staphylococcos aureus.El florfenicol en términos generales tiene una mayor actividad antibacterial para ciertos patógenos frente al cloranfenicol y tianfenicol, El Banna (2007).Un prudente uso del Florfenicol, usando los parámetros farmacocineticos encontrados en aves, (PK/PD), es necesario si se quiere conservar la eficiencia y seguridad del antibiótico, en el futuro.A continuación se revisaran los aspectos más importantes sobre su cinética en aves, para conseguir un mejor uso, especialmente su dosificación.

FLORFENICOL EN AVICULTURA

Consideraciones farmacológicas yfarmacocinéticas para su correcto uso.Dr. Lacides Serrano.D.M.V.Z; Ph.D.

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FARMACOCINETICA.Los primeros estudios sobre este antibiótico en aves fueron realizados por Afifi & ABO-EL Sooud en 1997, quienes utilizaron el antibiótico por vía I.V, I.M, y oral a la dosis de 30 mg/Kg. Posteriormente han aparecido interesantes publicaciones, El Banna et al (1998), (Shen et al 2002), Martínez-Larrañaga R et al (2003), Shen J et al (2003), Anadon et al (2008), Ismail & El Kattan (2009)La biodisponibilidad oral ha mostrado variaciones, en los diferentes estudios, variaciones que van desde el 55% (Afifi y ABO El Sooud 1997) al 96-98% (Shen J et al (2003)).Los valores para los diferentes parámetros farmacocineticos difieren en poco entre los au-tores, en virtud del esquema de dosificación, 20 ó 30mg/Kg, y sobre todo en los periodos de ayuno, a que fueron sometidos los animales, entre 6 a 12 horas; en términos generales, los estudios reflejan una buena biodisponibilidad oral, un buen volumen de distribución, que favorece la difusión a los tejidos, una vida media plasmática entre una hora y media y nueve horas.A continuación se describirá, los hallazgos de los parámetros farmacocinéticos mas signifi-cativos desde el punto de vista clínico, de acuerdo a los diferentes autores en sus artículos.La vida media por vía intravenosa fue calculada en 173 minutos, cerca de 3 horas, y en volumen de distribución de 5.11L/Kg, la biodisponiblidad por vía I.M y oral fue de 96.6 y 55.3% respectivamente. (Afifi & Abo El Sooud 1997)La administración oral, la más interesante para aves, produjo en C.max de 3,20 ug/ml. a los 63 minutos. De acuerdo a los autores, el antibiótico se absorbe rápidamente por la vía oral. Los estudios muestran que la unión proteica, varía entre 13 y 18% de acuerdo a las concentraciones séricas. El amplio volumen de distribución, es un indicativo de la gran difusión a los tejidos.La penetración a los tejidos es buena, si se observan los valores del antibiótico alcanzado en los diferentes órganos, que generalmente son más altos que los niveles plasmáticos, y las altas concentraciones en pulmón y riñón, serian indicativo para usarlo en las afecciones pulmonares y renales.Las concentraciones pulmonares, las más importantes desde el punto de vista clínico son altas. En el siguiente cuadro pueden observarse las concentraciones en suero(o plasma) hígado y pulmón, después de 5 días consecutivos, con una dosis de 30 mg/Kg, vía oral, valoradas a diferentes tiempos, después de terminado el tratamiento.

TABLA 1: Concentraciones plasmáticas y tisulares del Florfenicol (ug/ml ó ug/g), después de administrar 30mg/Kg, por 5 días consecutivos.(n=5), via oral (Afifi & Abo El Sooud 1995)

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De acuerdo a estos autores y la cinética observada el antibiótico debería administrarse 2 veces al día, a la dosis de 30 mg/Kg si se quiere mantener una adecuada concentración plasmática. El periodo de retiro en este estudio se fija en 4 días posteriores al último tratamiento. Shen J et al (2003) estudio también la farmacocinética del Florfenicol en pollos, adultos (40 días) a dosis variables de 15 y 30mg/Kg. por 3 vías; I.V; I.M. y oral. Por la vía intravenosa, el reporta vidas medias de 168 y 181 minutos para las dosis de 15 y 30mg/Kg. respectiva-mente. Llama la atención la biodisponibilidad reportada por vía oral que esta en el 96 y 94% para las dos dosis antes mencionadas. Las concentraciones máximas por vía oral se presentaron a la hora aproximadamente para 15mg/Kg. y a los 80 minutos para los 30mg/Kg. El volumen de distribución, al estado estacionario, fue calculado en 5 y 3.5L/Kg., para las 2 dosis, indicando que el antibiótico es de amplia difusión. Este estudio muestra valores similares, en cierto modo a los reportados por Afifi y El-Sooud (1997) para la vida me-dia, cuando el producto es administrado por vía I.V. Posterior a la administración oral, el C.max aumenta, pero no proporcionalmente.En este estudio las concentraciones plasmáticas por encima de 2ug/Kg. (MIC)se mantiene por aproximadamente 11 horas, y sobre este valor se sugiere que la dosis de 30mg/Kg. de-bería darse 2 veces al día, para poder mantener esta concentración constante.Los trabajos de Shen J et al (2002) en pollos sanos e infectados con E.Coli con peso de 1.7Kg, con Florfenicol a la dosis de 30mg/Kg, via I.V.; I.M y oral mostraron que la cinética cambia en los animales enfermos, especialmente la vida media y en el volumen de dis-tribución.En los pollos sanos, la vida media de eliminación I.V fue de 161minutos, mientras en los animales enfermos fue de 119., circunstancia que puede ser atribuida a las diferencias en el volumen de distribución (2.88L/Kg en los sanos y 2.13 L/Kg en los enfermos)La vida media de los animales sanos en este estudio, fue de 161 minutos, que no esta lejos del valor publicado por Afifi et al (1997) de 173 minutos, pero en cambio Rios et al (1997) reporta una vida casi doble, 322 minutos.(5.36 horas)La absorción oral en los pollos enfermos fue calculada en un 71%. La concentración máx-ima plasmática por vía oral fue de 7.90ug/mL alcanzada a los 66 minutos; indicando una buena y rápida absorción, en estos animales enfermos.Los parámetros farmacocineticos, por vía oral, reportados en este estudio para animales enfermos (no reporta sanos, vía oral) son: t½ de eliminación 104 minutos, tmax: 66 minu-tos, C.max: 7.90ug/mL y una biodisponibilidad de 71%.Con estos valores cinéticos y teniendo una concentración mínima inhibitoria para el E.Coli de 4ug/mL, los autores sugieren una dosis de 30mg/Kg., 2 veces al día, para poder man-tener la concentración terapéutica en el plasma.Los estudios recientes de Anadon et al (2008) en pollos, con una dosis de 20mg/Kg, mues-tran que el antibiótico administrado por vía intravenosa, tiene una rápida distribución y una vida media de eliminación de 7.90±48h. y un volumen de distribución de 2.70±0.6L/Kg; al utilizar la misma dosis, vía oral, el antibiótico muestra una absorción amplia y rápi-da, con concentraciones séricas elevadas en los primeros 20 minutos, la biodisponibilidad oral fue calculada en 87±16%. El C.max, calculado via oral fue de 10.23±1.67 ug/mL obtenido (T.max) a las 0.63 horas postadministracion. El principal metabolito del Florfenicol es el Florfenicol amina y se

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calcula que es del 35% del compuesto básico.Las concentraciones plasmáticas máximas de este metabolito (2.59±0.34 ug/mL) fueron alcanzadas cerca de la hora (0.93±0.16h) y la vida media del Florfenicol amina, posterior a la administración oral del antibiótico, es de 9.0±0.8 horas.De acuerdo a los estudio cinéticos de Anadon et al (2008) teniendo en cuenta que el MIC para los principales patógenos aviares pudiera están alrededor de 1 ug/ml, según ellos, y que este valor en aves, se mantiene por cerca de 12 horas, ellos recomiendan una dosis de 20mg por Kilogramo de peso, 2 veces al día.De acuerdo con esta dosis diaria 40mg/Kg(20mg/Kg, 2 veces al día) se suguiere un tiempo de retiro 6 días, para asegurarse los residuos de Florfenicol están por debajo del limite máximo permitido por la unión Europea.En las siguientes tablas, 2 y 3, pueden verse algunos de los parámetros cinéticos reportados por varios autores.

TABLA 2: Parámetros farmacocineticos básicos del Florfenicol, en aves, pollos, vía in-travenosa, de acuerdo a varios autores

T½B= Vida media de eliminación, Vd(ss)= Volumen de distribución en estado estacionar-io, ClB = Depuración ó clearance, AUC= Área bajo la curva, MRT= Tiempo de residencia medio

TABLA 3: Principales parámetros farmacocinéticos en pollos de engorde con Florfen-ciol, vía oral, a diferentes dosis, de acuerdo a varios autores.

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C.max= Concentración máxima, T.max= tiempo máximo, t½= vida media, AUC= Área bajo la curva, F%= Biodisponibilidad

FLORFENICOL INTRAMUSCULAR EN AVES

Los diferentes estudios cinéticos llevados a cabo en aves, han incluido también la apli-cación intramuscular.Aunque esta vía de aplicación no es practica corriente en avicultura industrial organizada, he visto en algunas granjas de ponedoras la aplicación de medicamento vía parenteral en los casos graves, como una “terapia salvadora en el desespero”.La aplicación parenteral de Florfenicol a dosis de 30mg/Kg fue estudiada inicialmente por Afifi & Abo El Sooud (1997). El encontró una biodisponibilidad parenteral del 96%, y consiguió una C.max de 3.82ug/mL, a los 100 minutos (t.max) y registro una vida media de 203 minutos.Los valores en el pulmón después de 5 aplicaciones fueron al final del experimento de 2.88ug/g. estos resultados nos muestran una buena difusión tisular, fundamental en los procesos infecciosos. Se presume que con la vida reportada de 203 minutos, la terapia an-tibacteriana puede durar doce horas, tiempo suficiente para preparar una terapia oral, de continuidad.Shen J. et al (2003) también reporta algunos parámetros famacocineticos posterior a la administración I.M de 15 y 30mg/Kg; la vida media de eliminación es de 152±69 y 143±15 minutos para las 2 dosis respectivamente, estas vida medias son mas cortas que las repor-tadas por Afifi y Abo El Sooud (1997); C.max de 3.5±1.1 y 6.79±1.38, obtenidas a las 37 y 44 minutos, para las 2 dosis, muestran una rápida absorción y la biodisponiblidad del 95 y 98% son similares a las ya reportados por Afifi y Abo El Sooud (1997)En pollos enfermos por E.Coli, Shen J. et al (2002) también reporta la cinética de la via intramuscular con dosis de 30mg/Kg.; en este estudio la vida media fue de 129 minutos, y en C.max de 8.85microg/mL y una biodisponibilidad de 87%.Los anteriores estudios indican que la vida media de eliminación varia entre 129 minutos en los animales enfermos y entre 143 y 152 minutos en los animales sanos con la dosis de 30mg/Kg, es decir que está entre 2 y 3 horas.En patos sanos y enfermos, también se ha efectuado el estudio cinético de Florfenicol a dosis de 30mg/Kg, vía intramuscular; en este estudio, sobre 6 animales, la biodisponibili-dad fue mas alta en los animales enfermos, que en los sanos (77% vs 73%), siendo la C.max mas alta en los sanos que en los enfermos (2.99ug/mL vs 1.32ug/ml) y la vida media mas corta en los enfermos frente a los animales sanos; 444,9 minutos frente a 313.2 minutos. (El Banna H 1998). Según el autor, los valores séricos más bajos del Florfenicol en los animales enfermos se deben a una más rápida distribución extravascular.Los niveles séricos por encima del MIC, para Pasteurellas, fueron mantenidos por 24 horas en los animales sanos, mientras en los animales enfermos, solo se alcanzaron por 12 horas, el MIC establecido para Pasteurellas vario entre 0.25 – 1ug/mL; los animales enfermos fueron infectados con Pasteurella multocida.Teniendo en cuenta, estas investigaciones puede llegarse a la conclusión que el uso de Flor-fenicol vía intramuscular en las aves puede ser una terapia en los casos de emergencia, si el manejo es viable, y que la dosis utilizada deber ser de 30 mg/Kg, si se quiere mantener una

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concentración sérica antimicrobial, por espacio de 12 horas, para seguir con una adminis-tración oral, con la misma dosis. Para una mejor comparación de los diferentes trabajos, véase la tabla 4.

TABLA 4: Parámetros farmacocineticos básicos del Florfenicol en aves, vía intramus-cular de acuerdo a varios autores

T½B= Vida media de eliminación, C.max= Concentración máxima, F%= Biodisponibili-dad, AUC= Área bajo la curva, T.max= tiempo máximo

MECANISMO DE ACCIÓN:

El mecanismo de acción antibacterial del Florfenicol; se debe a la inhibición de la síntesis proteica a nivel ribosomal; en la subunidad 50S.ResistenciaEl mecanismo de resistencia al Florfenicol es desconocido, pero esta asociado al gene Flo, detectado en la Salmonella entérica serovar typhymurium DT 104 y en el pez, con el patógeno Pasteurella piscicida. El gene Flo confiere resistencia al cloranfenicol y al florfeni-col. (Keyes et al 2000)Estos últimos investigadores demostraron que el aproximadamente un 4% de los casos clínicos de E.Coli resistentes en aves, tenían el gene Flo, y el Florfenicol no esta autorizado para uso en aves en EEUU.El gene flor ha sido indentificado en cepas de E.Coli aislados del ganado (Cloekaert A, et al 2000). El problema de resistencia al Florfenicol se esta volviendo muy serio en todas las especies, bien sea aves, porcinos, vacunos y peces.Investigadores chinos han informado que una marcada resistencia al Florfenicol se ha reg-istrado entre el periodo de 2001 al 2006, en los aislamientos de E.Coli; mencionan clara-mente, “un marcado incremento en los aislamientos con elevado MICs para el Florfenicol en el periodo de estudio”.El gene Flo R es el prevalente factor de resistencia y fue detectado en 92 de los 113 aislami-entos. Se menciona ocho aislamientos con MICs de 32 ug/mL y uno de 64 ug/mL, pero no

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siempre caracterizados por el gene Flo R. (Dai L et al 2008)Otro estudio, hecho en cerdos, con E.coli; muestra que la resistencia de la bacteria al flo-rfenicol, en Taiwan, se doblo entre el 2003 y el 2007, al pasar del 39.2% al 78.3%. De 351 aislamientos resistentes al Florfenicol, 184(52.4%) fueron positivos al gene Flo R y también al Cm/A. (Kuo H.C. et al 2009).Li et al (2007) encontró que la resistencia al Florfenicol en aves, en la provincia de Henan, en China, fue mas grande de lo esperado y el 29% de los aislamientos con resistencia al Florfenicol mostraban un MIC por encima de 32 ug/mL, es decir sobrepasa varias veces los 4 ug/ml, que reporta Salmon & Watts (2000).

VALORES MIC DEL FLORFENICOL

El MIC del Florfenicol para la mayoría de las especies aviares no se ha establecido todavía.Existe amplia discrepancia sobre cual es el valor MIC, que debe aplicarse para escoger el correcto régimen de dosificación (PK/PD).Los estudios de Shen et al (2002) reportan un valor MIC para el E.Coli, en aves, de 4 ug/mL, y en base a estos valores, el recomienda un esquema de dosificación de 30 mg/Kg. 2 veces al día; sin embargo en un articulo posterior(2003), toma como valor MIC, para varias bacterias, por referencias de otras especies animales(cerdos, peces, vacunos) 2 ug/mL, y con ese valor establece, en su trabajo, que las concentraciones superiores a 2 ug/mL, se mantienen solo por 11 horas; de nuevo sugiere la dosis de 30 mg/Kg, 2 veces al día, si se quiere mantener concentraciones terapéuticas efectivas. Salmon & Watts(2000) reportan un MIC de 4 ug/mL, para cepas de E. Coli, aisladas en pavos.Anadon et al (2008), establece, como MIC aceptable concentraciones superiores a 1 ug/mL, y sobre valores, menciona que concentraciones plasmáticas de 1.27±0.18 y 1.02±0.18 ug/mL se obtuvieron a las 8 y 12 horas, respectivamente; sobre estos valores, ellos recomiendan 20 mg/kg 2 veces al días, como un régimen adecuado para mantener las concentraciones terapéuticas.Posiblemente, ellos tienen en cuenta, los valores MICs, reportados en cerdos, por Priebe y Schwarts (2003), quines reportan valores entre 0.25 a 1 ug/mL, para los principales patógenos de esta especie.El Banna(1998) trabajando en patos sanos y enfermos, fija un régimen de dosificación, por vía parenteral, para los animales enfermos frente a Pasteurella, con un MIC, variable de 0.25-1 ug/mL, de 2 aplicaciones, de 30 mg/Kg, 2 veces al día.Con las diferencias cinéticas, publicadas en aves por Ismail & El Kattan (2009), se pone de presente, que extrapolaciones del pollo a la codorniz y a la paloma no son aconsejables, la paloma y la codorniz elimina muy rápidamente el antibiótico.El Banna et al (2007) valorando el Florfenicol frente a animales con E.Coli, fija un MIC para E.Coli serotipo O78, de 2 ug/ml, para este antibiótico y de 4 ug/mL, para el Tianfeni-col y de 0.03 ug/mL para la en Enrofloxacina. Con estos valores y en base a la respuesta clínica obtenida en varios grupos de pollos, con 2 dosis, 20 y 30mg/kg, estos autores llegan a la conclusión, que la mejor dosis es la de 30 mg/Kg, 2 veces al día y que la dosis de 20 mg/kg (2veces) se considera subterapeutica.La información cinetica del florfenicol en aves, específicamente pollos, nos llevan a la con-clusión que el régimen de dosificación adecuado debe ser de 30 mg/Kg, 2 veces al día; realmente el valor MIC para este antibiótico fluctúa en la mayoría de los casos, entre 2 y 4

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ug/mL, posiblemente si tuviera MICs mas bajos, las dosis pudieran ser menores o por lo menos una vez al día.Los resultados de campo aceptables con una dosis única de 20 mg/Kg, pudieran indicarnos que las cepas de E.Coli; no son patogénicas y que tendrían un valor MIC, posiblemente por debajo de 2 ug/mL.Indiscutiblemente a menor dosis, menor costo por animal, y eso es favorable al productor; estaría por verse, si con esa dosis no estamos favoreciendo la aparición de cepas resistentes a un futuro, que obligarían a usar una dosificación mayor.Vale la pena anotar, la reflexión de El Banna et al (2007) que considera que 20 mg/Kg, es una dosis subterapeutica, en base a los resultados clínicos (mortalidad, aparición de le-siones) y al aislamiento bacterial en los tejidos de animales.Es necesario, en nuestro medio conocer la concentración mínima inhibitoria de las bacte-rias que afectan nuestras aves, para poder sacar una mejor conclusión y establecer con más seguridad una dosis adecuada de este antibiótico, que no nos genere resistencia a futuro.Finalmente vale la pena mencionar que la dosis profiláctica de 44 ppm de florfenicol en cerdos ha sido rechazada en Europa y EE UU y ahora se recomienda una dosis de 200 ppm por 5 días, para controlar el síndrome Respiratorio Porcino. Estos cambios buscan conser-var la eficacia del antibiótico y evitar la aparición rápida de la resistencia.

CONCLUSIONES

El hecho de poseer una buena biodisponibilidad oral, lo hace bastante interesante para la industria avícola, sin embargo existe discrepancias en los diferentes trabajos sobre su frecuencia de administración diaria, basados en el valor MIC, que tienen las diferentes bacterias.El Florfenicol posee una vida media relativamente corta, bien sea por vía oral, I.M e I.V; la única excepción es el trabajo de Anadon et al (2008) que reporta cerca de 8 horas. Con una vida media de eliminación que fluctúa entre 100 a 180 minutos, es razonable que el antibiótico debe tener más de una administración al día. El antibiótico en los diferentes trabajos muestra en buen volumen de distribución, gracias a su biodisponibilidad y baja unión proteica, factores que favorecen una difusión a los teji-dos. Los niveles tisulares son aceptables en el pulmón, con valores similares a los plasmáticos y permanecen por encima del MIC, para ciertas bacterias por unas 12 horas después de finalizado el tratamiento. Ver tabla 1.El Florfenicol se metaboliza a Florfenicol amina, básicamente en las aves. Los estudios de Anadon et al (2008) reportan este metabolito, como el mas importante, y reportan que la vida media de eliminación de este metabolito (Florfenicol amina) es de 9 horas, posterior a la administración oral, y no difiere mayormente del valor de la vida media del Florfenicol como tal, que es de 8.34h.Existe diferencia cinética entre los animales sanos y enfermos; en términos generales los niveles sanguíneos del antibiótico son más bajos, en los animales enfermos, esto llevaría a prescribir 2 administraciones diarias del antibiótico.

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La resistencia al antibiótico, ya es un hecho reconocido universalmente, en bovinos y otras especies, es mediada principalmente por el gene flo, y esta realidad nos obliga a usar el flo-rfenicol, en aves, con mucha prudencia, especialmente en el establecimiento de una dosis adecuada.

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Dr. Lacides Serrano VegaD.M.V.Z; Ph.D.Académico correspondiente extranjero de la Real Academia de Ciencia Veterinarias