FlBROSIS QUÍSTICA EN COSTA RICAInforme de 15 casos de autopsia

DR. GILBERTO VARGAS SOLANO ..DR. LUIS A. SALAZAR RODRÍGUEZ ..*

RESUMEN SUMMARY

En el Departamento de Patolagia delHospital Nacional de Niilos. en un periodode 6 afias se encontraron 15 casos de fibra­sis qUlstiea en 958 autopsias, lo que repre­senta el 1.56 por ciento.

Siete se presen!tUon con ileo meconio},tres con diarrea crónica y uno con neunw·patía crónica. Cuatro caSOS no encajaron enlos grupos anteriore~ Solamente a 2 se lesdeterminó la concentración de cloruros ensudor la cual estuvo elevada. Se discutenlos aspectos más importantes de la enfer­medad

In the Pathology Department of theHospital Nacional de Niilos, Son José. CostoRica, in a period al 6 years, there were J5coses of eystie fribrosis omong 958 autop­sie~ whieh represents 1.56 pereent.

Seven cases lIad a clinical presentationo/ meeonium i/ius eonsisting thTee Izadehronie diarrhea and one Izad ehronicpulmOlUJry disease. Four patients did no!hove a previous clinical Iristory. Only in 2cases the sWeat e/ectrolitic concentrationwas a measured atld it was increased. Themale-femole ratio was 1.1: 1. The age rangewas from 2 days to two years. 14 were lessthon 4 montlrs old. Three cases had positivefami/y history. A diseussion o/ the mostimportan! ospects o/ the diseose is carriedout.

INTRODUCCION:

Este padecimiento se conoce desde el siglo pasado ysu descripción más temprana se obtuvo de un refrán AJe~

La fibrasis quística (F.Q.) es la enfermedad genéticaletal más frecuente en Ja población caucásica y se hereda co­mo un carácter auto!Ómico recesivo. Ha sido denominadacon varios términos: fibrosis quística del páncreas, enfenne~dad fibroquística y mucoviscidosis han sido los más usadosen la literatura (l).

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Médico Asistente Especialista en PatologÍa-HospitalNacional de Niños. "Dr. Cados Sáenz Herrera".

Profesor Asociado-Cátedra de Patología - Escuela deMedicina· Universidad de Costa Rica.

Médico General.

El presupuesto para la realización de este trabajo fueotorgado por la VicerreetorÍa de Investigación de laUniversKIad de Costa Rica.

mán que traducido literalmente dice: "El niño cuyo saboral besarlo es salado morirá pronto" lo que pone de manifies­to la alteración de cloruros en sudor. Las manifestacionesclínicas son múltipJes y variables, la forma de presentaciónmás frecuente es la de una neumopatía que conduce abronquiectasias y con pulmonale. Esta lesión es la causa del95 0/0 de las muertes (2-3). La diarrea crónica con malab­sorción y el ileo meconial son otras formas de presentaciónimportantes (2).

La incidencia de la fibrosis quística varía en las dife·rentes áreas geográficas y grupos étnicos. Así en la pobla­cion blanca del sur oeste africano es de 1:620 nacidos vivos(4) en Estados Unidos es de J :2.500 (2), mientras que esmuy poco frecuente en orientales hawaianos, 1:90.000 (5).

En latinoamérica se desconoce la incidencia, sin em­bargo López y Colaboradores en una revisión de la litera­tura. estiman que la F. Q. representa casi el ¡% de lasautopsias (6). Sinfontes y Colaboradores (7) calcularon queen Puerto Rico se presenta un ca,., por 8.000 nacidos vivos.

151 Acta Médica Costarricense. Vol. 29;No. 3, 151-159

En nuestro país, conforme la desnutrición, las enfer­medades infectocontagiosas y la diarrea pasaron a ocuparlugares secundarios como causas de muerte, otras enferme­dades como la F.Q empezaron a llamar la atención del mé·dico. A partir de 1974, esta enfermedad se ha diagnostica­do con mayor frecuencia 10 cual ha est imulado esta revi­sión retrospectiva de los casos de autopsia, para tener unaidea más clara del problema.

MATERIAL Y METODOS:

El Hospital Nacional de Niños es el Centro Médicomás importante del país en la atención del niño enfermo,por lo que a él se refieren casi la totalidad de los pacientescon problemas complejos. Se hacen un 34% de autopsias lascuales se seleccionan según el interés dei patólogo o delclínico.

Se revisaron 958 protocolos de autopsia archivadosen el SeiVicio de Patología de este Hospital, durante el pe­ríodo comprendido entre marzo de 1974 y enero de 1980.De estos se seleccionaron para estudio aquellos diagnóstica­dos como F. Q. Además se incluyeron todos los casos conalguno de los siguientes diagnósticos: Peritonitis meconial,atresia intestinal, asma bronquial, neumopatía crónica, ci­rrosis hepática y síndrome de malabs:.Tclón, con el obje­to de identificar casos nuevos. Con estos criterios se reco­lectaron 52 expedientes en los cuales se revisó el cuadro clí­nico y la autopsia. Posteriormente se examinaron al micros­copio para identificar las lesiones histológicos de la F. Q.,de acuerdo con los criterios de Oppenheimer y Esterli (8)a nivel de páncreas, pulmón, tracto digestivo, hígado, glán­dula salival, laringe. tráquea y gónadas.

El diagnóstico de F. Q. se estableció cuando se encon­traron lesiones características en el páncreas. Fueronexcluídos los caSOS oon lesiones incipientes en el páncreas,en los cuales no se había realizado determinación de cloru­ros en sudor al paciente (8). Con estos criterios se identifi­caron 15 casos con F.Q, que son el objeto de este informe.

RESULTADOS

En el período antes señalado se hicieron 958 autop­sias de las cua\es 15 correspondieron a F.Q. o sea 1.560/0.Hubo 8 hombres y 7 mujeres con una relación de 1.1 :1. Laedad al momento de la muerte osciló entre los 3 días y los2 años, catorce se agruparon en edades menores de 4 me­ses y de éstos 7 fueron recién nacidos (cuadro 1). La dis­tribución geográfica fue aleatoria. Tres son casos fami­liares. Dos ;ran hermanos (casos 3 y 5) Y otro (caso 6),tuvo posteriormente un hermano que falleció de F.Q. y

que no fue incluído en esta serie.

De acuerdo a la presentación clínica de la enferme­dad, los casos se agruparon en cuadro categorías:

1) I1eo meconial:

En esta categoría fueron incluídos 7 pacientes. Cua­tro fallecieron en la primera semana de edad, otros 2 a los2 meses y 15 días y el séptimo a los 3 meses. Los síntomasse presentaron desde el primer día de edad y se caracteriza­ron por vómitos, distención abdominal y ausencia de depo­siciones meconiales en las primeras 24 horas. A todos se lespracticó radiografías simple de abdomen que reveló disten­sión de asas intestinales y ausencia de aire en el recto, enuno se describió imagen de vidrio esmerilado sugestivo deileo meconial. A tres pacientes se les efectuó colon por ene­ma que demoslró obstrucción y microcolon.

En siete laparatomías se demostraron los siguienteshallazgos: Ileo meconial en los siete (figura o. 1). En cincoeste hallazgo se localizó en el ileo; en 2 en el colon, trans­verso y sigmoides respectivamente. asociado a perforaciónde pared el último. En cuatro hubo peritonitis meconial yadherencias fibrosas y en uno una atresia ileal asociada.

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Segmento de ileon terminal que muestra dilatación proxi­mal. En la luz del intestino se encontró meconio espeso yadherente que se observa en la parte iÍldherente que se ob­serva en la parte inferior de la figura.

152

A dos se les practicó resección intestinal yanastomo·sis término terminal, a 2 ileostomía y extracción de meco­nio. En uno se efectuó cierre de la peñoración apendi·cectomía y biopsia de la mucosa rectal, las cuales revelaroncambios compatibles con F. Q.

Tres pacientes que sobrevivieron hasta por 3 mesesevolucionaron con diarrea crónica así como detención delcrecimiento y desarrollo. Dos tuvieron además bronconeu·manía y uno de ellos cloruros en sudor de 93mEq/L(normal < 60 mEqJL).

Diarrea crónica:

En tres pacientes, todos del sexo masculino los sín·tomas iniciales de la enfennedad consistieron en diarreaque se prolongó por más de un mes. Dos fallecieron a los 3meses y uno a los 4 meses. Todos tuvieron vómitos y depo.siciones líquidas, abundantes, en 2 con moco. Tres evolu·cionaron con deshidratación del lOO/o, en uno acompañadode hipomagnesemia e hipoglisemia. Las proteínas totalesrevelaron disminución con hipoalbuminemia en dos. En lostres se demostró radiográficamente bronconeumonía y alfInal presentaron una desnutrición con déficit de peso parala talla de más de 45 0/0.

Neumopatía crónica:

Una paciente femenina que falleció a los 2 años deedad, se presentó con este cuadro. Tuvo múltiples episo·dios respiratorios, con roncus y sibilancias por lo que se lediagnosticó asma bronquial. Evolucionó con signos de difi·cultad respiratoria e hipocratismo digital y falleció comoconsecuencia de la lesión pulmonar progresiva, cultivó pseu­domonas aeruginosa de secreciones bronquiales. Las radio­grafías de tórax mostraron infiltrados bronconeumónicosbilaterale~ Al final una determinación de cloruros en sudorfue de 90 mEqJL, proteínas totales de 4.61,0 /0 y albúminaen 2.6go/0.

Grupo Misceláneo

En 4 pacientes el cuadro clínico no enmarca en losexpuestos anterionnente, que constituyen las fonnas clíni­cas más frecuentes en la F.Q. De estos, tres 'murieron demenos de dos semanas y uno a los 36 días de edad. A con·tinuación se describen los datos clínicos más relevantes decada uno.

Caso No. 12:

Paciente femen.ina de 8 días de edad, que presentódiarrea, vómitos, deshidratación acentuada, dificultad res-­piratoria, quejido espiratorio y distensión abdominal; la ra­diografía simple de abdomen reveló distensión de asas conniveles hidroaéreos. Evolucionó con anuria y retención de

productos nitrogenados, por lo que se le efectuó diálisispe­ritoneal. Un leucograma reveló desviación izquierda.

Caso No. 13:Paciente femenina de 3 días de edad, nacida de tér­

mino tuvo distensión abdominal y aspecto séptico, una ra·diografía de abdomen demostró neumoperitoneo.

La laparatomía reveló una perforación pilórica de2cms. Se cerrÓ el cabo proximal de estómago y proximalde duodeno y se efectuó una gastroenteroanastomosis.Las pruebas de coagulación fueron diagnósticas de coagu­lación intravascular. Falleció por sangrado digestivo.

Caso No. 14:Paciente de 9 días de edad, recién nacido prematuro

de 36 semanas de edad gestacional. Tuvo vómitos, mal esta­do general, deshidratación del 5 %y distensión abdominalITJJlrcada. Una radiografía de abdomen mostró niveles hidro­aéreos. Posterionnente aumenta la distensión con signos deirritación pentaneal; por lo que se hizo una laparatomíaque reveló asas intestinales delgadas con aspecto necróticoasí como la serosa despulida e hiperémica y con líquido ci·trino. Se le practicó ileostomía y gastrostomía. Falleció enel pastoperatorio inmediato.

Caso No. 15:Falleció a los 36 días. Había nacido de término con

equimosis y petequias, así como hepatoesplenomegalia.Un leucograma reveló leucocitosis de 300.000 mm3 con35% de blastos, el estudio de la médula Ósea estableció eldiagnóstico de leucemia mieloblástica congénita. Se le prac­ticó una exanguinotransfusión para reducir la leucocitosisy se trató con vincristina, melotrex-ate y predmisona. Du·rante la evolución tuvo diarrea y aspecto séptico.

PATOLOGIA:

En la autopsia todos tuvieron lesiones pancreáticasacentuadas (cuadro 1) y consistieron en conductos dilata­dos con retención de secreciones, atrofia del epitelio y delos acinas y fibrosis que varió de una a tres cruces en seve·ridad (figura No. 2). Once pacientes tuvieron quistes de ta­maño variable y tres nesidioblastosis. En catorce casos eltracto digestivo reveló grados variables del epitelio. En elaparato respiratorio 12 pacientes tuvieron lesiones. En 10se encontró grados variables de hiperplasia de las glándulassubmucosas con retención de secreciones, dilatación delconducto excretor y atrofia del epitelio. En 9 además seobservó obstrucción bronquial y bronquiolar per taponesmuco~s. Siete tuvieron neumonía y 4 bronquiolitis. Unpaciente (caso 11) tuvo lesión pulmonar crónica con bron­quiectasias y fibrosis (fig. No. 3). En el hígado siete casostuvieron retención de secreciones mucosas en los conductosbiliares, en 2 asociado a proliferación de co:Iductillos. Unpaciente (caso 15) tuvo cirrosis biliar focal. Cuatro tuvie­ron atrofia del epidídimo y secreciones anormales con dila-

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FIGURA No. 2

Páncreas severamente alterado con dilatación de los conduc­tos los cuales contienen retención de secreciones con láminaconcéntrica.Hay atrofia, fibrosis y nesidioblastosis.(HE 250 Xl.

lación de los conductos. En uno, sólo se observó secrecio­nes anormales. Dos pacientes tuvieron retención de secre­ciones, en el endocérvix. Uno tuvo litiasis vesicular.

D1SCUSION:

La fibrosis quística fue considerada como una enfer­medad rara en Costa Rica y su estudio antes de 1974 se li­mitó a la presentación de casos en sesiones clínico patológi­cas. Así, en 1964 fueron presentados los 2 primeros caOC)sen sesiones anatomoclínicas del Hospital San Juan de Dios.(Dr. Rodrigo LaTía, comunicación personal). Posterior­mente esta entidad ha sido identificada con frecuencia creociente, al principio en autopsias (9) y luego en vida. Esto sedebe en primer término a que la desnutrición, la diarrea ylas enfermedades infecciosas han pasado a un segundo planocomo causas de muerte; además ha contribuido el aporte denuevos especialistas en medicina infantil, tales oomo patólo­gos, neumólogos y gastroenterólogos. Así. en 1979 sepresentó en el congreso Nacional de Pediatría el primer caso

FIGURA No. 3

Superficie del corte del pulmón derecho del caso No. 11,con extensas áreas de consolidación, bronquiectasias y ta­pones mucosos.

diagnosticado en vida (Dra. Reina González, oomunicaciónper!Dnal).

Este estudio demuestra que la F.Q. constituye el1.58% de las autopsias que se practican en el Hospital Na­cional de Niños. López y colaboradores (6) en revisión dela literatura latinoamericana, encontró una frecuencia enautopsias en la edad pediátrica que osciló entre 0.64% yLISO/o. La cifra ligeramente mayor en el Hospital Nacio­nal de Niños puede explicarse porque las autopsias son se­leccionadas de acuerdo al interés de los patólogos y clínicosy además porque esta entidad ha despenado el interés de ungrupo importante de médioos. Por otra parte la frecuenciaes menor que la de los Estados Unidos, en donde representaun 2 a 4% de ¡as autopsias (lO). Sinfontes ha calculadouna incidencia de 1:8.000 nacidos vivos para Puerto Rioo.Con esto se puede concluir que la incidencia de la F.Q. esmenor en latinoamérica que en los Estados Unidos y Euro­pa, sin embargo, se necesitan estudios que determinan laincidencia en nuestros países.

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El diagnóstico de la F.Q. se basa los siguientes crite­rios: 1) Enfermedad pulmonar supurativa crónica. 2) Ma­labsorcion debida a aquilia pancreática completa o parcial3) Elevación de la concentración de sodio y cloruro en elsudor. 4) Una historia familiar positiva (1-2).

En este grupo gJlo en 2 ca!DS se determinó la concen­tración de cloruros en sudor y en ambos fue superior a60 mEqJL; uno tuvo además ausencia de actividad de trip­sina en heces. En los restantes el diagnóstico se establecióen base a las alteraciones patológicas demostradas en la au­topsia. Estos se derivan de la producción de un mooo anor­malmente espeso y adherente por las glándulas de tipomucoso. Las glándulas de secreción serosa, como la paróti­da y las glándulas sudoríparas, no muestran alteracionesmorfológicas~ sin embargo en su producto de secreción seencuentra el aumento en la concentración de los electrolitostípico de la enfermedad. De esta alteración básica, cuyomecanismo intrínseco se desconoce, se deriva toda unagama de lesiones anatómicas que afectan el páncreas, eltracto digestivo, el hígado, el pulmón y el testículo.

Las alteraciones del páncreas son muy importantespara establecer el diagnóstico, y en su forma más tempranaoonsisten en la acumulación de un material acidófilo. concapas ooncéntricas en los acinos y conductos, los cualesmuestran atrofia del epitelio. La retención de secrecionesproduce dilatación de los acinos y conductos, atrofia y pos­teriormente fibrosis. Oppenheimer y Esterli (8) han descri­to la gama de alteraciones pancreáticas y su valor diagnósti­co (8). En un grupo importante de casos no existe lesionesdiagnósticas en el páncreas, en este el diagnóstico de la de­mostración previa de una concentración elevada de clorurosen sudor. o bien de una serie de lesiones anatómicas enotros órganos (11).

El ileo meoonial (12), la cirrosis biliar focal (14) y lalesión testicular (14-15) son consideradas casi exclusivasde la fibrosis quística. por lo que su reoonocimiento exactocobra importancia crucial. Sin embargo se presentan conmenor frecuencia que la lesión pancreática. La serie fueseleccionada de tal forma que todos los casos tuvieron le·siones pancreáticas típicas. Esto hace que probablementefueron excluidos algunos casos de esta enfennedad y que enel futuro pueda demostrarse una frecuencia un poco mayor.

Siete de los 15 casos se presentaron bajo la forma deileo meconial. 3 casos con diarrea crónica y 0010 uno tuvoneumopatía crónica.

Puesto que por una parte únicamente ellO al 200/0

de los caoos de F. Q. se manifiestan como ileo meconial(17) y por otra el 95% fallecen de la lesión pulmonar esprobable que en nuestro medio no ha sido diagnosticado ungrupo importante de casos, los cuales ocupan algún lugarentre los pacientes con neumopatías crónicas. diarreacrónica. cirrosis, etc. Por otras parte de esta revisión. no se

obtuvo ningún caso nuevo que no hubiera sido diagnostica­do previamente, al examinar el grupo de autopsias oodifi­carlas como neupatías crónicas y diarrea crónica.

El ileo ineconial oonstituye la manifestación más tem­prana de la F.Q., ocurre en el 10 al 20% de los casos y esuna causa frecuente de obstrucción intestinal en 10s prime­ros días de la vida

La obstrucción es causada por el meconio. el cual esanormal. espe!p. adherente y rico en proteínas. Ocurre co­mo consecuencia de la alteración de las glándulas intesti·nales que producen grandes cantidades de secreciones mu­cosas anormales. Anteriormente se consideraba que eraproducido por insuficiencia panexeática. con una digestióndiferente de proteínas (17). Las oomplicaciones mecáni­cas del Ueo meconial ocurren casi en la mitad de los pacien­tes e incluyen atresia intestinal, válvulas y perforación conperitonitis meconial. En cualquier paciente con atresia in·testinal debe considerarse el diagnóstico de F.Q. Una le­sión obstructiva similar, el equivalente al ileo meconial (18),puede ocurrir ocasionalmente en nmos mayores y adultos.Se presenta con mayor .f~ecuencia en pacientes con cirugíaprevia ..

Después del período neonatal, un 80 al 90% de lospacientes presenta manifestaciones de insuficiencia pancreá­tica(l9). Estas incluyen deposiciones suave~ abundantes ygra!psas. que se acompañan de un fallo para progresar.abdomen prominente y atrofia de las masas musculares.Estos hechos contrastan con un apetito voraz.

Los pacientes con F.Q. nacen con pulmones morfoló­gicarnente normales, como lo demuestrnan los niños quemueren con ileo meconia!. No se ha establecido claramen­te si la infección o la excesiva producción de moco es la le­sión pulmonar inicial. No se ha dilucidado si hay ° no su­fucientes alteraciones en las glándulas muoosas antes deque ocurra la infección.

La lesión pulmonar más temprana encontrada en pa­cientes con ileo meconial es obstrucción de los bronquiolospor moco espeso y adherente (20). Esta obstrucción pre­dispone a nuevos procesos infecciosos que llevan a hiper­trofia e hiperplasia de las glándulas y alteración de la fun­ción biliar. Sin embargo no se ha probado que la obstruc­ción por moco sea el factor predisponente de la infeccióninicial (2).

Conforme la infección progresa se produce bronquio­liti~ bronquitis, bronquiolectasias, bronquiectasia~ neu­monía y formación de abscesos. A menos que este prace­00 pueda ser detenido en esta etapa mediante un trata­miento efectivo. se desencadena un círculo vicioso que con·siste en obstrucción. infección crónica y daño tisular pro­gresivo. Las bacterias más frecuentemente aisladas del ma·terial muco-purulento que Uena las vías respiratorias son el

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estafilococos aureus y Pseudomonas aeruginosa. inicial­mente P. aerogunosa produce colonias rugosas pero poste­rionnente se aislan colonias mucoides (21).

El tratamiento de esta entidad es complejo y hasta

hace pocos años la mortalidad era alta. Actualmente la ma­yoría de los pacientes al cursar la edad adulta y sólo un por­centaje bajo tienen enfennedad pulmonar severa. Una delas secuelas más importantes sigue siendo la lesión testicularque lleva a esterilidad (22-23)

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Agradecemos la colaboración de los doctores Jorge Piza, Francisco Lobo, ManuelSoto y Francisco Cruz, por la experta corrección del manuscrito original. A las señorasSaruIra ViIIegas, Hortensia Solano y Ana I. Castaneda por el trabajo de mecanografíay al señor Carlos Villalobos por el trabajo de fotografia.

Sin su colaboración este trabajo hubíese sido imposible.

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