1. Fisiopatologia renale Scuola di specializzazione inFarmacia Ospedalieraaa 2007/2008

• • Simone Baldovino

• Centro di Ricerche di Immunopatologia e Documentazione su Malattie Rare - Ospedale S. Giovanni Bosco Torino

• Scuola di Specializzazione in Patologia Clinica Universit di Torino

2. Sommario

Cenni di anatomia e fisiologia renale

Valutazione della funzionalit renale

Le grandi sindromi bioumorali renali e le glomerulonefriti

Farmaci e danno renale

Alterazioni della cinetica dei farmaci in presenza di danno renale

3.

• Anatomia del rene

4. Anatomia del rene 5. Anatomia del rene Corticale renale Calici minori Colonna renale del Bertin Calici maggiori Pelvi renale Uretere Papilla renale Piramide renale Vasi arcuati 6. 7. Anatomia del rene 8. Il nefrone: unit funzionale di base del rene Vasi sanguigni Glomerulo Tubulo 9. I vasi sanguigni del nefrone Ritornovenoso Vene arcuate Formano unareteattorno ai tubuli Capillari peritubulari Fuoriuscitadel sangue dal glomerulo Arteriole efferenti P lasmafiltrazione Capillari glomerulari Fornisce sangue alglomerulo Arteriola afferente Forniscono sanguearterioso Arterie arcuate 10. Il glomerulo Capsula di Bowman Cellule della linea monocito-macrofagica Cellule mesangiali Matrice mesangiale Membrana basale glomerulare Podociti Delimita i capillari Endotelio fenestrato Sistema vascolare Capillari glomerulari 11. Il glomerulo Lume capillare Capsula di Bowman Arteriola afferente Arteriola efferente 12. Il glomerulo 13. Il glomerulo 14. Tubulo distale Spazio urinifero Tubulo convoluto prossimale Membrana Basale glomerulare Arteriolaafferente Arteriolaefferente Capsula diBowman Capillari glomerulari 15. Ruolo dei renicontrollo dell'omeostasi: i meccanismi coinvolti

Filtrazione glomerulare

Riassorbimento e secrezione tubulare

Meccanismi di sensing e di produzione ormonale

16.

Filtrazione del plasmaattraverso laMembrana BasaleGlomerulare (MBG)

Cellule endoteliali glomerulari sonofenestrate

Ipedicellideipodociti sono a contatto con laMBC

Lafiltrazione del plasmaproduce unultrafiltratonello spazio di Bowman

MBG Podocita Spaziourinifero Il glomerulo Celluleendoteliali 17. Membranabasaleglomerulare Fenestratura Proteine Ultrafiltrazione del plasma Capillare Spazio urinifero Cellule endoteliali Pedicelli 18. Il glomerulo: strutture a carica negativa Sitipolianionici 19. Cellule

Ultrafiltrato del plasma :

Elettroliti

Aminoacidi

Eliminazione di scorie

Minima escrezione proteica

Lume capillare Proteine Spazio urinifero Ipotetico poro nella MBG 20. Il glomerulo: podociti Trabecole Interdigitazionedei podociti Ansa capillare Parte centraledel podocita 21. Il glomerulo: podociti Spazio urinifero Lume capillare BMG Pedicelli Endotelio fenestrato Lamina raraesterna Lamina rarainterna Lamina densa 22. Filtrazione glomerulare: il ruolo della pressione sanguigna

Autoregolazione

• Vasocostrittori

• • Renina-Angiotensina

• • Endoteline

• • ADH

• Vasodilatatori

• • Prostaglandine

• • Kallicreina-chinine

• • NO

• • Peptide natriuretico atriale

23. Il sistema renina-angiotensina

Renina:

enzima proteolitico presente nelle cellule granulari dell'apparato iuxtaglomerulare

Rilasciata in seguito a:

• della pressione arteriolare preglomerulare

• pressione sistemica

• assunzione di Na +

• attivit simpatica renale

Inibizione del rilascio da parte dell'angiotensina II, K + , ADH

• importante soprattuto quando la funzione renale compromessa

Continua 24. Il sistema renina-angiotensina

Lareninataglial'angiotensinogeno(prodotto dal fegato) formandoAngiotensina I

L'angiotensina I trasformata dall' enzima convertente l'angiotensina(ACE) prodotto soprattutto a livello polmonare inAngiotensina II(biologicamente attiva)

Angiotensina II

pressione sanguigna

Vasocostringe l'arteriola afferente

Vasocostringe l'arteriola efferente

Contrazione delle cellule mesangiali

sete

riassorbimento Na +nel tubulo prossimale

rilascio di aldosterone

rilascio diADH

attivit simpatica

Prostaglandine Attivit tubulare 25.

PROSTAGLANDINE (PG)

Vasodilatori locali formati dallacido arachidonico

Principali PG renali: PGE 2 , PGI 2e PGF 2a

Formazione di PG stimolata da vasocostrizione renale, deplezione di volume e riduzione perfusione renale

Dilatano la muscolatura liscia

Contribuiscono a mantenere il flusso renale in presenza di vasocostrittori, apecialmente la AII

MECCANISMI NERVOSI

Adrenergic fibers of the sympathetic nervous system (SNS) enervate renal blood vessels

Inextreme states of renal ischemia,SNS stimulation occurs

SNS stimulation causes pre and post glomerular arteriolar vasoconstriction and renin release

Role in autoregulation? Kidneys autoregulate in absence of renal nerves (transplanted kidneys)

26. Ruolo dei renicontrollo dell'omeostasi: i meccanismi coinvolti

Filtrazione glomerulare

Riassorbimento e secrezione tubulare

Meccanismi di sensing e di produzione ormonale

27. I tubuli

Riassorbe:

H 2 O (Azione dellADH)Urea

Tubulo collettore

Riassorbe: Na +

Escrezione:

K +H +(genera HCO 3 - )

Sensibile allazione dellaldosterone

Tubulo contorto distale Riassorbe:Na +H 2 O Ansa di Henle

Riassorbe:

Na +K +Cl - HCO 3 -

PO 4 3 Glucosio

AminoacidiUrea

Tubulo contorto prossimale Riceve lultrafiltrato plasmaticoSpazio urinifero 28. I tubuli Glomerulo Tubulo convolutoprossimale Tubuloconvolutodistale DottoCollettore Ansa diHenle 29. I tubuli 30. Ruolo dei renicontrollo dell'omeostasi

Regolazione dellacomposizione del plasmae del fluido interstiziale

• ioni inorganici (Na+, K+, Cl-, Ca2+)

• osmolalit

Regolazione delvolume dei fluidi corporei(bilancio liquido

Regolazione delpH del plasma e del fluido interstiziale

Escrezione di prodotti metabolici non-volatili(es. urea, acido urico,creatinina, NH4+) esoluti estranei"(es. farmaci)

31. Ruolo dei renicontrollo dell'omeostasi

Secrezione endocrina

• Renina: regolazione di:

• • Na+

• • Volume del fluido extracellulare

• • Resistenze vascolari

• Eritropoietina: la regolazione della produzione dei G.R.

• Calcitriolo: coinvolto nella regolazione del calcio

Funzioni metaboliche:

• degradazione dei peptidi

• sintesi di NH3 e H+

32. Sommario

Cenni di anatomia e fisiologia renale

Valutazione della funzionalit renale

Le grandi sindromi bioumorali renali e le glomerulonefriti

Farmaci e danno renale

Alterazioni della cinetica dei farmaci in presenza di danno renale

33. Formazione dellurina Normale 1 ml/min 1.5 L/24h Range normale 0.4-2 ml/min 0.5-3 L/24h Oliguria < 0.4 ml/min < 0.5 L/24h Anuria < 0.04 ml/min < 50 ml/24h Poliuria > 2 ml/min > 3 L/24h 34. Caratteristiche di un marcatore ideale di filtrazione

Facilmente dosabile

Totalmente filtrato dal glomerulo

Non riassorbito o escreto dai tubuli

35. Metodi per la valutazione della velocit di filtrazione glomerulare

Stima della clearance creatinica (ml/min)

• Formula di Cokroft-Gault

• Formula di Schwartz

Stima del GFR (ml/min/1.73 m 2 )

• 4v-MDRD

• Counahan-Barrat

Clearance della creatinina

Clearance dell'inulina o dell'EDTA

Metodi radioisotopici

Valutazione RMN

36. Formula di Cokroft-Gault

ClCr =

[(140 et) peso]

[Scr 72] ( 0.85 se donna)

Introdotta nel 1976

Valida per gli adulti

Non considera le differenze fra gruppi etnici

37. Sommario

Cenni di anatomia e fisiologia renale

Valutazione della funzionalit renale

Le grandi sindromi bioumorali renali e le glomerulonefriti

Farmaci e danno renale

Alterazioni della cinetica dei farmaci in presenza di danno renale

38. Le principali patologie renali

Calcolosi urinaria

Insufficienza renale

Malattie glomerulari

• Sindrome nefritica

• Sindrome nefrosica

Malattie tubulo-interstiziali

• Nefriti tubulo-interstiziali

• Sindromi da anomalie del trasporto renale

Nefropatia tossica

Infezioni delle vie urinarie

Malattie nefrovascolari

Patologie da accumulo

Disordini renali ereditari e congeniti

Traumi

Neoplasie

39. Insufficienza renale

Acuta

Cronica

Prerenale

Renale

Postrenale (nefropatia ostruttiva)

40. Insufficienza renale prerenale

Ipovolemia

Insufficienza miocardica

Squilibrio nell'autoregolazione renale

Occlusione di una vena o di un'arteria renale

41. Insufficienza renale intrinseca

Vasculite dei piccoli vasi

Glomerulonefrite

42. Insufficienza renale post-renale

Ostruzione del tratto urinario superiore (di uno entrambi i reni)

Ostruzione del tratto urinario inferiore

43. Insufficienza renale acuta

Definizione:

• Perdita di tutta la funzione renale nel giro di alcune ore o di qualche giorno

• Cessazione della funzione glomerulare e tubulare

• Non perdita iniziale della funzione endocrina

44. Insufficienza renale acuta

Effetti

Oligo-anuria

• < 500 ml/24h

• < 20 ml/ora per > 2 ore

K+, Azotemia, sCr, uricemia

Acidosi metabolica

Assenza di cilindri cellulari e proteine

Cause

Prerenali

Renali

• Necrosi tubulari acute (MDC, Abt, rabdomiolisi)

• GN acute

• Nefropatie tubulari (Fanconi)-> glicosuria, aminoaciduria

• Nefropatie interstiziali: allergiche, infettive (PN acuta)

• Mieloma

Cause post-renali: calcolosi, ostruzioni estrinseche

45. Confronto fra insufficienza renale acuta e cronica

Acuta

Buon colore

Emoglobina normale se non si avuta perdita di sangue

Mancata pigmentazione

Assenza di alterazioni ungueali

Dimensioni del rene normali

Radiografie delle ossa normali

Cronica

Anemia clinicamente evidente

Basso livello di emoglobina

Pigmentazione (solo nei soggetti chiari)

Alterazioni ungueali

Dimensioni del rene generalmente diminuite

Le radiografie presentano una osteodistrofia

46. Anormalit uremiche rilevate allesame obiettivo

Generali

• Anemia clinica

• Alterazioni ungueali

• Pigmentazione (appare solo nei soggetti con pelle chiara)

• Neuropatia periferica

• Segni di osteopatia metabolica

Specifiche

• Reni policistici

• Retinopatia diabetica

47. Test nellinsufficienza renale cronica

Peso

Pressione arteriosa

Urea, elettroliti, creatinina

Esame emocromocitometrico completo

Calcio, fosfati

Prove di funzionalit epatica

Ulteriori esami devono essere adattati al singolo paziente (es. emoglobina glicosilata nei diabetici)

48. Complicanze dellinsufficienza renale cronica

Anemia uremica

• Normocromica e normocitica

• Durata di vita dei GR leggermente abbreviata

• Livelli di eritropoietina impropriamente scarsi

• Risponde alleritropoietina ricombinante

• Alcuni autori ritengono vi sia un effetto inibitore uremico sul midollo osseo

Malattie metaboliche

Prurito

Neuropatia periferica

49. Indicazioni alla dialisi

Segni e sintomi di uremia

Iperpotassiemia

Acidosi clinica

Sovraccarico di liquido

Aumento dellurea

• Lurea non deve superare le 50 mmol / l

• Cercare di mantenerla al di sotto di 40 mmol / l

50. Estrinsecazione clinica delle patologie glomerulari

Proteinuria isolata senza IRC

Sindrome Nefrosica

Sindrome Nefritica Acuta

Sindrome Nefritica Cronica

Macroematuria recidivante

Sindrome Rapidamente Progressiva

Anomalie Orinarie Isolate con o senza IRC

IRA

51. Sindrome nefrosica

Proteinura glomerulare, tubulare o mista abbondante

Ipoproteinemia (con ipoalbuminemia)

Edemi rilevanti

Ipertensione arteriosa

Alterazioni metaboliche associate (ipercolesterolemia)

Possibile insufficienza renale

52. Sindrome nefritica

Ematuria

Modesta proteinura glomerulare

Edemi modesti

Ipertensione arteriosa

Possibile insufficienza renale

53. SINDROME NEFROSICA

Edemi variabili fino all anasarca

Oliguria

Proteinuria superiore a 50 mg/kg/24 ore

Ipodisprotidemia

• Proteine totali < 6gr/100ml

• Albumina 100.000 Dalton (SN proliferativa o mista)

57. IpodisprotidemiaIPEROSMOLARITA ALBUMINA PLASMATICA IPOONCHIA FILTRATO GLOMERULARE EDEMA IPOVOLEMIA SECREZIONE ALDOSTERONE SECREZIONEADH 58. Iperlipemia

Per compensare lipoalbuminemia il fegato:

• Aumenta sintesi albumina e delle globuline

• Attiva la glicogenolisi

Poich la lipolisi continua regolarmente si ha un aumento in circolo del colesterolo sottoforma di lipoproteine

59. Fisiopatologia clinica Permeabilit della membrana glomerulareProteine filtrate (Albumina)Lipiduria PROTEINURIASintesi LipidicaPROTIDEMIASintesi ProteicaIPERLIPIDEMIA VolemiaRitenzione di H2O e Na tramite ADH e AldosteroneEDEMA 60. Esame urine

PROTEINURIA

• Albumina nelle forme a lesioni minime, focali ed extramembranose

• Alfa 2 e Gamma Globuline nella SN a lesioni proliferative

LIPIDURIA

• Grassi neutri ed esteri del colesterolo

EMATURIA

• Presente in 1/3 dei casi di Sn membrano-proliferativa

CILINDRURIA

• Ialini

61. Esami ematici

IPOPROTEINEMIA TOTALE (2-5g/100ml)

ELETTROFORESI

• Albumina e Gamma globuline -> T suppressor rispetto a T helper

• alfa 2 e beta globuline

BIOCHIMICO

• Fibrinogeno

• VES

• Lipemia totale SPT colesterolo, trigliceridi, in forme molto gravi (siero opalescente)

• NaeKin fase di sblocco diuretico

• Ca Cu Fein rapporto alla fuga proteica urinaria

PLT

62. SN secondaria

Rene microcistico

Malattie sistemiche (LES, peliosi reumatica, periarterite nodosa)

Malattie infettive (LUE, malaria)

Malattie allergiche

Malattie da agenti tossici (Sali di mercurio e Sali doro)

Trombosi della vena renale

Diabete mellito

63. Indagini nella sindrome nefrosica

Funzione renale e proteinuria

Biopsia renale (se adulto)

Selettivit proteica (se bambino)

• Biopsia se non selettiva o mancata risposta agli steroidi

Anticorpi anti-DNA

Livelli del complemento

64. Sommario

Cenni di fisiologia ed anatomia renale

Valutazione della funzionalit renale

Le grandi sindromi bioumorali renali e le glomerulonefriti

Farmaci e danno renale

Alterazioni della cinetica dei farmaci in presenza di danno renale

65.

struttura vascolare (flusso ematico di circa 3.5 ml/g di tessuto/min, mentre negli altri tessuti non supera 0.1-0.3 ml/g/min)

con tale flusso ematico il rene riceve in proporzione alla sua massa organica una quantit di tossico superiore rispetto ad altri tessuti

a livello renale i tossici vengono concentrati

il rene svolge funzioni molto complesse che possono essere facilmente alterate da sostanze tossiche

FARMACI NEFROTOSSICI: sensibilit renale 66. FARMACI NEFROTOSSICI: danni renali

nefropatia tubulo-interstiziale acuta(aminoglicosidi,metalli pesanti, mdc, arsenico,glicole etilenico, FANS, ACE-inibitori,)

nefropatia tubulo-interstiziale cronica(analgesici, ciclosporina, FANS, metalli pesanti,)

nefropatie glomerulari da tossici(sali doro, piombo, idrocarburi aromatici o alifatici)

67. FARMACI NEFROTOSSICI

NEFROPATIE ACUTE

• lesione tubulare diretta (effetto citotossico diretto)

• ischemia generale e/o distrettuale renale, con possibile stato di shock da emolisi

• lesione tubulare indiretta o da ostruzione intra-tubulare

• disfunzione tubulare distale-> iperkaliemia

68. I principali farmaci nefrotossici

FANS

Mezzi di contrasto iodati

Aminoglicosidi

ACE inibitori

69. AMINOGLICOSIDI

la percentuale di pazienti che sviluppa nefrotossicit aumenta con la durata della terapia, raggiungendo quasi il50% dopo 14 giornio pi di terapia

si manifesta con IRA che nel 50% dei casi si evidenzia dopo il termine della terapia

il ritorno alla funzione renale normale pu richiedere 4-6 settimane o pi

70. AMINOGLICOSIDI

evitare terapie lunghe

evitare di utilizzarli in pazienti con funzione renale gia compromessa o in soggetti anziani

mantenere una buona idratazione

monitorare gli indici di funzionalit renale

evitare associazioni con cisplatino, amfotericina, cefalosporine

71. AMINOGLICOSIDI

SINTOMATOLOGIA

Ipocalcemia, ipomagnesiemia

ipokaliemia

proteinuria, enzimuria, cilindruria

glicosuria

riduzione del filtrato glomerulare

72. F.A.N.S.

SINDROMI DA NEFROTOSSICITA

DA FANS

INSUFFICIENZA RENALE ACUTA

NEFRITE INTERSTIZIALE

IPERPOTASSIEMIA

RITENZIONE IDRO-SODICA

IPERTENSIONE ARTERIOSA

73. F.A.N.S.

ANZIANI A RISCHIO PER

livelli di albumina sierica spesso ridotti

minor quantit di acqua corporea

ridotto metabolismo epatico

74. NEFROPATIA DA ANALGESICI

Si sviluppa in seguito aduso prolungato e combinato di analgesici

incidenza elevata in alcuni Paesi (Scozia, Belgio, Australia)

pi frequente nelsesso femminile(da 5 a 7 volte) tra i 30 ed i 50 anni

laCAFFEINA , componente di numerosi analgesici, pu favorire la dipendenza

75. ACE-INIBITORI

NEFROTOSSICIin caso di:

ostruzione bilaterale dellarteria renale

ostruzione dellarteria renale in monorene

cardiopatie a bassa portata o comunque condizioni ipovolemiche

76. ACE-INIBITORI IL 10-15% DEI PAZIENTICON IRC PRESENTA UNOSTRUZIONEDELLARTERIA RENALE COMECONCAUSA DELLIRC STESSA 77. ACE-INIBITORI

tollerato un aumento della creatininemia del 30%

si possono usare dosaggi elevati (fino a 160 mg/die di enalapril e fino a 20 mg/die di ramipril

eventuale iperkaliemia pu essere trattata con Kayexalate

78. Danno renale da MDC

Prerenali

Disidratazione

Ipotensione

Ischemia midollare

adenosina

Endoteline

NO

ROS Attivit enzimi antiossidanti MDC iodato Effettiemodinamici Tossicit Diretta Effettibiochimici diretti Danno alle cellule tubulari Insufficienza renale acuta 79. Danno renale da MDC

Fattori di rischio

• Disidratazione

• Uso di MDC ionici

• Uso di MDC ad alta osmolarit

Sistemi di nefroprotezione

• Idratazione pre e post procedurale

• Acetilcisteina

80. Alterazioni della farmacocinetica in presenza di danno renale

Insufficienza renale

Ridotta escrezione renale -> ridotto GFR

Ridotto legame con le proteine plasmatiche

Sindrome nefrosica

Riduzione delle proteine plasmatiche

81. Principali farmaci coinvolti

Adriamicina

Allopurinolo

Cefalosporine

Clofibrato

Daunorubicina

Meperidina

Procainamide

Sulfonamidi

Digossina e digitossina

Fenitoina

Salicilati

Amikacina

• http://www.guidausofarmaci.it/pag43.htm

82. La fibrosi sistemica nefrogenica da gadolinio

Fibrosi tissutale diffusa

Pazienti con funzionalit renale ridotta

Associata all'esposizione a MDC con Gadolinio

83. 84. 85. http://patclin.wikidot.com/cenni-di-fisiopatologia