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SANGUE

NOTA: In questa sbobbinatura non ho aggiunto parecchie immagini perché sono tutte reperibili sul libro (leggermente diverse per via della differenze tra edizioni) e sulle slide dateci dal professore.

Oggi e le prossime due lezioni tratteremo dei fluidi, dei liquidi, all'interno dell'organismo. I loro ruoli, dove si trovano, e le funzioni che assolvono. Percentualmente, in un soggetto del peso di 70kg, il 16% dei liquidi è un liquido interstiziale (un liquido che sta tra una cellula e l'altra che consente lo scambio di metaboliti tra il sangue contenuto nei vasi e la componente cellulare), liquidi contenuti all'interno delle cellule (sono 2L, contenuti all'interno dei globuli rossi) e poi il plasma, per un totale di 60%. Considerate che c'è una componente di liquidi che è contenuta in sedi specifiche – pensate al liquido cefalorachidiano o al circolo linfatico. Quindi, ci sono dei distretti anatomici che presentano liquidi specifici che hanno una specifica funzione.

Il primo che prenderemo in considerazione sarà il sangue. Vi è utile a parlarne già da subito perché i prossimi due organi che andrete a studiare, che saranno l'apparato cardiocircolatorio e il cuore, con il rene, e quindi vi tornerà utile sia conoscere il sangue (tanto è che questo argomento negli anni scorsi non era presente, ma abbiamo ritenuto utile darvi quantomeno delle informazioni sulla funzione di questo tessuto) e darvi anche delle informazioni pratiche, perché in sede di esame, una persona vi chiede cos'è l'esame emocromocitometrico e non lo sapete, per un medico penso sia abbastanza carente, sebbene siete solo all'inizio della vostra carriera.

In ogni modo, queste diapositive poi ve le passo e le mettete sul sito, quindi potete anche non prendere appunti dalla diapositiva, magari prendete appunti su quello che si dice che non è presente in diapositiva.

Struttura del sangue

Dunque, il sangue dal punto di vista istologico, è un tessuto connettivo altamente specializzato, in cui c'è una componente extracellulare che è il plasma, e una componente cellulare. Quindi, è costituito da plasma, che a sua volta è costituito da acqua, ioni, molecole organiche, oligoelementi e vitamine, e gas quali anidride carbonica e ossigeno. All'interno delle molecole organiche sono presenti aminoacidi, proteine, glucosio, lipidi, prodotti azotati, e nell'ambito delle proteine, quelle che assolvono funzioni particolari (che poi vedremo quali sono) sono l'albumina, le globuline e il fibrinogeno.

Per quanto riguarda la componente corpuscolata, vedete che abbiamo i globuli rossi, i globuli bianchi (che sono un gruppo costituito da 5 sottogruppi: linfociti, monociti, e granulociti neutrofili, eosinofili e basofili) e poi le piastrine. In realtà, i globuli bianchi fanno parte di un corso specifico che farete, che è l'immunologia, quindi questi li studierete sia in patologia che poi in immunologia, e vedrete che anche dal punto di vista morfologico e funzionale hanno un ruolo completamente diverso da quello dei globuli rossi e quello delle piastrine, per cui un discorso unitario lo si può fare in un corso completamente diverso da quello della fisiologia.

Poi, tra l'altro, la loro funzione è importante, acquisisce una certa importanza in stati patologici.

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Proteine plasmatiche

Vediamo la funzione delle proteine plasmatiche: le albumine, le globuline, il fibrinogeno e la transferrina. Qui trovate la fonte di ciascuna di queste proteine – le albumine sono riperibili nel fegato, le globuline nel fegato e nel tessuto linfoide, il fibrinogeno nel fegato e la transferrina nel fegato, ma anche in altri tessuti. La loro funzione fondamentale, per quanto riguarda le albumine, è che sono le principale determinanti della pressione colloido-osmotica plasmatica. Avete bene il concetto di pressione colloide-osmotica plasmatica? La prossima volta faremo degli esempi specifici. In ogni modo, le proteine all'interno dei vasi hanno una funzione importante negli scambi tra il sangue e il liquido extracellulare a livello dei capillari sanguigni. Comunque, su questo faremo un focus specifico la prossima settimana.

Per quanto riguarda le globuline, che sono prodotte dal fegato e tessuto linfoide, sono presenti enzimi, trasportatori di diverse sostanze (in particolare delle vitamine) e fattori della coagulazione. Quindi poi il fibrinogeno, che è importante poi nei processi di coagulazione ematica, e la transferrina per il trasporto del ferro.

Emopoiesi

Allora vedete, un capitolo importante all'interno dello studio del sangue è quello dell'emopoiesi. Tutte le cellule del sangue derivano da una cellula progenitrice, detta anche pluripotente, che va in corso a dei processi di differenziamento, fino ad avere degli elementi cellulari maturi, che sono

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presenti nel torrente circolatorio. Vedete l'eritrocita, le piastrine, e poi gli eritrociti, e eosinofili., basofili, monociti e neutrofili. Però vedete che all'interno di queste cellule presenti nel torrente circolatorio, in realtà solo poche sono cellule vere e proprie, cioè dove per cellule vere e proprie intendiamo un elemento cellulare, che ha un proprio nucleo e una propria identità cellulare. L'eritrocita è poco più di un sacchetto privo di nucleo nell'eritrocita maturo, ed assolve (vedremo dalla funzione che esso assolve) una funzione respiratoria di trasportare ossigeno ed anidride carbonica dai polmoni alla periferia e viceversa.

Le piastrine derivano da una frammentazione del megacariocita, per cui all'interno del torrente circolatorio le cellule vere e proprio sono solo quelle appartenenti alla linea linfocitaria. Invece, l'eritrociti e le piastrine non sono delle vere e proprie cellule.

Citochine coinvolte nell'emopoiesi

All'interno del sangue e degli altri organi esistono delle citochine che hanno un ruolo importantissimo nel processo dell'emopoiesi. In particolare, sono l'eritropoietina, prodotti dalle cellule interstiziali del rene, e la produzione di eritropoietina da parte del rene influenza la crescita e il differenziamento dei globuli rossi.

E la trombopoietina, che è principalmente prodotto dalle cellule del fegato e ha un'azione sulla produzione, sulla crescita e differenziamento dei megacariociti. Quindi ci sono fattori stimolanti le colonie, interleuchine, fattori della cellula staminale: tutte queste citochine hanno un ruolo importante nei processi di differenziamento e di crescita e di attivazione della linea linfocitaria, però non li prenderemo in considerazione.

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Dunque, l'eritropoietina è una citochina prodotta dalle cellule dell'interstizio peritubulare del rene, e lo stimolo adeguato a produrre questa citochina è l'ipossia. Quindi, l'eritropoietina viene prodotta a livello del rene quando sussistono condizioni di ipossia. In alta quota, per esempio, quando i tenori di ossigeno si riducono e l'aria diventa più rarefatta. Le cellule dell'interstizio peritubulare sono stimolate a produrre l'eritropoietina. Ed è una risposta all'ipossia d'alta quota (quello era solo un caso), tanto è vero che se al ritorno da una vacanza in alta quota si fa un esame del sangue e si va a studiare sia la forma che il numero dei globuli rossi, si vede che il numero di globuli rossi è decisamente aumentato, e questo appunto in risposta alle condizioni di ipossia che si sono realizzate vivendo in ambiente in cui c'è una riduzione di livello di ossigeno.

La trombopoietina è prodotta dal fegato e dal rene, e come si diceva prima, essa regola la crescita, la maturazione dei precursori delle piastrine.

Esame emocromocitometrico

Un'esame importante di cui i clinici ne fanno gran uso e che aiuta a fare diagnosi per diverse malattie, ematiche e non, è l'esame emocromocitometrico. Vedete, qui avete valori che dovete conoscere, ahimè, a memoria, e quindi cercate di fissarli. Questi sono i componenti dell'esame emocromocitometrico. Intanto, il valore percentuale dopo il deposito dei globuli rossi (l'ematocrito è praticamente il valore percentuale del volume dei globuli rossi ammassati e ciò che rimane in sospensione del volume plasmatico, che nei maschi va da 40 a 54%, e nelle femmine è poco più basso, 37-47%.

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L'ematocrito è il contenuto percentuale dei globuli rossi ammassati rispetto al volume plasmatico. L'emoglobina, espressa in g/dL di sangue, è variabile e poco più basso nelle femmine. I globuli rossi, siamo nell'ordine del milione. Globuli bianchi, poi c'è la formula leucocitaria che rappresenta i valori percentuali dei diversi sottogruppi della linea linfocitaria, e poi le piastrine che sono praticamente indistinguibili in numero tra maschi e femmine.

Capite bene che una condizione patologica, che può essere di infiammazione o di malattia di altro tipo, può alterare il valore relativo di questi parametri, per cui il primo approccio che il clinico ha di fronte ad un sospetto di qualsiasi tipo di malattia è quello di chiedere l'esame emocromocitometrico, e studiare come eventualmente risultano variati questi parametri. Quell'esame emocromocitometrico vi è fatta una lezione a parte? No.

Prenderemo in considerazione fondamentalmente i globuli rossi che hanno una funzione importante nella fisiologia sia dell'apparato respiratorio che renale. Questa immagine mette insieme tutte le informazione riguardo ai globuli rossi,

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Potete rivedervi i globuli rossi solo rivedendo questa diapositiva – la loro produzione parte dal midollo osseo fino a liberare queste cellule mature nei seni venosi, quindi nel torrente circolatorio. Quindi, andate a rivedere un poco l'istologia su questi argomenti. Una caratteristica importante del globulo rosso è che ha una importante funzione per appunto la funzione che il globulo rosso esso stesso svolge, è il potente citoscheletro che possiede questa cellula. In sezione trasversale ha una forma di una lente biconvessa, sono presente all'interno delle proteine citoscheletriche che consentono una certa mobilità al globulo rosso, quindi consente sia il movimento all'interno dei vasi più piccoli che cambiamenti di pressione all'interno di concentrazioni visali(?) all'interno del torrente circolatorio. Quindi, una struttura plastica.

Analisi del globulo rosso

Anche per quanto riguarda i globuli rossi, si fanno diagnosi a seconda del numero e forma dei globuli rossi. Riguardo la forma, oltre alla forma fisiologica, esistono sfereociti che hanno una forma sferica, e questa è la tipica forma d'anemia al cui interno si formano i tattoidi dovuti all'aggregazione anomala di emoglobina mutata. Comunque, questi sono solo acceni, poi saprete quali sono gli argomenti in patologia.

Questa forma a spina del globulo rosso è dovuta al fatto che ci sono dei tipi di anemia di natura genetica di cui il gene mutato produce un emoglobina che ha delle forti proprietà adesive tra loro, quindi si formano dei polimeri di emoglobina che prende nome di tattoidi, e si depositano nel globulo rosso facendoli assumere questa forma raggrinzita. Quindi, la presenza di globuli rossi di questo genere è indice di anemia.

Ferro

Nell'ambito dello studio del globulo rosso, non si può fare a meno che parlare del ferro, perché il ferro è uno ione importante nella biosintesi dell'emoglobina, e per la funzione che essa assolve negli scambi respiratori. Vedete, la sorgente di ferro è quello alimentare (il ferro della dieta, a livello intestinale che viene trasportato nel plasma, qui viene legato alla transferrina e si forma la ferrotransferrina, e nel midollo osseo viene incorporato nel gruppo eme dell'emoglobina e questo ha un importante ruolo nella biosintesi degli eritrociti.

Sapete che gli eritrociti hanno un turnover molto veloce – 120 giorni, e vengono riconosciuti al livello della milza questi eritrociti “pecchi” e vengono distrutti, i prodotti di degradazione vengono prodotti a bilirubine e poi attraverso il metabolismo della bilirubina vengono indirizzati al rene e quindi escreti nelle urine. Parte viene requisita nel metabolismo del bilirubina e incorporati, accumulati nella bile, che poi viene scaricata durante processi di digestione.

Il ferro legato alla ferrotrasferrina viene accumulata nel fegato sotto forma di ferritina.

Anemie

Parlando dei globuli rossi, non si può fare a meno di parlare di anemia, e quindi vediamo in questa tavola sinottica quali possono essere le cause di anemia e che poi inficiano la funzione del globulo rosso. Quindi si può inficiare la funzione del globulo rosso fondamentalmente agendo su due fattori: su quello numerico, su quello della forma, o diversamente su alterazioni di proteine all'interno di esso che hanno funzione respiratoria, e quindi l'emoglobina, perché dal punto di vista funzionale il globulo rosso altro non è che un sacchetto al cui interno ci sono enzimi e proteine che hanno un ruolo fondamentale nel trasporto di gas respiratori.

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Le cause di anemia possono essere dovute ad una accelerata perdita di globuli rossi, che potrebbe essere dovuta ad emorragie, che possono essere anche presenti in condizioni fisiologiche (che accade ciclicamente nella donna), quindi perdite di sangue, eritrociti di dimensione e contenuto di emoglobina normale, ma in numero ridotto. Quindi in questo caso, la perdita di sangue non altera le dimensioni e contenuto di emoglobina, ma solo il numero ridotto, proprio perché si è avuto un allontanamento improvviso di questa componente cellulare dal torrente circolatorio.

Oppure, anemie emolitiche, cioè rottura degli eritrociti ad una velocità superiore alla norma. È evidente che questo tipo di distruzione non è un tipo di distruzione mirato. La milza riconosce quelle cellule che hanno fatto la propria vita, e dopo 120 giorni vengono sequestrate e distrutte. Questo avviene a livello della milza. Se invece la rottura degli eritrociti è indipendente dalla senescenza della cellula, ma dovuta ad altri fattori, la rottura non avviene a livello della milza, ma all'interno del torrente circolatorio, e quindi si riscontrano in un normale esame del sangue dei resti di questa morte non fisiologica, e questi sono indici di anemie.

Le anemie emolitiche sono di due tipi: quelle ereditarie, dovute ad un difetto di membrana, come si faceva riferimento prima alla sferocitosi ereditaria (un globulo rosso a forma di sfera) oppure a difetti enzimatici, che riguardano fondamentalmente la biosintesi dell'emoglobina, oppure un'emoglobina anomala, e si faceva riferimento

all'anemia falciforme, dov'è l'emoglobina stessa ad essere mutata e quindi funziona male, ha un affinità diversa nei confronti dei gas respiratori (nei migliori dei casi) o peggio, come nell'anemia falciforme dove non solo funziona meno bene, ma si aggrega, si aggregano tra di loro, facendo assumere al globulo rosso una forma anomala.

Oppure, la causa di anemia può essere acquisita durante infezioni parassitarie, o per reazioni autoimmuni (un sviluppo di antigenicità nei confronti di marker di superficie dei globuli rossi) oppure a farmaci che hanno un effetto desiderato di tipo emolitico. La dimensione dei globuli rossi può essere dovuta ad un anemia aplastica, che può essere causata da alcuni farmaci e da radiazioni, se considerate cosa accade a pazienti oncologici sottoposti a cicli continui di radiazioni, oppure a farmaci anche qui: ci sono farmaci che hanno un azione importante sugli enzimi coinvolti nella biosintesi, e quindi nella biogenesi dei globuli rossi.

Oltre all'anemia aplastica, vedete, una causa di diminuzione di globuli rossi può essere dovuto ad una inadeguata astensione di alimenti essenziali per la dieta. Abbiamo detto che il ferro (oppure la vitamina B12, acido folico) hanno una funzione importante nella produzione del gruppo eme, e nella biosintesi del DNA di queste cellule per cui cellule che sono in attiva replicazione hanno un blocco – quando considerate ciò che accade in pazienti oncologici che bloccano o alterano la biosintesi di DNA. È vero che questa terapia ha un effetto sulle cellule tumorali che devono essere bloccate. Il tumore per definizione è una produzione indisciplinata di cellule. Quindi è evidente che una terapia antitumorale attenua i processi di divisione cellulare.

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Però considerate che tutte queste cellule fanno parte della parte corpuscolata del sangue sono in continua replicazione – per cui l'astensione di farmaci che blocca la sintesi di DNA ha anche un effetto su questo tipo di cellule. Quindi, in casi di anemia aplastica voi avete una riduzione di globuli rossi dovuto al effetto tossico chemoterapici che agiscono sulla biosintesi del DNA.

Effetto della malnutrizione sulle anemie

Effetti analoghi per cause differenti si possono verificare quando inadeguate estensione di nutrienti non riguardano le popolazioni dei paesi avanzati, ma sono condizioni che riguardano fondamentalmente paesi sottosviluppati, dove ci sono forti carenze nell'ambito della dieta. Carenze di ferro può portare a condizioni di anemia, oppure carenze di acido folicoche è importante per la sintesi del DNA, o carenza di vitamina B12, che può essere dovuta alla mancanza di fattore intrinseco essenziale per l'assorbimento della vitamina. Voi l'avete studiata il fattore intrinseco? Lo farete con l'apparato digerente. Comunque la vitamina B12 viene ricuperata per la produzione di un fattore, chiamato fattore di Castle, oppure fattore intrinseco essenziale, che ha un ruolo importante nel sequestrare la vitamina B12 in natura alimentare.

L'inadeguata assunzione dei nutrienti essenziali per la dieta e carenza di ferro, vitamina B12 e carenza di folati. Questi sono componenti fondamentali nella dieta la cui riduzione di intake può portare a condizioni di anemia. Questi non sono importanti per i nostri paesi, però possono essere importanti per persone che già di base hanno una situazione di anemia. Pensate di mettere a dieta una donna nella fase mestruale. Già di per se la donna ha perdite di sangue, è in una condizione di anemia, è evidente che se la mettete a dieta ferrea possono avere ulteriori effetti nell'insorgenza di anemia. Oppure donne in gravidanza che hanno un maggiore consumo proprio perché stanno gestendo una gravidanza: in questo caso, l'esigenza di questi elementi è importante nell'evitare fenomeni di anemia.

Tattoidi

C'erano domande riguardo i tattoidi, che cosa sono? Sono dei polimeri di cui monomeri sono unità di emoglobina. Quindi l'emoglobina mutata, con mutazioni puntiformi caratteristiche di anemia, fanno biosintesi di proteine di emoglobina che hanno spiccate proprietà adesive tra loro. Quindi si formano questi polimeri di emoglobina che precipitano nel globulo rosso facendoli assumere quella tipica forma a spina. È chiaro?

Tipi di anemie

Passiamo a quali sono i tipi di anemia dovuta di carenza di ferro, B12 e folati, e quali sono le strategie che sono in grado di combattere quete carenze?

– Anemia per perdita di sangue: causata da emorragie da ulcere, tumori gastroinestinali e mestruazioni.

– Anemia per ridotta assunzione di ferro: insufficiente assunzione intestinale. Il ferro viene assunto come ione ferrico. I fitati schermano lo ione ferrico precludendone l'assorbimento. La capacità dell'intestino di assorbirlo è ridotta per i fitati che lo schermano. Si presenta anche in caso di aumentato fabisogno organico come nei bambini e nelle donne in gravidanza e allattamento. Una dieta in questi casi può determinare un fattore di rischio aggiuntivo per l'insorgenza di questa patologia.

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Dal punto di vista laboratoristico l'anemia ferropriva si riscontra per una riduzione della ferritina sierica, la riduzione di ferro legata alla transferrina e anche la forma dei globuli rossi ne risente. In questi casi i globuli rossi appaiono pallidi. La poca vitamina b12 è legata ad allattamenti al seno prolungati, insufficiente assorbimento, dietavegetariana. Causano l'anemia perniciosa. Dal punto di vissta di laboratorio si ha una riduzione di tutte le cellule presenti nel sangue. La vitamina b 12 ha un ruolo fondamentale nella replicazione del dna, ecco perchè succede questo.

Carenza di acido folico, a causa di diete che prevedono poco acido folico o aumentate richieste, provoca un'anemia. La carenza di acido folico e l'anemia ferropriva in laboratorio appaiono allo stesso modo. La ricerca di acido folico nelgi eritrociti toglie ogni dubbio.

Piastrine e megacariociti

Le piastrine hanno un ruolo fondamentale nel torrente circolatorio. Le piastrine sono presenti nel torrente sanguigno e non lo abbandonano mai. È una differenza con la linea linfocitaria. Hann oun ruolo importante nella coagulazione. La funzione è quellla di arrestare perdite di sangue. Ovviamente questa coagulazione si svolge per tappe. Immaginiamo un tubo con una perdita, la prima cosa che facciamo è ridurre il flusso di acqua in quel tubo. Nel sistema circolatorio c'è una vasocostrizione, questo comporta un minor passaggio di sangue, ma non basta: bisogna creare un tappo piastrinico. Si forma così un coagulo che è un impalcatura su cui costruire la parete del vaso.

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Una volta che questo è avvenuto il coagulo si toglie.

Tappe:

1) vasocostrizione: detrmina un'emostasi temporanea ottenuta grazie alla serotonina secreta dalle piastrine ad un tappo piastrinico.

2) tappo piastrinico

3) coagulo: rappresenta l'impalcatura su cui riparare il vaso, però man mano che procede la cascata coagulativa la plasmina deve dissolvere il coagulo finchè la parete del vaso risulta completametne riparata.

4) riparazione

5) eliminazione del coagulo

Il sangue entra in contatto con elementi del vaso, questo comporta una cascata coagulativa.

Le piastrina vengono in contatto con il collagene che attiva le piastrine, questo comporta il rilascio di serotonina, che intervienne nella vasocostrizione e nella formazione del tappo piastrinico primario.

Fattori coinvolti nella coagulazione

In condizione di piastrinopenia ci sono meno piastrine circolanti e quindi la coagulazione non funziona bene. Un alterazione nei geni può inficiare nei processi di coagulazione a cascata.

Il collagene, il fattore di Billebrand , la serotonina sono importanti nell'aggregazione piastrinica. Il rilascio di serotonina ha un effetto vasocostrittore. Il fattore di Billebrand si attiva per esposizione al collagene.

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Ruolo di questi componenti

Nell'alterazione della via coagulativa ci sono due vie:

– intrinseca– estrinseca

Questi argomenti li studierete in patologia. Il nome dei fattori vi interesserà poco, queste due vie convogliano ad una via comune, il calcio ha un ruolo importante nella via intrinseca. Il fattore scatenante della cascata coagulativa è l'interazione delle piastrine con il collagene. Sono presenti diversi fattori, inutile che li ricordiate, hanno come ruolo fondamentale di attivare la risposta alla rottura del vaso con la formazione di un tappo piastrinico e poi attivazione finale della plasmina che ha un ruolo nella dissoluzione del tappo.

La coagulazione deve procedere con la fibrinolisi, quindi avete la coagulazione che attraverso i vari fattori (intrinseco è importante il calcio, di quello estrinseco fattore di coagulazione). Comunque il ruolo fondamentale è quello di determinare la polimerizzazione del fibrinogeno a formare un polimero di fibrina.

Si forma un polimero di fibrina che è il componente fondamentale del coagulo. Questo però attiva la plasmina che lo dissolve in frammenti di fibrillina. Prima si forma il tappo piastrinico e poi si attiva la plasmina.

Sono due processi regolati dalla trombina, ma sono temporalmente spostati. Prima formazione del tappo piastrinico e poi la stessa trombina che consente la rimozione del tappo piastrinico agendo sulla piastrina.

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Quali sono i fattori, anche alimentari, che alterano la coagulazione?

La vitamina K che ha un ruolo importante nella carbossilazione della protrombina che è importante nell'attivazione della trombina. Questa è un elemento chiave nella cascata coagulativa. Siccome è dipendente dalla vitamina K, questa assume un ruolo fondamentale nei processi di coagulazione. È presente nei vegetali. Si ha una sua carenza in caso di malassorbimento intestinale, o per introduzione di anticoagulanti orali. Il risultato finale è una riduzione di attivazione della trombina a partire dalla protrombina.

Ciò che vi interessa è che è importante per questo.

Quali sono i fattori coinvolti nella fibrinolisi?

Fattori chimici: Il plasminogeno (la plasmina, attivata dalla protrombina) viene attivato dall'attivatore del plasminogeno e dalla trombina. Il ruolo di questi fattori è quello di dissolvere il tappo piastrinico.