Fiziopatologia afectiunilor digestive

1. Date generale a)formarea tubului digestivb)structura si functia barierei epiteliale intestinale

2. Translocatia bacteriana

3. Etiologia, etapele si mecanismele inflamatiei intestinale

4. Botulismul

5. Gastrita si boala ulceroasa

6. Pancreatita

Crosnier et al. Nature Reviews Genetics 7, 349–359 (May 2006) | doi:10.1038/nri1840

Tractul digestiv se formeaza prin plierea endodermului cu formarea unui tub tapetat de epiteliu pluristratificat. Pana in Z14 celulele intestinale (nediferentiate) prolifereaza activ..

Vilozitatile apar din Z15 prin proliferarea mezenchimului subjacent epiteliului intestinal si protruzionarea acestuia in tub – procesul e urmat de transformarea epiteliului in unistratificat, iar sectoarele de epiteliu proliferant migreaza la baza vilozitatilor si apoi (Z7 postpartum) la nivelul criptelor.

Date generale

Componentele barierei intestinale dinspre lumen spre proximitatea suprafeței epiteliale:

Un strat apos internUn strat epitelial:FosfolipideÎnveliș de gel mucosCelule epitelialeCelule in cupa (mucus)Celule in paneras (defensine)Celule MCelule enteroendocrineȚesut conjunctiv subepitelialEndoteliul capilar

Celulele epiteliale – rol in absorbtie Celulele in cupa – secretante de mucus (bariera

mecanica) Celulele in paneras – aparare imuna nespecifica –

secreta lizozim si defensine (proteine bogate in cisteina - se leaga de membrana microbiana si formeaza pori membranari cu distructia m.o.)

Celulele M – corespund placilor Peyer – transporta particule si microorganisme prin bariera epiteliala (endocitoza/fagocitoza) catre cel dendritice (APC) si LT intestinale si ggl mezenterici (Shigella, Salmonella, Yersinia, vs. polio, vs. reo)

Celule enteroendocrine

colecistokinina – stimuleaza secretia de enzime pancreatice, biliare, activeaza centrul satietatiisomatostatina - inhiba secretiile endocrineVIP - stimuleaza contractia intestinala si relaxarea gastrica, stimuleaza secretia pancreatica si biliara, inhiba secretia acida gastrica, stimuleaza secretia de apa si electroliti la nivel intestinalsubstanta P - transmiterea stimulilor durerosi, stimuleaza centrul vomei din TC, rol in cresterea celulara, vasodilatatieα si γ endorfine – peptide opioide endogene – efect analgetic, vasodilatatoareenteroglucagon – actiune similara cu glucagonul pancreaticmotilina – stimuleaza peristaltismul intestinal

Sectiune longitudinala prin vilozitatea intestinala si cripta adiacenta vilozitatii

Celule cu paneras – la baza cripteiCelule stem – deasupra celulelor cu paneras si intre eleCelule diferentiate (in cupa, enteroendocrine, M, enterocite – deasupra celulelor stem

Vilozitatile intestinale – ax vascular: arteriola, venula capilarizate si vas limfatic central

Sectiune longitudinala prin vilozitatea intestinala

Jonctiunile stranse nu permit pasajul Ag sau bacteriilor din intestine; prin intermediul mediatorilor inflamatori (Il13) jonctiunile stranse dintre celulele epiteliale se relaxeaza permitand pasajul liber prin epiteliul, in ambele sensuri de electroliti si microsolviti

Pasajul subepitelial al Ag necesita contractia prealabila a celulelor prin activarea lanturilor usoare de M si A

Contractia enterocitara poate fi stimulata de APC prin eliberarea de mediatori ce actioneaza pe R cuplati cu proteina G, cu activarea PLC, cresterea nivelului de IP3 si secundar de Ca

Dupa contractia enterocitelor, celulele dendritice emit prelungiri prin spatiul creat cu captarea de Ag sau Ag mici pot trece direct subepitelial cu stimularea LTh care elibereaza TNF si IFNᵞ, cu rol in stimularea contractiei prin activarea R cuplati cu proteina G

Structura si functia barierei epiteliale intestinale

Pasajul subepitelial al solvitilor din lumenul intestinal poate fi realizat:

-Mediat de celulele dendritice-Mediat de celulele M prin fagocitoza/endocitoza (corespund placilor Peyer)-Direct, nemediat, prin spatiul dintre celulele epiteliale

Celule dendritice – dispuse subepitelial sau insinuate intre celulele epiteliale

Structura si functia barierei epiteliale intestinale

Translocatie bacteriana/virala – pasajul de microorganisme din lumenul intestinal in spatiul subepitelial, circulatia limfatica sau sanguina

Translocatia bacteriana - pasajul epitelial are loc dupa depasirea barierelor fizice si imunologice lumenale peristaltism, mucus, IgA, defensine - favorizata de HTP (staza sangvina si hipoxie in patul intestinal, scade motilitatea intestinala, e stimulata proliferarea bacteriana intralumenala) - pasajul de bacterii si fragmente antigenice in circulatie accentueaza fenomenele inflamatorii hepatice cu agravarea HTP

Translocatia bacteriana

- Disfunctia epiteliala poate induce pasajul subepitelial de agenti patogeni care pot depasi mecanismele de aparare locala

- Hipoxia, tulburarile de tranzit, HTP pot creste rata multiplicarii intralumenale a bacteriilor, inducand totodata disfunctia epiteliului intestinal sau accentuand o disfunctie existent

- Dupa depasirea barierei epiteliale agentii patogeni pot avea:a) Pasaj limfatic cu multiplicare in ganglionii limfatici mezentericib) Pasaj sangvin cu filtru primar hepatic (exceptie – sunturi porto-sistemice in HTP)

- Prezenta in circulatia sistemica a agentilor patogeni poate determina leziuni focale (in functie de organul interesat) sau leziuni sistemice care pot merge pana la stare de soc septic

Pasajul transepitelial al bacteriilor (sageti negre)

N – neutrofileIEL – limfocite epitelialeLP – lamina propria

Translocatia bacteriana

- Captarea de fragmente antigenice de catre celulele dendritice contribuie la stimulareacontinua a apararii locale intestinale

-Pasajul subepitelial prin intermediul celulelor M de bacterii/fragmente bacteriene contribuie la stimularea raspunsului imun local (umoral prin cresterea productiei de IgA si celular prin cresterea activitatii APC si stimularea selectarii si proliferarii de clonelimfocitare care sa raspunda optim la agresiunea biologica)

-fragmente lipoproteice bacteriene pot contribui la declansarea de mecanisme antiapoptotice(prin legarea de receptori de tipul EGFR, TLR – e stimulata activitatea PI3K si a cascadei Akt)

Akt – rol in reglarea ciclului celular si a proliferarii celulare - inhiba semnalele proapoptotice ale Bad, Fox0 si familiei de factori transcriptionali Myc

Controlul florei bacteriene saprofite

Translocatia bacteriana este conditionata de:

- concentratia bacteriana intralumenala – favorizata de reducerea peristaltismului, contaminare alimentara- permeabilitatea intestinala – hipoxie, acidoza, ATP redus, lipopolizaharide scazute, reducerea NO, cresterea TNF- imunitatea locala – chemotactism diminuat, complement scazut, fagocitoza redusa

Bacteriemia portala determina/agraveaza disfunctiile hepatice, cu risc de insuficienta renala, encefalopatie hepatica, decompensari vasculare prin agravarea HTP cu risc de hemoragii prin ruperea varicelor esofagiene/gastrice

Translocatia bacteriana

- pasajul intracirculator al lipopolizaharidelor bacteriene poate fi urmat de :

a)fenomene inflamatorii focalizate sau sistemice (hepatice, musculare, nervoase, etc)

b)aparitia de infiltrate macrofagice la nivelul tesuturilor afectate

c)aparitia insulinorezistentei secundar proceselor inflamatorii induse la nivel tisular siscaderii sensibilitatii R la insulina

d) cresterea apetitului (secundar insulinorezistentei la nivel hipotalamic)

Disfunctii metabolice generate de translocatia bacteriana

Alcool/toxice enterale

Macrofage/monocite↑ TNFα, PGE2, IL10↓ MHCII↓ prezentarea de Ag

LT↓ proliferarea↓ IL2, IFNγ↑ IL4, IL10

↑ Activarea neutrofilelor cu eliberare de O2-↑ Recrutarea intestinala de neutrofile

Imunosupresie Cresterea permeabilitatii intestinaleprin eliberare de mediatori inflamatori

Translocatie bacteriana/multiplicare

Sepsis

MSOF

Translocatia bacteriana

IL 10 – scade productia de citokine inflamatorii (IL2,3 TNFα, IFNγ) scade expresia Ag MHCII

IL4 – creste recrutarea LB producatoare de IgE scade producerea de LTh1, macrofage, celule dendritice stimuleaza diferentierea LTh0 in LTh2 cu producere de IL4

TNF, O2- - accelereaza procesele apoptotice intestinale

PGE2 – stimuleaza peristaltismul intestinal si productia de mucus

Stari de soc

Reducerea VST/VSCE cu reducerea perfuziei intestinale si cresterea permeabilitatii intestinale

Infectie sistemica

Translocatie bacteriana

Sepsis

MSOF

Cresterea bacteriemieisi concentratiei toxinelor portale

Bacteriemie/toxine sistemice

Leziuni/insuficienta hepatica

Tonusul colinergic si homeostazia imunitara intestinala

Tonusul colinergic crescut se asociaza cu toleranta imunitara digestiva , iar cel scazut cu intoleranta imunitara si proces inflamator

Inervatia vegetativa si rolul ei in imunitatea intestinala

Raspunsul antiinflamator colinergic

Etiologia afectiunilor inflamatorii digestive

- virala – rotavirusuri, enterovirusuri, adenovirusuri

- bacteriana – stafilococ, enterobacterii, vibrionul holeric, clostridii, b. Koch

- fungica – candida

- parazitara – giardia, entamoeba, strongiloides, trichinella, ascaris lumbricoides

- criptogenica – RCUH, boala Crohn

Etapele inflamatiei digestive:

1. Ingestia

2. Traversarea barierelor naturale

aciditate gastricabila, secretii pancreaticemotilitate intestinalamucus gastricflora saprofitaaparare umorala (IgA, IgM, IgG)aparare celulara (macrofage)

3. Aderenta factori de agresivitate microbiana

4. Multiplicare in lumenul intestinalmecanism noninflamator (toxinic) (holera)

in celula intestinalamecanism inflamator (citotoxic) dizenteria

in membrana bazalamecanism invaziv (febra tifoida)

5. +/- Toxigeneza/ Invazivitate

+ mecanism mixt

Holera – prototipAlti agenti etiologici: E Coli enterotoxigen ETEC Stafilococul auriu – enterotoxigen Clostridii Bacilus cereus paraziti (criptosporidium, giardia)

Afectează intestinul subţire

Patogenie Este ingerata doar toxina sau Bacteriile adera la mucoasa fara a provoca leziuni, fara traversarea

epiteliului intestinal

Virionii se multiplica in lumen si produc enterotoxine Enterotoxina stimuleaza adenilatciclaza sinteza de AMPc

deschiderea paralitica a canalului de Cl secretie masiva spre lumen de Cl, Na si secundar de apa

DIAREE APOASĂ + DESHIDRATARE!!

V.CH.– ENTEROTOXINA – se ataseaza de receptorul gangliozidic

GM1 la suprafata celulara (subunitatea B) si este endocitata– subunitatea A - determina cresterea nivelului de adenilatciclaza –

AMPc – secretia de Cl, Na, HCO3 si secundar apa in lumenul intestinal

Na este mentinut in lumen datorita interactiunii ionice cu Cl si atrage secundar apa - diaree apoasă cu pierdere de bicarbonat, scaderea VSCE cu fenomene de hipoperfuzie sistemica secundara

- Acidoza metabolica si hiperpotasemia secundara – risc major de aritmii

Dizenteria – prototipAlti agenti etiolgici: E Coli enteroinvaziv EI Salmonele nontifice Yersinia enterocolitica Campylobacter spp Protozoare (amoeba)

Lezeaza celula intestinala Afecteaza colonul, sigmoidul, rectul (+/- ileonul terminal)

Patogenie Microorganismul adera patrunde in celula intestinala unde se

multiplica leziuni ale mucoasei intestinale exsudat inflamator:

Scaune muco-pio-sanghinolente, febra ,sepsis

Febra tifoida – prototipAlti agenti etiologici: virusuri

Salmonella typhi si paratyphi – mecanism invaziv particular intestin subţire; prin distructie elibereaza endotoxine

Adera la epiteliul intestinal traverseaza epiteliul intestinal se multiplică in macrofagele din ganglionii mezenterici limfatice circulatie sistemica bacteriemii si manifestari sistemice

Virusurile: intestin subtire scurtarea vilozitătilor, microvililor, distrugerea marginii in perie cresterea permeabilitatii mucoasei cresterea fluxului hidroelectrolitic diaree apoasa

Concentrația bacteriană este de cca 1012/ml1,2

Microflora normală conține 300 – 500 de specii bacteriene Tractul gastro-intestinal superior conține câteva specii bacteriene din cauza:

compoziției mediului localactivității motorii propulsive fazice – ce nu permite o colonizare

stabilă

Colonul conține o concentrație foarte mare bacteriană replicativă intraluminală

Cca 60% din conținutul materiilor fecale este reprezentat de bacterii1,11,12

1 Simon GL, Gorbach SL. The human microflora. Dig. Dis. Sci. 1986;31: 147; 2 Ellis M. Preventing microbial translocation in hematologicalmalignancy. Br. J. Hematol. 2004; 125: 282; 11 Madara JL. Pathobiology of the intestinal epithelial barrier. Am. J.Pathol. 1990; 137: 1273-81.; 12 Wiest R, Rath HC. Bacterial translocation in the gut. Best Pract.Res. Clin. Gastroenterol. 2003; 17: 397-425.

Fermentarea reziduurilor alimentare nedigerabile Fermentarea mucusului endogen Producerea de acizi grași cu lanț scurt prin metabolismul anaerob al peptidelor și proteinelor

Participă la:sinteza vitaminei Kabsorbția de Ca2+, Mg+ și Fe

Modulează proliferarea și diferențierea cel. epiteliale Asigură – intr-o anumită măsură – competența sist. imun

Previne atașarea bacteriilor enteroinvazive

Administrarea de antibiotice/chimioterapice antineoplazice poate duce la dezechilibrarea florei prezente, cu selectionarea/favorizarea dezvoltarii anumitor specii deja existente sau favorizarea colonizarii cu specii exogene

Care Ab? ~toate, mai fr. Blactamine –aminopeni, C3; Lincosamide

Factori favorizanti : varsta>, colita pseudomembranoasa in antecedente, chirurgie dig

Cel mai frecvent selectat = Clostridium difficile; rar: fungi, stafilococ auriu, Cl perfringens

Cl difficile : dobandit exogen (spori ubicuitari, inclusiv manupurtati de catre personalul intraspitalicesc) sau endogen (flora proprie intestinala)

Crearea nisei (Ab) – colonizare Cl diff.- secretie toxine A+B (responsabile de efectele citopatice pe mucoasa colonului: ruperea jonctiunilor intercelulare + aflux de neutrofile)

Rezultat: lezare mucoasei, sangerare, formare de pseudomembrane muco-pio-sangvinolente

Clostridium botulinum G + anaerob strict, sporulat sol + sediment marin

7 suşe, patogene pt om 4: A B E F

gravitate: E=?A>B

Contaminare exogena – indirecta (alimentara = ingerare toxina: A SUA-conserve vegetale; B Romania - conserve carne; E peste) -directă (toxicomani)

Contaminare endogena: copii (dezvoltare intestinala de Cl. Botulinum cu producere in situ de toxina) – miere contaminata

Patogenie: toxina botulinica = neurotoxina termolabila produsa in cursul cresterii bacteriene sub forma de prototoxina

cu toxicitate mică, se activeaza in vivo,devenind cea mai toxica substanta biologica existenta

substrat de atasare: sinapsa colinergica (placa neuromusculara + SNV parasimpatic) => bloc presinaptic; fixare specifica, ireversibila, interferand cu ionii Ca, blocheaza eliberarea acetilcolinei => paralizii flasce ( durata: pană la formare de noi butoni sinaptici: > 30-60 zile)

Toxina nu (?) trece bariera hemato-encefalică=> Nu da semne SNC

Cauze de aparitie

1. Infectia cu Helicobacter pylori (peste 60% din pacientii cu UG/UD)

- produce adezine cu rol in aderarea la epiteliul gastric (BabA – se leaga de Ag Lewis) →

→“injecteaza” peptidoglicani in celula epiteliala → activeaza NOD 1 (nucleotid binding oligomerization domain) → creste eliberarea locala de IFN, TNF α si IL6 si stimuleaza autofagia

(TNF α – altereaza aderarile interepiteliale si favorizeaza carcinogeneza)

→“injecteaza” CagA (cytotoxin-associated gene A) in celula epiteliala (tip IV de secretie) cu alterari citoscheletale, ale adeziunii si comunicarii celulare (carcinogeneza)

- produce ureaza cu eliberare de CO2 si NH3 (cu fixare de H si reducerea aciditatii gastrice – mec de adaptare bacterian)

- produce proteaze, fofsolipaze cu lezarea cel. epiteliale gastrice

- mediu hiperacid – HP colonizeaza regiunea antrala – celule oxintice <)

→ leziuni locale → raspuns inflamator local → creste activitatea secretorie a celulelor G

→hipersecretie acida → UD

- mediu hipoacid – HP colonizeaza masiv si corpul gastric → leziuni locale cu reducerea suplimentara a secretiei acide gastrice → raspuns inflamator local → atrofie gastrica → UG (risc de transformare neoplazica)

2. Tatamentul medicamentos

AINS – 30% din pacientii prezinta sdr dispeptic – inh. COX → inh producerii de PG

COX 1 → PG implicate in protectia gastrica, sinteza si eliberarea de mucus (PGE)

COX 2 → PG implicate in raspunsul algic, inflamator Ex. meloxicam → (-) carcinogeneza, (+) trombozele, AVC, IMA

Spironolactona – inhiba procesul de fibroza si cicatrizare (mediat de aldosteron)

3. Factori de mediu (fumatul, alcoolul, consum de droguri)

4. Factori genetici – 20% din pacientii cu UD au agregare familiala

5. Stres fizic (traumatisme, interventii chirurgicale, sepsis, hipotensiune arteriala)

6. Stari hipersecretorii: gastrinoame, fibroza chistica, hiperplazie de mucoasa antrala, reflux duodeno-gastric

7. Alte afectiuni asociate cu patologia ulceroasa: ciroza hepatica, BPOC, infectii cu CMV, VEB, HIV, boli autoimune, boala de iradiere

Mecanisme de protectie celulara antiulceroasa:

- jonctiuni intercelulare stranse;- sinteza si eliberarea de mucus;- producerea si eliberarea de bicarbonat;- canale ionice din mb bazolaterala;- capilarele sangvine submucoase;- turn-over epitelial crescut al celulelor mucoasei

gastrice.

Simptomatologie:

- Durere epigastrica postprandiala (imediat dupa masa UG sau la 2-3h UD), calmata de antiacide sau alimentatie in cazul UD

- Durere nocturna importanta UD

UG – durerea ulceroasa in timpul alimentatiei sau imediat dupa alimentatie apare prin urmatoarele mecanisme:

– secretie acida crescuta prin reflexul cefalic - secretie acida crescuta secundar distensiei mecanice gastrice - secretie acida crescuta secundar compusilor alimentari - lipsa mecanismelor de protectie antiacida locala la nivelul

ulceratiei - microtraumatisme locale determinare de peristaltica gastrica

UD – durerea ulceroasa postprandiala tardiva sau nocturna apare prin urmatoarele mecanisme:

- persistenta secretiei acide gastrice superioara nivelului bazal 3-4 ore postprandial corelata cu diminuarea secretiei duodenale de bicarbonat

- evacuarea alimentelor din stomac si pierderea elementului de “tampon alimentar”

- tonusul parasimpatic crescut in timpul noptii - disparitia durerii prin “diluarea” sucului gastric

secundara ingestiei de alimente solide/lichide

Proces inflamator al pancreasului caracterizat prin activarea enzimelor pancreatice in situ (intrapancreatic) cu distructii tisulare importante secundare

Cauze- litiaza/microlitiaza biliara – pacreatita de pasaj secundara

iritatiei mecanice repetate pe termen lung

- consumul de alcool

- spasm al sfincterului Oddi;

- aparitia de precipitate proteice intraductale (enzime, proteine secretorii pancreatice);

- reducerea secretiei de litostatina si transformarea ei in litostatina S1 cu precipitare secundara;

- creste sinteza de enzime pancreatice fragilitatea granulelor de zimogen intracelulare si fragilitatea granulelor lizozomale;

- activeaza citocromul P450 2E1 – creste nivelul de radicali liberi de oxigen.

- abuzul de alimente – mese bogate in grasimi, alcool

- Hipertrigliceridemia (>1000 mg/dL) – nivel crescut persistent de chilomicroni cu precipitarea acestora la nivel capilar si fenomene hipoxice/ischemice locale, acidoza, acumulare de radicali liberi de oxigen, activarea intracelulara a zimogenilor

- Hipercalcemia – precipitarea Ca in lumenele ductale, bloc secretor la nivelul celulelor acinare, activare intracelulara a zimogenilor

- DZ tip II - cu hipertrigliceridemie secundara

- medicamente – a.valproic, citostatice, inh de reverstranscriptaze (HIV), estrogeni (hiperlipemie)

- traumatisme – iatrogene (ERCP, endoscopie) si noniatrogene (accidente)

- boli infectioase – virale (hepatita B, varicela, VEB), bacteriene (legioneloza, salmoneloza), parazitoze (ascaridioza, toxoplasmoza)

Simptomatologie

- greturi, varsaturi accentuate la alimentatie- durere abdominala epigastrica “in bara” cu iradiere posterioara- hipotensiune – in caz de deshidratare sau hemoragie- reducerea peristaltismului intestinal- febra – la aparitia ariilor de necroza/suprainfectarii acestora- icter – compresie a CBP- DZ – in formele necrotico-hemoragice severe

Complicatii

- deshidratare- necroza- abces pancreatic- pseudochist/chist pancreatic- hemoragie intraabdominala- tromboza de vena splenica/mezenterica superioara