Fisiologia della respirazione 13.Controllo Neurale della

Ventilazione durante Esercizio Muscolare

Carlo Capelli – Fisiologia Facoltà di Scienze Motorie-Università di

Verona

Risposte ventilatorie durante esercizio-stato stazionario

•  Risposte allo stato stazionario •  Allo stato stazionario, il volumi di O2 e di CO2: 1.  scambiati attraverso le vie aeree superiori dall’ambiente

esterno ai polmoni 2.  trasferiti attraverso la barriera alveolo-capillare 3.  trasportati dal sitema cardiocircoalorio e 4.  utilizzati a livello periferico in un determinato intervallo di

tempo, sono uguali

Stato Stazionario

VO2 = VI ⋅ FIO2 - VE ⋅ FEO2

VCO2 = VE ⋅ FEO2

VI ≅ VE

VO2 = VE ⋅ FIO2 - FEO2( )

VE = VO2 ⋅ 1

FIO2 - FEO2

⎛

⎝⎜⎞

⎠⎟

V’E - V’O2 •  Le isoplete che si irradiano

dall’origine degli assi corrispondono a valori identici di FIO2 - FEO2

•  La pendenza di queste funzioni corrisponde al rapporto V’E/V’O2, o equivalente ventilatorio per l’O2 e corrisponde al reciproco della differenza tra FIO2 e FEO2

•  Il progressivo aumento della ventilazione durante esercizio è in grado di mantenere FEO2 e FAO2 costanti

1. Pattern ventilatorio •  L’aumento di V’E durante esercizio è il prodotto dell’incremento del volume

corrente (Vc, litri) e della frequenza respiratoria (FR, atti al minuto)

VE = VC ⋅ FR

•  Vc può aumentare sino a raggiungere valori superiori a 3 l •  FR può aumentare da 12-15 atti respiratori al minuto a riposo, sino a 50-60

durante esercizio massimale •  Ciò significa che V’E può aumentare sino a 160-180 l min-1 (25 volte la

ventilazione a riposo)

2. Pattern ventilatorio • Esercizi di intensità lieve (< 50% V’O2max) •  V’E aumenta per incremento di Vc e FR

• Esercizi di intensità moderata (< 75% V’O2max) •  Vc ha raggiunto circa il 65 % del valore massimale, quindi una sorta di

plateau •  V’E aumenta ulteriormente per un incremento di FR

• Esercizi di intensità severa o massimale (> 75% V’O2max, V’O2max)

•  V’E aumenta in eccesso rispetto alle richieste metaboliche •  La funzione V’E/V’O2 tende verso valori più bassi di (FIO2 - FEO2) e

l’efficacia ventilatoria diminuisce

Iperpnea isocapnica ed iperventilazione durante esercizio

•  Solo nell’uomo si riscontra una risposta ventilatoria isocapnica durante esercizio di moderata intensità

•  PaCO2 e PaO2 rimangono costanti •  Al di sopra di una determinata intensità, la

risposta è iperventilatoria •  V’E aumenta in eccesso rispetto alle

necessità metaboliche (V’O2) •  V’E si mantiene proporzionale a V’CO2 •  Questo criterio consente di determinare

indirettamente la soglia anaerobica •  Ad intensità di esercizio ancora più alte.

V’E aumenta in eccesso anche di V’CO2 •  Ciò è dovuto alla stimolazione di H+ sui

chemocettori: compensazione ventilatoria dell’acidosi

Risposte ventilatorie durante esercizio-transienti

1R 2R 3R

Meccanismi neurali e genesi e modulazione dell’iperpnea

Sistema nervoso centrale •  Meccanismi neurali soprapontini di tipo non sensoriale •  Meccanismo di potenziamento della risposta intrinseco al tronco encefalico e

di tipo non sensoriale •  Trasduttori sensoriali •  Rete e complesso di connessioni neurali nel tronco encefalico che integrano ed

organizzano le informazioni sensoriali in drive neurali verso i muscoli respiratori

Tre meccanismi •  Central Command •  Potenziamento della risposta intrinseco al tronco encefalico di tipo non

sensoriale •  Regolazione a feedback negativo: a) feedback associati

tradizionalmente alla respirazione (chimici, meccanici) ; b) feedback “non respiratori

1. Central Command

•  Locomozione spontanea in gatto decorticato

•  L’aumento della PA e dell’attività ventilatoria si evidenziano appena prima dell’inizio della locomozione, prima che giunga qualsiasi informazione recettoriale

•  Questa risposta non dipende dalla volontà, ma scompare dopo ablazione dell’ipotalamo

Eldridge et al. Respir Physiol. 1985

1.Central Command •  Più difficile è la dimostrazione del ruolo del central command durante

esercizio muscolare nell’uomo vigile •  Le risposte sono proporzionali al livello del comando centrale (numero

di UM) piuttosto che alla tensione sviluppata (segnale meccanico/metabolico) (p.e., la curarizzazione parziale, conduce all’aumento della ventilazione rispetto alla condizione di controllo)

•  Anche le risposte cardiovascolari dipendono dal central command •  Substrato anatomico: efferenze dalla regione paraventricolare

dell’ipotalamo: 1. al midollo spinale, 2. al NDV, 3. al NTS, 4. ai nuclei reticolari, 5. alla superficie ventrolaterale

2. Short - term potentiation •  Associato agli stimoli che causano l’aumento della ventilazione, esiste un

meccanismo neurale centrale intrinseco localizzato nel ponte e nel midollo allungato che potenzia la risposta ventilatoria indotta dal perdurare degli stimoli.

•  Short - term potentiation

Esperimenti sull’uomo integro e vigile •  Iperventilazione volontaria e iperpnea volontaria isocapnica

•  Anche se la PETCO2 diminuisce, al di sotto di 20 mmHg durante l’iperventilazione, l’iperpnea e la tachipnea perdurano nel tempo.

Tawadrous e Eldridge, J Physiol. 1974

2. Short - term potentiation Meccanismi implicati nella genesi della STP •  L’attivazione di una sinapsi e la scarica di un neurone lasciano uno stato

alterato di attività neuronale: •  Queste modificazioni sono da mettere in relazione con modificazioni che

coinvolgono la membrana presinaptica della sinapsi chimica e sono uno dei meccanismi alla base della cosiddetta plasticità sinaptica e dei processi di consolidamento della memoria a breve termine.

•  Vari sono i possibili meccanismi elettrofisiologici e cellulari alla base di questo fenomeno: 1. Le ripetute depolarizzazioni del terminali presinaptico conduce all’aumento dell’influsso di Ca++ e della sua concentrazione citoplasmatica. Altro Ca++ viene mobilizzato dai depositi tampone cellulari (RS e mitocondri): calcio residuo. 2. La modificazione della eccitablità di membrana indotte da depolarizzazione ripetuta, causa la riduzione della conduttanza per il K+ con un meccanismo mediato da AMPc

2. Short - term potentiation Significato funzionale di STP •  La risposta finale del sistema ad uno stimolo continuativo, grazie alla

STP, è maggiore della risposta diretta allo stimolo isolato. •  STP dà un contributo significativo alla risposta ventilatoria e può spiegare

la maggior parte dell’incremento lento della ventilazione durante la fase 2 e la maggior parte della lenta diminuzione durante la fase 2R.

•  L’amplificazione ottenuta, assieme alla lentezza della risposta, aiuta a prevenire modificazioni rapide e ampie della ventilazione mantenendone la stabilità durante esercizio.

•  STP è una forma di feedforward drive ed è assimilabile al resetting graduale del sistema di controllo.

2.Effetto di STP

Tempo (min) 0 1 2 3

0

1

2

3

4

Vent

ilazi

one

Stimolo

L’aumento immediato della ventilazione è dovuto al riflesso indotto dall’applicazione dello stimolo; il potenziamento dovuto a STP aggiunge una seconda componente

3. Meccanismi riflessi a retroazione negativa respiratori

•  Centrali - Chemocettori centrali: risposte a modificazioni di CO2-pH

•  Linea continua: sangue arterioso •  Linea tratteggiata: liquido cerebrospinale

(LCS) 1. Esercizio moderato: pH LCS immutato; PCO2 LCS leggermente diminuita 2. Esercizio pesante: alcalosi e ipocapnia

•  Le modificazioni vanno nella direzione opposta a quella che dovrebbe stimolare la ventilazione.

Bisgard et al, J Appl Physiol, 1978

3. Meccanismi riflessi a retroazione negativa respiratori

•  Periferici - Chemocettori periferici: risposta alla PCO2 e [H+] all’inizio dell’esercizio

•  PCO2 e pH non variano molto durante esercizio moderato; solo durante esercizio intenso il pH cambia in una direzione in cui potrebbe stimolare i chemocettori carotidei.

•  Bisogna tenere presente che solo nell’uomo si ha iperpnea isocapnica. Nell’uomo, i chemocettori periferici potrebbero avere un ruolo durante le fasi precoci del transiente riposo-esercizio

3. Meccanismi riflessi a retroazione negativa respiratori

•  Periferici - Chemocettori periferici: risposta alla PCO2 e [H+] ed esercizio intenso

•  Durante esercizio intenso si sviluppa acidosi metabolica. •  L’iperventilazione durante esercizio intenso dipenderebbe dalla stimolazione

diretta dei corpi carotidei, poiché è attenuata (assente) in pazienti COPD con resezione dei corpi carotidei.

•  Periferici - Chemocettori periferici: risposta alla [K+] arteriosa •  Durante esercizio, si ha modesta ipercaliemia •  Studi su animali hanno dimostrato che questi livelli di ipercaliemia stimolano i

corpi carotidei ed inducono aumenti della ventilazione •  La stimolazione ipercaliemica probabilemente contribuisce all’aumento della

ventilazione all’inizio dell’esercizio, durante lo staedy-state e durante il recovery, ma il contributo alla risposta totale è modesto

Esercizio intenso e resezione dei corpi carotidei

•  Esercizio moderato ed intenso in controlli ed in pazienti COPD con resezione dei corpi carotidei

•  Durante esercizio intenso, nei pazienti si ha ipercapnia e marcata acidosi

Wasserman et al, J Appl Physiol, 1975

Ipercaliema e ventilazione

•  Concentrazione arteriosa di potassio prima, durante e dopo esercizio in quattro soggetti

•  La concentrazione di potassio inizia a salire rapidamente dopo l’inizio dell’esercizio (100 W)

Linton et al. Clin Sci. 1984

3. Meccanismi riflessi a retroazione negativa respiratori

Conclusioni

•  Nessuno dei meccanismi illustrati sembra essere abbastanza potente da candidarsi come drive esclusivo dell’aumento della ventilazione durante esercizio.

4. Meccanismi riflessi a retroazione negativa dei muscoli respiratori

•  Animale spinale: attività afferente proveniente dai muscoli intercostali indotta da stimoli meccanici aumenta per via riflessa l’attività del nervo frenico

•  Animale intatto: la stimolazione meccanica inibisce i motoneuroni del n. frenico

•  Il riflesso è costituito da componenti spinali e sovraspinali •  Fibre afferenti amieliniche con terminazioni libere sensibili a stimoli chimici

(lattato, soluzioni iperosmolari), meccanici •  In generale, si suppone che il feedback di origine muscolare abbia un’influenza

modulante la respirazione durante esercizio •  Potrebbe essere importante per coordinare la respirazione con i compiti posturali

e con l’attività dei muscoli diaframma ed intercostali.

4. Meccanismi riflessi a retroazione negativa dei meccanocettori polmonari

•  Recettori polmonari di stiramento a lento adattamento (piccole vie aeree, n. vago) •  Riflesso inibitorio di Hering-Breuer •  La loro attività è modulata dalla PCO2 del sangue venoso misto. •  Un aumento della PCO2 conduce alla diminuzione della frequenza di scarica dei

recettori con relativa diminuzione dell’effetto di inibizione •  Questo meccanismo può essere importante per la regolazione fine della

ventilazione, p.e. può smorzare la risposta se lo stimolo principale fosse in grado di indurre marcata ipocapnia

4. Meccanismi riflessi a retroazione negativa dei meccanocettori polmonari

•  Recettori polmonari di stiramento a rapido adattamento (epitelio, stimoli irritativi, n. vago) •  Sarebbero i recettori implicati in un meccanismo a retroazione positiva in grado

di aumentare il drive inspiratorio durante esercizio •  Sarebbero stimolati durante esercizio poiché in questa condizione si

raggiungono grandi valori di volume corrente e di volume polmonare di fine

inspirazione •  Potrebbero fornire un rinforzo addizionale all’attività respiratoria

4. Recettori muscolari e ventilazione A. •  Dopo sezione della colonne laterali del

midollo spinale, è abolita la risposta ventilatoria indotta dalla contrazione dei muscoli degli arti posteriori nel cane anestetizzato

Kao Regulation of Human Respiration, 1963

B. •  La stimolazione delle radici ventrali nel gatto

anestetizzato induce risposte identiche prima e dopo sezione del midollo

Weissman et al. J Appl Physiol, 1980

5. Meccanismi riflessi a retroazione negativa non-respiratori

•  Attivazione di recettori muscolari in associazione con la contrazione muscolare

•  La stimolazione delle radici ventrali, nervi motori o diretta sui muscoli

aumenta volume corrente e frequenza respiratoria in animali anestettizzati •  Le fibre afferenti amieliniche (gruppo III e IV) sensibili a stimoli meccanici e

chimici (potassio, prostaglandine, bradichinina, lattato) •  Però, l’aumento della ventilazione persiste dopo sezione del midollo spinale e la

rispostra ventilatoria è normale in soggetti paraplegici dopo stimolazione muscolare rispetto a soggetti normali

•  Coordinazione della respirazione con i movimenti degli arti (quadrupedi) per mezzo dell’accoppiamento tra i sistemi sopraspinali respiratori e locomotorio (scarica a corollario)

5. Meccanismi riflessi a retroazione negativa non-respiratori

•  Barocettori •  L’attivazione dei barocettori deprime la ventilazione

•  Chemocettori venosi 1.  Modificazione della PCO2 nel sangue venoso misto •  A favore: l’aumento della PCO2 nella circolazione polmonare di cani

anestetizzati induce un aumento della ventilazione abolito dalla vagotomia •  Contro: la risposta ventilatoria al carico venoso di CO2 è correlata con i livelli di

PaCO2 2.  Flusso polmonare •  Si è riscontrato un aumento della ventilazione, con relativa ipocapnia, quando

aumenta il ritorno venoso mantenendo costante la PCO2 del sangue venoso misto

Chemocettori venosi •  Risposte ventilatorie all’inalazione (I) ed

al carico (U) di CO2 in cani svegli •  Le alterazioni osservate sono spiegate

sulla base di alterazioni della PaCO2 Bennet et al, J Appl Physiol, 1984

•  Risposte ventilatorie all’aumento della PCO2 polmonare in cani anestetizzati

•  Le alterazioni osservate non sono dovute alle alterazioni della PaCO2 poiché le circolazioni polmonare e sistemica erano separate

Sheldon e Green, J Appl Physiol, 1982

3. Meccanismi riflessi a retroazione negativa non-respiratori

•  Recettori cardiaci 1.  Recettori ventricolari cardiaci: incremento della ventilazione in risposta a

stimoli chimici

2.  Recettori nella parete del ventricolo destro e dell’arteria polmonare •  La loro distensione conduce all’aumento della ventilazione. •  Il riflesso è mediato dal vago e accoppierebbe l’aumento della gettata

cardiaca all’incremento della ventilazione. •  Non sempre osservato: p.e. i pazienti trapiantati cuore-polmone dimostrano

una risposta ventilatoria normale durante esercizio. •  Quindi, questo riflesso sembra spiegare una piccola frazione dell’aumento di

ventilazione totale riscontrato durante esercizio

1. Interazioni tra meccanismi neurali centrali e periferici

•  Durante esercizio muscolare, molteplici processi neurali avvengono contemporaneamente nel soggetto vigile.

•  Nessuno meccanismo preso singolarmente è il solo responsabile dell’iperpnea da esercizio

•  Deve esistere una notevole integrazione tra i vari processi a feedforward e a feedback. •  Tratto caratteristico della risposta ventilatoria durante esercizio è il fenomeno

dell’occlusione: la somma delle risposte a due stimoli dati separatamente è maggiore della risposta ottenuta quando agiscono in contemporanea.

•  Area di integrazione: regione ipotalamica locomotoria. •  I neuroni di questa regione ricevono input da chemocettori periferici, dai barocettori e dai

recettori muscolari e sono stimolati durante la contrazione dei muscoli degli arti •  Neuroni della stessa zona sono in grado di iniziare la locomozione e sono implicati nella

risposta cardiovascolare. •  Si pensa, quindi, che sia il central command che i riflessi indotti dall’attività muscolari

coinvolgano neuroni dell’ipotalamo posteriore. L’attività di questi neuroni è infatti alterata da meccanismi riflessi.

Ipotalamo posteriore

•  Effetti della contrazione muscolare, della stimolazione meccanica del muscolo e dell’aumento della pressione arteriosa sull’attività di un neurone dell’ipotalamo posteriore

•  La contrazione dei muscoli dell’arto posteriore attiva i neuroni dell’area ipotalamica che coattiva l’attività locomotoria e respiratoria

Waldrop e Stremel, Am J Physiol, 1989

Interazioni tra meccanismi neurali centrali e periferici

•  Esercizio di moderata intensità

Central command •  Le regioni locomotorie dell’ipotalamo e del

mesencefalo sono attivate dalla corteccia •  Esse inviano segnali in parallelo a neuroni

del midollo spinale (N. motori, n. frenico, n. intercostali) e alle zone del midollo allungato che sono resposabili della risposta cardiorespiratoria

•  La risposta è immediata, ma giustifica solo una frazione della risposta allo stato stazionario

Feedback neurali periferici non respiratori •  Feedback muscolari (meccanici e chimici) sono

rapidi e contribuiscono all’aumento della ventilazione all’inizio dell’esercizio

•  Influenzano anche l’ampiezza della risposta allo stato stazionario

•  Il feedback muscolare non è responsabile del drive ventilatorio maggiore

Short term potentiation •  STP intrinseco dei neuroni del MA

aumenta lentamente la risposta ventilatoria in proporzione al livello di attivazione

•  E’ responsabile della maggior parte dell’incremento lento in Fase 2 (nel recovery, di R2)

Feedback respiratori che agiscono per via umorale/non umorale

•  PCO2/[H+] •  oscillazioni di PCO2/[H+] •  modulazione dai recettori di stiramento

polmonari •  Timing degli stimoli ai recettori carotidei •  Pur non essendo responsabili della

maggior parte del drive, contribuiscono a mantenere un accoppiamanto stretto tra ventilazione e metabolismo

Feedback umorale di prodotti metabolici •  [K+] agisce in fase 2 •  Possibile responsabile di parte del lento

aumento di V’E in fase 2

3. Interazioni tra meccanismi neurali centrali e periferici

Fase 1 •  Central command •  Feedback muscolare •  Il piccolo plateau è dovuto all’ipocania -

alcalosi transitoria

Fase 2 •  Continuazione del central command più

feedback muscolare (area vuota) •  STP più stimolo per aumento [K+] (area

grigia)

Fase 3 (steady state) •  Tutti i meccanismi già citati giungono a

regime •  Durante le fasi 2 e 3 i feedback di origine

respiratoria stabilzzano la ventilazione al livello determinato principalmente da drive di tipo non respiratorio

•  Esercizio di moderata intensità

Fase 1R •  Cessazione del central command e degli

input muscolari •  Plateau breve da ipercapnia transitoria

Fase 2R •  Graduale decadimento del meccansimo

di STP

V’E e Vm

Bibliografia •  Fisiologia Medica, a cura di Conti F, seconda edizione,

Edi.Ermes, Milano •  Capitolo 72: Fisiologia dell’esercizio fisico: adattamenti

cardiorespiratori