1

FISIOLOGI & BIOKIMIA HATI

HEPATOLOGIILMU PENYAKIT DALAM

2

EMBRIOLOGI

• Hub erat: hati – duktus bilier – pankreas• Asal dr struktur yg sama

3

ANATOMIHATI

• Organ intestinal terbesar; 1-2 – 1,8 kg (25% BB OD); di kuadran kanan atas abdomen

• Pusat metabolisme tubuh – fg kompleks

• Batas:– Atas: intercostal V kanan– Bawah: serong ke atas dr iga IX kanan ke iga VIII kiri

4

• Permukaan posterior: – Cekung dg celah transversal 5 cm dr sestem porta

hepatis– Omentum minus: mulai sistem porta mgd arteri

hepatika, vena porta & ductud koledokus• Permukaan anterior:– Cembung, dibagi 2 lobus (kiri & kanan) dibagi o/

ligamentum falsiform

• Kadang terdapat:– Lobus kuadratus antara lig falsiform & kdg empedu di

lobus kanan– Lobus kaudatus : tertutup vena kaca inferior & lig

venosum pd permukaan posterior

5

Anatomi permukaan hati

6

Pembagian hati:• Garis Cantile: mulai dr vena kava spi kandung empedu

membagi hati jd 2 lobus fungsional; dg vaskularisasi relatif sedikit

• Berdasarkan aliran cabang PD dan Sal empedu pd masing2 segmen dibagi 8 segmen

7

Mikroskopis hati manusia

• Terdpt 50.000 – 100.000 lobuli

• Tiap lobulus: btk heksagonal tda sel hati btk kubus tersusun radial mengelilingi vena sentralis

• Di antara lembaran sel hati tdpt kapiler = sinusoid ( cabang vena porta & arteri hepatika)

• Sinusoid dibatasi sel fagositik (sel Kupffer) – sistem retikuloendotelial dg fg hancurkan bakteri & benda asing lain dlm tubuh thd serangan bakteri & bhn toksik

• Lobulus hati dikelilingi cabang vena porta, arteri hepatika & saluran empedu yg m’btk kapiler empedu = kanalikuli empedu berjalan di antara lembaran sel hati

8

LOBULUS HATI

9

Sistem bilier & kandung empedu

• Penghasil empedu: hepatosit sekresi ke dlm kanalikuli ditampung dlm saluran kecil empedu dlm hati perlahan membtk sal lbh besar

• Sal kecil: epitel btk kubus – dpt mengembang bertahap bila sal empedu membesar

• Sal empedu intrahepatik – bersatu m’btk sal yg dpt menyalurkan empedu ke 8 segmen hati– Di segmen hati kanan: gabungan cabang m’btk sal di anterior &

posterior gabung jd duktus hepatikus kanan– Kmdn bergabung dg 3 segmen dr segmen hati kiri (duktus

hepatikus kiri) m’btk duktus hepatikus komunis

10

• Duktus hepatikus komunis bergabung dg duktus sistikus dr kdg empedu jd duktus koledokus

• Duktus koledokus:– Pjg: 7 cm dg diameter 4-13 mm dpt membesar

• Kandung empedu:– Menerima suplai darah terbesar dr PD cabang arteri

hepatika kanan– Dpt menampug + 50 ml cairan empedu; ukuran 7 – 10

cm– Terdiri atas: fundus, korpus & kolum– Lapisan mukosa m’btk cekkungan kecil dkt kolum =

kantong Hartman (mrp tempat tertimbunnya batu empedu)

11

Anatomi kandung empedu & traktus biliaris

12

HISTOLOGI• Hati tda bermacam sel– Hepatosit: 60% sel hati; – Sisanya: sel epitelial sistem empedu; sel non parenkimal

(endotelium); sel Kupffer & sel Stellata

• Hepatosit:– Dipisahkan o/ sinusoid yg melingkari eferen vena hepatika &

duktus hepatikus– Darah masuk ke hati mll arteri hepatika & vena porta

menuju vena sentralis terjd pengurangan oksigen bertahap kerentanan jaringan thd kerusakan asinus hati

– Membran hepatosit berhadapan langsung dg sinusoid dg byk mikrovili (byk jg terdapat di sel yg membatasi sal empedu) sekresi empedu

13

• Lateral hepatosit: – ada sambungan penghubung & desmosom yg saling

bertautan

• Sinusoid hati terdiri atas :– Lapisan endotelial berpori dipisahkan dr hepatosit o/ ruang

Disse (ruang perisinusoidal)– Sel lain: • Sel fagositik Kupffer pd ddg sel penting dlm sistem

retikuloendotelial• Sel stellata (= sel Ito, liposit, perisit): dg aktivitas

miofibroblastik dpt membantu pengaturan aliran darah sinusoidal; penting dlm perbaikan kerusakan hati• Peningkatan aktivitas sel stellata fktr kunci

pembentukan fibrosis hati

14

FISIOLOGI

HATI• Peran penting dlm fg hati: sirkulasi vena porta 75% suplai asinus Metabolisme: KH, protein, asam lemak

• Zona hepatosit dg suplai oksigen baik glukoneogenesis & sintesis glutation lbh baik

• Fungsi utama hati: pembentukan & ekskresi empedu– Eksresi empedu 1 ltr/hari ke dlm usus halus– Unsur utama empedu: 97% air; elektrolit, garam empedu.

• Bilirubin:– Pigmen empedu, hsl akhir metabolisme– Penting dlm indikator peny hati & sal empedu – scr fisiologi

tak berperan aktif

15

Asinus hatioksigenasi zona 1 lbh baik dari zona 3

16

• Metabolisme karbohidrat– Hsl metab monosakarid dr usus halus glikogenesis

(glikogen di hati)– Depot glikogen di hati suplai glukosa scr konstan

(glikgenolisis) utk tenaga & disimpan dlm glikogen otot atau lemak (subkutan)

• Metabolisme protein– Hasilkan protein plasma: albumin, proteombin,

fibrinogen, fkt pembekuan

• Metabolisme lemak– Hasilkan lipoprotein, kolesterol, fosfolipid, asam

asetoasetat

17

Regenerasi hati

• Kemampuan beregenerasi pd OD• Bila kemapuan hepatosit sdh terbatas digantikan o/ sel

pluripotensial oval berasal dr duktulus empedu – berproliferasi m’btk kembali sel hepatosit & sel bilier dg kemampuan beregenerasi

• Sangat mungkin utk melakukan hepatektomi hingga 2/3 seluruh hati

Fungsi Imunologi• Hati mrp komponen sentral sistem imun• Sel Kupffer: meliputi 15% massa hati & mrp 80% total

populasi fagosit tubuh • Penting dlm penanggulangan antigen dr luar tubuh

presentasikan kepada limfosit

18

FUNGSI HATI

METABOLISMEKarbohidratApolipoproteinAsam lemakAsam amino transaminasi & deaminasiSimpanan vit larut dlm lemakObat2an & konjugasinya

SINTESISUreaAlbuminFaktor pembekuanKomplemen C3 & C4Feritin & transferinProtein C reaktifHaptoglobinΑ-fetoproteinΑ2-makroglobulinSeruloplasmin

EKSKRESISintesis empeduMetabolit obat

ENDOKRINSintesis 25-hidroksilase vitamin D

IMUNOLOGIPerkembangan limfosit B-fetusPembuangan kompleks imun sirkulasiPembuangan limfosit T CD8 teraktivasiFagositosis dan presentasi antigenProduksi lipopolusaccharide-binding proteinPelepasan sitokin: TN-α, interferonTranspor imunoglobulin A

LAIN-LAINKemampuan utk regenerasi sel-sel hatiPengaturan angiogenesis

19

SEKRESI EMPEDU, SISTEM BILIER & KANDUNG EMPEDU

EMPEDU• Berperan dlm membantu:– pencernaan & absorbsi lemak, – ekskresi metabolit hati & produk sisa spt kolesterol,

bilirubin & logam berat

• Sekresi empedu membutuhkan aktivitas hepatosit (sumber empedu primer) & kolangiosit yg ada spjg duktus empedu

• Epitel bilier: hasilkan 40% dari 600 ml produksi empedu/hr

20

Asam-asam empedu• Dibtk dari kolesterol dlm hepatosit• Diperbanyak pd struktur cincin hidroksilasi • Larut dlm air ok konnjugasi dg glisin, taurin, & sulfat

• Fungsi asam empedu:– Spt deterjen dlm emulsi lemak– Membantu kerja enzim pankreas & penyerapan lemak

intra luminal

• Konjugasi garam empedu direabsorbsi o/ transpor aktif spesifik dlm ileum terminalis (20% empedu intestinal dikonjugasi bakteri dlm kolon & 50% akan direabsorbsi kembali)

21

Komposisi empeduKonstituen Keterangan

Asam empedu:Asam kolatAsam kenodeoksikolatAsam deoksikolatAsam ursodeoksikolat (jumlah kecil)

Bilirubin

Kolesterol

Trace metal

Metabolit obat

Berikatan dg taurin, glisin, atau sulfatTerutama efisien pada sirkulasi enterohepatik

Terutama berikatan dg glukoronid

Sepertiga diresorbsi kembali di susus

Besi, mangan, zink, tembaga, & timbal

Cenderung mempunyai berat molekul yg lebih besar dibandingkan yg diekskresikan dlm urineMetabolit lipofilik biasanya berkonjugasi

22

Bilirubin • Pigmen kuning dg struktur tetrapirol; Tdk larut dlm air• Asal dr sel darah yg telah hancur (75%); katabolisme protein

hem lain (22%) & inaktivasi eritropoiesis ST (3%)

• Bilirubin tak terkonjugasi – ditransport ke dlm sirkulasi sbg kompleks dg albumin; jumlah kcl dilairkan scr terpisah

• Bilirubin larut lemak – dlm hati diubah jd larut air mll langkah2: fase pengambilan spesifik konjugasi ekskresi

• Bilirubin terkonjugasi direabsorbsi di kolon – dikonversi mjd tetrapirol yg larut air = urobilinogen

• 50% uribilinogen direabsorbsi & dieksresi o/ ginjal & dikeluarkan bersama feses dlm bentuk sterkobilin

23

Metabolisme bilirubin

24

Peran Traktus biliaris

• Stlh empedu diekskresi hepatosit – dimodifikasi saat mll traktus biliaris, meliputi:

1. Penarikan air mll proses osmosis paraseluler ke dlm empedu

2. Pemisahan glutatuion jd asam amino yg dpt diabsorbsi kembali (spt glukosa & asam organik)

3. Sekresi bikarbonat & ion klorida scr aktif ke dlm empedu o/ mekanisme yg bergantung pd regulator transmembran fibrosis sistik (RTFC)

25

Kandung empedu

• Peran penting dlm pencernaan lemak

• Menampung + 50 ml empedu yg dpt dibuat kembali dlm respon pencernaan makanan

• Puasa: ½ dr empedu scr terus-menerus dialirkan ke dlm kdg empedu utk disimpan

• Dlm kandung empedu; terjadi peningkatan konsentrasi ok proses reabsorbsi ion Natrium, Kalsium, Klorida & bikarbonat diikuti difusi air shg terjd penurunan pH intrasistik

26

Kontrol motilitas & sekresi bilier

• Pergerakan & pengaliran empedu berhub dg peran:– Kandung empedu, saluran empedu intrahepatik, sfingter

Oddi– Hormon kolesistokinin (CCK): stimulus fisiologis potensial

utk kontraksi kandung empedu dibantu komponen saraf otonom & saraf parasimpatis (utk relaksasi kdg empedu)

• CCK meningkat pd diet asam amino rantai panjang & KH

• Efek utama hepatobilier pd hormon sekretin:– Meningkatkan sekresi cairan & elektrolit o/ epitelium

biliaris

27

BIOKIMIAWI HATI

KIMIA DARAH

• Utk deteksi kelainan hati; diagnosis, berat ringan penyakit, evaluasi perjalanan penyakit, penilaian hasil pengobatan

• Test fungsi hati – LFTs:– Kadar bilirubin serum, – Amonotransferase, – Alkalifosfatase, γ-GT, & – Albumin

Dpt deteksi peny hati & empedu asimtomatik

28

3 kategori utama test fungsi hati:

1) Peningkatan enzim aminotransferase (transaminase), SGPT, SGOT perlukaan hepatoseluler / inflamasi

2) Keadaan patologis yg pengaruhi sistem empedu intra & ekstrahepatis peningkatan alkali fosfatase & γGT

3) Kelompok mewakili sintesis hati: albumin, urea, fktr pembekuan– Gagal hati akut glukosa drh & pH arteri dpt sbg

petanda bantuan cadangan fgonal hati– Bilirubin dpt meningkat pd hampir semua tipe patologis

hepatobilier

29

30

• Nilai2 dpt tumpang tindih antara berbagai kelainan hati & kolestasis:– Obstruksi ekstrahepatis akan sebabkan:• Peningkatan bilirubin, AF, & GGT • Iritasi – inflamasi hepatosit ok obstruksi bilier

peningkatan transaminase

– Hepatitis dpt meningkatkan:• Transaminase serum• Kolestasis kenaikan AF, GGT

• Klinisi penting bekerja berdasar pola, memilih peningkatan kadar enzim mana yg dominan; kemungkinan peny ekstrahepatis (tu peny otot)

31

32

Hemostasis & Hati• Gangguan hemostasis & peny hati beriringan:– Peran hati sbg sumber protein plasma, fktr pembekuan– Produksi protein menurun hambat koagulasi, kontrol

fibrionolisis, aktivasi fibrinolisis– Sering: trombositopenia & defisiensi vit C atau vit K

• Waktu protrombin:– Parameter digunakan utk prognosis (skor Child-Pugh)– Perpanjangan wkt protrombin: salah satu kriteria utk

tentukan tindakan transplantasi pd gagal hati akut– Scr khusus sensitif thd defisiensi faktor pembekuan: V,

VII & IX

33

• Vitamin K:– Utk sintesis fktr II, VII, IX, dan X kofaktor utk γGT residu

glutamat– Tiap rx menghasilkan t’btk epoxide vit K– Enzim vitamin K epoxide reductase m’ubah kembali jd

vit K target terapi warfarin– Defisiensi vit K aktif ec anticoagulan, def diet /

malabsorbsi efek perpanjang waktu protrombin– Cadangan di hati sgt terbatas defisiensi terjd pkn IV

defisiensi dr diet– Pemanjangan waktu protrombin dpt mengukur

kapasitas sintesis hati dpt dikonfirmasi dg injeksi vit K 10 mg pd 12 jam sblm test ulangan

34

ABNORMALITAS HOMEOSTASIS PADA PENYAKIT HATI

Penurunan sintesis faktor pembekuan

Penurunan produksi penghambat koagulasi

Peningkatan fibrinollisis

Faktor pembekuan abnormal kualitatif

DIC

Trombositopenia

Fragilitas kapiler

Peningkatan resiko trombosis

Disfungsi hepatoselulerDefisiensi vitamin K (diet atau malabsorbsi)

Anti trombin IIIProten CProtein S

Penurunan produksi Tissue Plasminogen Activator Inhibitor (TPA-I)

Disfibrinogenemia (sialisasi berlebihan molekul fibrinogen) mgkn ok peningkatan waktu trombin

Low-grade DIC pd sirosis hati; mgkn refleks endotoksemia dan klirens yg rendah dr fktr pembekuan teraktivasi

Hipersplenisme, infeksi hepatitis C kronis

Defisiensi vitamin C

Antibodi antifosfolipid (antibodi antikardiolipin, antikoagulan) lupusUmumnya pd hepatitis kronik

35

Tes imunologi• Pengukuran autoantibodi – pd peny hati & empedu• Nilai antibodi anti-smooth muscle (+) hepatitis autoimun

kronik aktif• Antibodi anti-mitochondrial : pd sirosis bilier • Perinuclear anti-neutrophil cytoplasmic antibody (pANCA) :

pd sclerosing cholangitis

• Auto antibodi pd kel tiroid dpt ditemukan pd hepatitis C kronik tumpang tindih peny hati & peny autoimun– Hepatitis autoimun: peningkatan IgG serum– Sirosis bilier primer: peningkatan IgM– Penyakit hati alkoholik: peningkatan IgA

36

Petanda penyakit hati metabolik• Defisiensi α1-antitripsin diagnosis berdasar kadar enzim

serum• Hemokromatosis genetik:– Muatan besi berlebihan pengaruh sistem organ– Konsentrasi besi & feritin serum meningkat ukur saturasi

feritin– Pemeriksaan tes genetik mll darah perifer

• Penyakit Wilson:– Tembaga & serulopplasmin serum menurun fluktuasi tgt

keadaan peny hati– Biopsi hati– Ekskresi tembaga urine 24 jam pre & post th/ penisilin

37

Petanda Tumor

• Paling banyak digunakan: α-fetoprotein (AFP)– Peningkatan hingga 80% pd ca-hepatoselular– Diekspresikan dr pembelahan hepatosit & sel oval peribilier dpt meningkat sedang pd regenerasi hati pd hepatitis kronik

– Peningkatan AFP terus-menerus curiga ke arah Ca

• Petanda tumor lain: musin epitelial– Pd adenocarcinoma sal empedu & pankreas– Contoh CA-A 19-9: dihasilkan epitel GI– Dpt ditemukan pd 70% ca sal empedu; 50% ca

hepatoselular, 40% adenocarcinoma lambung, 30% ca colon

38

• Sensitivitas & spesifitas CA 19-9 ditentukan o/ cut-off > 40 IU/L sensitifitas 75-90% dan spesifitas 80-95% utk ca duktus pankreatikus– CA 19-9 akan cepat menurun bila terdpt ikterus pd

carcinoma– Sedang pd keadaan non neoplasma dpt mengiritasi

traktus empedu (kolangitis, koledokolitiasis) atau pankreas (pankreatitis kronis) sebabkan peningkatan CA 19-9

• Petanda lainnya: CAM 17-1– Diduga potensi utk digunakan dlm deteksi ca pankreas

39

TEST KUANTITATIF FUNGSI HATI

• Sedikit dampak klinis terbatas penelitian

• Berdasarkan kemampuan hati utk membersihkan substansi yg dimasukkan ke dlm darah

• Pemberian obat yg byk dimetabolisme di hati (lignokain) pengaruhi aliran darah hati

• Pembersihan dg substansi yg sedikit metabolisme di hati (antipirin) hasil lbh akurat