FISIOLOGI ENDOKRIN

FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS SYIAHKUALA BANDA ACEH

HORMON Merupakan salah satu jenis sistem komunikasi antar sel Pembawa pesan (messenger) berupa hormon yang dihasilkan oleh kelenjar yang tidak mempunyai saluran dan disebarkan lewat sirkulasi darah ke selsel sasaran endokrin Hormon mengatur proses metabolik (katabolisme dan anabolisme) Bentuk kimia hormon : amina, asam amino, polipeptida, protein, steroid Dapat berupa eksokrin

Hormon endokrin dihasilkan oleh kelenjar (glandula) Macam-macam hormon dan kelenjar Kelenjar Tiroid : Tiroksin , Triiodotironin Kelenjar Pankreas : Glukagon, Insulin, Somatostatin, Polipeptida pankreas. Kelenjar Suprerenal : - Medula adrenal : Epinefrin, Norepinefrin, Dopamin - Korteks adrenal : * Mineralokortikoid (a.l. Aldosteron), * Glukokortiloid (a.l. Kortisol, Kortikosteron), * Hormon seks (a.l. Dehidroepiandrosteron/DHEA, Androstenedion) Kelenjar Gonad (testis & ovarium) :Testosteron, Estrogen, Progesteron, Relaksin

Kelenjar Hipofise : - Lobus anterior (adenohypophysis) : * Thyroid Stimulating Hormone = TSH = Tirotropin * Adrenocorticotrophic Hormone = ACTH = Kortikotropin * Growth Hormone = GH = Somatotropin = STH * Follicle Stimulating Hormone = FSH * Luteinizing Hormone = LH * Interstitial Cell Stimulating Hormone = ICSH * Luteotrophic Hormone = LTH = Luteotropin * Beta-lipotropin * Gama-Melanocyte Stimulating Hormone = Gama-MSH

- Lobus intermedius : * Alfa,Beta-MSH = Melanotropin = Intermedin * Gama-Lipoprotein Hormone = Gama-LPH * Peptida Lobus Intermedia Kortikotropin = CLIP * Pro-opiomelanokortin - Lobus posterior (neurohypophysis) : * Vasopressin = Anti Diuretic Hormone = ADH * Oksitosin

Hormon dari Hipotalamus : * Corticotropin Releasing Hormone = CRH * Thyrotropin Releasing Hormone = TRH * Growth Hormone Releasing Hormone = GRH * Growth Hormone Inhibiting Hormone = GIH = Somatostatin * Luteinizing Releasing Hormone = LHRH = Gonadotropin Releasing Hormone = GnRH * Prolactin Inhib iting Hormone = PIH

Hormon untuk metabolisme kalsium : - 1,25 Dihidrosikalsiferol dibentuk di hati dan ginjal - Hormon Paratiroid disekresi kelenjar Paratiroid - Kalsitonin disekresi oleh sel-sel kelenjar tiroid - Parathyroid Hormone Related Protein = PTHrP dihasilkan jaringan tubuh

Hipotalamus

Hipofise

Kelenjar lain

Fungsi endokrin organ lain: - Ginjal mensekresi : * Renin (mengubah Angiotensinogen menjadi Angiotensin I) * Eritropoietin (juga dibentuk di hati) - Jantung mensekresi : * Atrial Natri Uretic Peptide = ANP * Brain Natriuretic Peptide = BNP - Kelenjar Pineal mensekresi : Melatonin

Yang dipelajari dari hormon endokrin : - tempat pembentukan (anatomi- histologi kelenjar) - struktur/bentuk kimia (biokimia) - proses sintesis - proses transportnya - efek hormon - pengaturan sekresi - gambaran kelebihan (hiper) dan kekurangan (hipo) penyakit dan gejalanya - terapi

Hormon Tiroid Mempertahankan tingkat metabolisme di berbagai jaringan agar optimal sehingga jaringan berfungsi normal Terletak di depan larings, mempunyai 2 lobus (kiri dan kanan) yang dihubungkan oleh jembatan jaringan ismus tiroid Terbentuk dari banyak asinus (folikel). Setiap folikel dikelilingi oleh satu lapisan sel dan diisi oleh bahan berwarna merah muda yang dinamakan koloid Bila aktif folikel kecil Bila tidak aktif folikel besar, koloid banyak Setiap sel tiroid terdapat diatas lamina basalis yang memisahkan mereka dari kapiler-kapiler di sekitarnya. Kapiler itu mempunyai fenestra Kelenjar tiroid mendapat vaskularisasi yang baik merupakan salah satu organ tubuh dengan aliran darah tertinggi per gram jaringannya Hormon utama yang disekresi adalah Tiroksin (T4) dan Triiodotironin (T3) asam amino yang mengandung iodium

T3 juga dibentuk di jaringan perifer melalui deiodinasi T4 Sejumlah kecil Reserve Triiodotironin (RT3), dan monoiodotirosin ditemukan dalam darah vena tiroid T3 lebih aktif dari T4, sedang RT3 tidak aktif D-Tiroksin hanya memiliki sedikit aktivitas bentuk L Metabolisme iodium : dari total Iodida yang masuk CES (cairan ekstra sel) 80% diekskresi melalui urin, 20% masuk ke kelenjar tiroid 1/3 dikeluarkan lagi ke CES, 2/3 dikeluarkan dalam bentuk T3 dan T4 masuk ke hati dan jaringan lain ke CES dan keluar dengan empedu ke tinja

Tiroglobulin suatu glikoprotein yang dibentuk oleh sel tiroid dan dikeluarkan ke dalam koloid oleh granula eksositosis T3 dan T4 disintesis dalam koloid melalui iodinasi dan kondensasi molekul tirosin yang terikat pada linkage peptida dalam tiroglobulin Sel tiroid mempunyai 3 fungsi : 1. Mengumpulkan dan memindahkan iodium 2. Membentuk tiroglobulin dan mengeluarkannya ke dalam koloid 3. Mengeluarkan hormon tiroid dari tiroglobulin dan mensekresinya ke sirkulasi darah Pengambilan iodida melalui mekanisme iodide trapping mechanism (merupakan suatu transpor aktif sekunder)

Sintesis hormon tiroid iodida mengalami oksidasi menjadi iodium dan dalam beberapa detik berikatan ke posisi 3 molekul tirosin yang melekat ke tiroglobulin terbentuk monoiodotirosin (MIT). Enzim yang berperan dalam oksidasi dan pengikatan iodida adalah tiroid peroksidase MIT mengalami iodinasi di posisi 5 untuk membentuk diiodotirosin (DIT) Kondensasi oksidatif dari 2 molekul DIT membentuk T4 dengan pengeluaran rantai sisi alanin reaksi penggabungan (coupling reaction) T3 dibentuk melalui kondensasi DIT dan MIT

Transpor hormon tiroid - T3 dan T4 dalam jumlah besar terikat pada protein plasma keduanya diukur dengan radioimunoesai - Hormon tiroid bebas berada dalam keseimbangan dengan hormon tiroid terikat - Hormon tiroid bebas dapat menghambat sekresi oleh TSH - Protein plasma yang mengikat hormon tiroid : Albumin/Prealbumin Thyroxine Binding Prealbumin = TBPA = Transtiretin Globulin Thyroxine Binding Globulin = TBG - Albumin memiliki kapasitas terbesar untuk mengikat T4 dibanding protein lain, tetapi globulin memiliki afinitas terbesar terhadap T4 sebagian besar T4 dalam sirkulasi terikat pada TBG

Efek hormon tiroid : mekanisme kerja : T3 dan T4 berikatan dengan reseptor tiroid (TR) kompleks ini berikatan dengan DNA meningkatkan atau menurunkan ekpresi gen yang mengatur fungsi sel Efek yang luas pada tubuh disebabkan oleh stimulasi konsumsi O2 efek kalorigenik. Tetapi dapat juga disebabkan oleh metabolisme asam lemak dan juga peningkatan aktivitas NaK- ATPase Efek sekunder kalorigenesis : - Ekskresi nitrogen meningkat - Ekskresi kalium di urin meningkat - Peningkatan suhu tubuh - Kebutuhan vitamin meningkat

Efek pada sistem saraf - Proses mental bertambah cepat, iritabilitas dan kegelisahan - Peningkatan aktivitas Reticular Activating System (RAS) - Membantu perkembangan otak terutama korteks serebri dan ganglia basalis - Waktu reaksi refleks regang meningkat Efek pada jantung - Perubahan hemodinamika - Peningkatan curah jantung - Meningkatkan jumlah dan afinitas reseptor beta pada jantung Efek pada otot rangka - Kelemahan otot pada hipertiroidi (miopati tirotoksikosis) - Efek pada metabolisme Karbohidrat meningkatkan penyerapan KH di saluran cerna - Efek pada metabolisme kolesterol menurunkan kadar kolesterol darah Efek pada pertumbuhan - Untuk pertumbuhan dan pematangan tulang normal - Merangsang sekresi hormon pertumbuhan - Memperkuat efek hormon pertumbuhandi jaringan

Pengaturan sekresi tiroid Diatur terutama oleh kadar TSH hipofisis dalam darah sekresi TSH meningkat oleh TRH dan dihambat melalui umpan balik negatif T4 dan T3 bebas dalm darah Sekresi TSH : - menurun pada stress atau pada cuaca panas - Meningkat pada suasana dingin

Hipotiroidisme Miksedema : - Basal metabolic Rate (BMR) menurun - Rambut kasar - Kulit kering - Tidak tahan dingin - Proses mental lambat dan daya ingat kurang - Kolesterol plasma meningkat Kretinisme hipotiroidi sejak lahir : - Cebol (Dwarf) - Retardasi mental Hipertiroidisme (Tirotoksikosis) Gejala : Gelisah , Berat badan menurun, hiperfagia, intoleransi panas, tremor halus, berkeringat Penyakit Grave (gondok eksoftalmik = exophtalmic goiter) ada penonjolan bola mata (exophtalmus) Gondok defisiensi iodium = gondok endemik masukan iodium kurang dari 10 mikrogram/hari hipertrofi tiroid Kanker tiroid bisa diterapi radioiodium (iodium radioaktif

KELENJAR PANKREAS - Produksi kelenjar pankreas sekitar 80% eksokrin dan 20% endokrin - Pankreas suatu alat tubuh yang agak panjang dan terletak retroperitoneal di abdomen bagian atas. Kepala pankreas dekat dengan duodenum, ekornya sampai ke lien - Pulau-pulau Langerhans kumpulan sel berbentuk ovoid, tersebar di seluruh pankreas, walaupun lebih banyak ditemukan di ekor (kauda) jumlahnya sekitar 1-2 juta - Memiliki pasokan darah yang besar mengalir ke vena porta hepatika

Sel-sel dalam pulau Langerhans : - Sel A (alfa) sekresi Glukagon - Sel B (beta) sekresi Insulin - Sel D (delta) sekresi Somatostatin - Sel F sekresi Polipeptida pankreas Insulin dan glukagon berperan penting dalam pengaturan metabolisme karbohidrat, protein dan lemak. Somatostatin berpean dalam pengaturan sekresi sel pulau Langerhans Polipeptida pankreas berperan dalam fungsi saluran cerna Di pulau Langerhans : sel B sekitar 60-70 %, sel A sekitar 20 %, sel D dan F jarang

INSULIN Suatu polipeptida yang mengandung 2 rantai asam amino yang dihubungkan oleh jembatan disulfida Terdapat perbedaan kecil dalam komposisi asam amino molekul dari satu spesies ke spesies lain tidak mempengaruhi aktivitas biologik, tetapi mempengaruhi sifat antigenik Dibentuk di retikulum endoplasma sel B dipindahkan ke aparatus Golgi, kemudian dikemas dalam granula bergerak ke membran plasma dengan eksositosis dikeluarkan melintasi lamina basalis,kapiler dan endotel kapiler aliran darah Dibuat dalam bentuk Praproinsulin Proinsulin Insulin Segmen peptida yang menghubungkan rantai A dan B peptida C (Connecting peptide) Sekresi sel B : 90-97% insulin + peptida C Peptida C dapat diukur dengan radioimunoesai kadarnya merupakan indeks fungsi sel B pada penderita yang mendapat insulin eksogen

Dalam plasma, selain insulin ada zat dengan aktivitas mirip insulin tidak dapat ditekan oleh antibodi, disebut non-suppressible insulin-like activity (NSILA) Setelah pankreatektomi aktivitas NSILA tetap ada disebabkan ada faktor pertumbuhan mirip insulin insulin-like growth factor = IGF IGF-I dan IGF-II Waktu paruh insulin dalam sirkulasi sekitar 5 menit. Insulin dirusak dalam endosom melalui proses endositosis oleh enzim insulin protease. Sekitar 80 % insulin diuraikan dalam hati dan ginjal, sisanya pada hampir semua jaringan

Efek insulinBersifat luas dan kompleks ada efek cepat, menengah dan lambat Efek cepat (detik) peningkatan transportasi glukosa, asam amino dan K+ ke dalam sel peka insulin Efek menengah (menit) : - stimulasi sintesa protein - penghambatan pemecahan protein - pengaktifan glikogen sintetase dan anzim-enzim glikolitik - penghambatan fosforilase dan enzim-enzim glukoneogenik Efek lambat (jam) peningkatan mRNA enzim lipogenik dan enzim lain Efek yang paling banyak diketahui adalah efek hipoglikemik, walaupun sebenarnya banyak efek lain efek akhir adalah penyimpanan KH, lemak, protein hormone of abundance bersifat anabolik

Efek insulin pada jaringan adiposa : - Meningkatkan masuknya glukosa - Meningkatkan sintesis asam lemak - Meningkatkan sintesis gliserol fosfat - Meningkatkan penyimpanan trigliserida - Mengaktifkan lipoprotein lipase - Menghambat lipase peka hormon - Meningkatkan ambilan K+ Efek insulin pada otot : - Meningkatkan masuknya glukosa, sintesis glikogen, ambilan asam amino, sintesis protein di ribosom, ambilan keton, ambilan K+ - Menurunkan katabolisme protein, pelepasan asam amino, glukoneogenik

Efek di hati : - Menurunkan ketogenesis Meningkatkan sintesis protein dan lipid Menurunkan pengeluaran glukosa Efek umum meningkatkan pertumbuhan sel Di otot, jaringan lemak dan sebagian jaringan lain, insulin mempermudah masuknya glukosa ke dalam sel dengan meningkatkan jumlah transporter glukosa di membran sel Glut4 Reseptor insulin : - Suatu glikoprotein, berbentuk tetramer terdiri dari 2 subunit (2 alfa dan 2 beta) - Bila insulin meningkat maka jumlah reseptor akan menurun, bila insulin menurun maka afinitas reseptor akan meningkat

Defisiensi insulin Diabetes Melitus : -Terjadi penurunan ambilan glukosa hiperglikemi,glukosuria, diuresis osmotik, kekurangan elektrolit dehidrasi asidosis koma kematian -Terjadi peningkatan katabolisme protein peningkatan asam amino plasma, hilangnya nitrogen melalui urin dehidrasi asidosis koma kematian -Terjadi peningkatan lipolisis peningkatan FFA plasma, ketogenesis, ketonuria, ketonemia dehidrasi asidosis koma kematian

Kelebihan insulin : efek dari hipoglikemik pada sistem saraf Faktor-faktor yang mempengaruhi sekresi insulin ada stimulator dan ada inhibitor GLUKAGON Efek : - Bersifat glikogenolitik, glukoneogenik, lipolitik dan ketogenik - Tidak menyebabkan glikogenolisis di otot - Meningkatkan pembentukan benda keton dan menurunkan kadar molekul Ko-A di hati - Dosis besar menimbulkan efek inotropik positif pada jantung - Merangsang sekresi hormon pertumbuhan dan somatostatin pankreas - Bersifat katabolik

Metabolisme : Waktu paruh 5-10 menit, dipecah di banyak jaringan terutama hati, kadar dalam darah perifer relatif rendah Pengaturan sekresi glukagon - ada stimulator dan inhibitor - sekresi meningkat pada hipoglikemi - sel B mengandung GABA bila ada hiperglikemi maka sekresi insulin meningkat, reseptor GABA aktif menghambat sekresi glukagon - sekresi meningkat pada rangsangan saraf simpatis dengan reseptor beta dan menurun pada reseptor alfa - sekresi meningkat pada rangsangan vagus - sekresi meningkat pada diet protein dan infus asam amino

SOMATOSTATIN

Didapatkan juga di otak, hipotalamus, saluran gastrointestinal Dari pankreas menghambat sekresi insulin, glukagon dan polipeptida pankreas Ada 2 bentuk : somatostatin 14 dan 28 (SS-14 dan SS-28) SS-28 lebih aktif menghambat insulin dari SS14 Bekerja melalui reseptor SSTR5 Sekresi meningkat pada pemberian glukosa dan beberapa asam amino (arginin dan leusin), juga oleh kolesistokinin (CCK)

POLIPEPTIDA PANKREAS

Fungsi belum jelas diketahui Sekresi meningkat pada : - makanan yang mengandung protein - puasa - olahraga - hipoglikemia akut Sekresi menurun pada : - adanya somatostatin dan glukosa intravena

KELENJAR ADRENAL Terletak di bagian atas ginjal Terdiri dari : medula di sebelah dalam (28%) dan korteks diluar (72%) Korteks terdiri dari : - Zona glomerulosa (sebelah luar) 15%dari masa kelenjar adrenal - Zona fasikulata 50 % - Zona retikularis (sebelah dalam) 7 % Sekresi utama : - medula adrenal golongan katekolamin : epinefrin, norepinefrin dan dopamin - korteks adrenal golongan steroid : mineralokortikoid, glukokortikoid dan hormon seks hormon medula adrenal tidak esensial untk hidup, tetapi membantu mempersiapkan individu menghadapi keadaan darurat. Hormon korteks adrenal esensial untuk hidup. . Medula adrenal pada dasarnya adalah suatu ganglion simpatis, yaitu neuron-neuron pascaganglion yang telah kehilangan aksonnya dan menjadi sel sekretorik

Efek epinefrin dan norepinefrin : - Menyerupai efek saraf noradrenergik Fight or Flight - Glikogenolisis di hati dan otot rangka - Mobilisasi asam lemak bebas - Peningkatan laktat plasma - Meningkatkan kekuatan dan kecepatan kontraksi jantung - Meningkatkan eksitabilitas miokardium - Norepinefrin menyebabkan vasokonstriksi - Meningkatkan kewaspadaan epinefrin dapat menimbulkan kecemasan dan ketakutan - Peningkatan tingkat metabolik tidak terjadi bila tidak ada tiroid dan korteks adrenal Efek Dopamin belum jelas vasodilatasi di ginjal dan mesentrium

Korteks Adrenal

Hormon korteks adrenal adalah turunan kolesterol mempunyai inti siklopentanoperhidrofenantren Steroid yang disekresi : terutama aldosteron,kortisol, kortikosteron,dehidroepiandrosteron (DHEA), androstenedion Struktur steroid Steroid sintetik memiliki aktivitas beberapa kali lipat dibandingkan aktivitas kortisol , a.l. : * 9alfa-Fluorokortisol * Prednisolon * Deksametason

Sekresi korteks adrenal dikontrol terutama oleh ACTH (Adrenocorticotrophic Hormone) dari hipofise anterior, juga oleh angiotensin II untuk mineralokortikoid Pemberian ACTH peningkatan sekresi ACTH menyebabkan hipertrofi zona fasikulata dan zona retikularis tetapi menyebabkan penurunan ukuran zona glomerulosa Suatu fungsi penting dari zona glomerulosa selain sekresi aldosteron adalah pembentukan sel-sel korteks yang baru Setelah hipofisektomi zona fasikulata dan retikularis atrofi , tetapi zona glomerulosa tidak berubah karena ada efek angiotensin II Dalam sirkulasi kortisol terikat pada Globulin alfa Transkortin = Corticosteroid Binding Globulin - CBG

Bila CBG meningkat maka kortisol bebas akan menurun merangsang sekresi ACTH kortisol bebas meningkat kembali CBG meningkat pada : pemberian estrogen, kehamilan CBG menurun pada : Sirosis hati, nefrosis. Multipel mieloma Kortisol di metabolisis di hati di konyugasi menjadi asam glukoronat Aldosteron hanya sedikit yang terikat ke protein, waktu paruh singkat, jumlah yang disekresi kecil, di hati diubah menjadi turunan tetrahidroglukoronida

Efek Glukokortikoid : Pada metabolisme intermedier : - peningkatan katabolisme protein - peningkatan glikogenesis dan glukoneogenesis hati - aktivitas glukosa-6 fosfatase meningkat - meningkatkan kadar glukosa plasma Efek permisif harus ada dalam jumlah kecil agar reaksi metabolik dapat berlangsung, walaupun tidak menimbulkan reaksi Menghambat sekresi ACTH Memulihkan reaktivitas vaskuler

Menurunkan kadar vasopresin plasma Meningkatkan kecepatan filtrasi glomerulus Menurunkan jumlah eosinofil darah, meningkatkannya di limpa dan paru Meningkatkan jumlah netrofil, trombosit dan eritrosit Menahan rangsangan stress dari luar mempertahankan kelangsungan hidup (Stress ACTH meningkat glukokortikoid meningkat) Menghambat respons radang terhadap cedera jaringan efek anti inflamasi Mencegah reaksi alergi efek anti alergi Dalam dosis besar menurunkan sekresi hormon pertumbuhan menghambat pertumbuhan # Kelainan dengan glukokortikoid meningkat Sindroma Cushing

Efek mineralokortikoid : Retensi Na+ di CES (cairan ekstra sel) peningkatan volume CES Meningkatkan kadar K+ dan menurunkan Na+ di otot dan sel otak Meningkatkan reabsorbsi Na+ di tubulus ginjal ditukar dengan K+ dan H+ dan keasaman kemih meningkat Insufisiensi adrenal primer Penyakit Addison Hiperaldosteronisme - Primer : Sindroma Conn, hiperplasia adrenal, karsinoma adrenal sekresi renin rendah - Sekunder aktivitas renin tinggi

Growth Hormone (GH)- Dihasilkan oleh Hipofise anterior - Pada manusia , ada 5 macam, yang terbanyak adalah hGH-N atau hGH 22K 75% dari hGH dalam darah - Struktur hormon pertumbuhan dari satu spesies ke spesies lain cukup bervariasi - Terikat pada protein plasma yangmerupakan fragmen besar dari domain ekstrasel reseptor GH - Reseptor GH adalah protein dengan 620 asam amino yang terdapat di ekstra sel, transmembran dan di dalam sel termasuk dalam reseptor sitokin - GH memiliki efek yang luas dalam tubuh, berinteraksi dengan Somatomedin (suatu faktor pertumbuhan yang disekresi hati dan jaringan lain).

- Pertumbuhan adalah suatu fenomena kompleks yang dipengaruhi tidak saja oleh hormon pertumbuhan dan somatomedin, tetapi juga oleh hormon tiroid,androgen , estrogen, glukokortikoid dan insulin - Pertumbuhan juga dipengaruhi oleh faktor genetik dan bergantung pada gizi yang adekuat - Pertumbuhan secara normal disertai oleh rangkaian perubahan pematangan yang terjadi secara teratur, dan proses ini melibatkan peningkatan protein dan penambahan panjang serta ukuran, tidak sekedar peningkatan berat, yang dapat disebabkan oleh pembentukan lemak atau retensi garam dan air

- Cedera dan penyakit dapat memperlambat pertumbuhan. -Pada manusia terdapat dua periode pertumbuhan cepat yaitu pada masa bayi dan pada masa pubertas lanjut sebelum pertumbuhan berhenti - Defisiensi GH Cebol (Dwarfism), Akondroplasia (anggota badan pendek) - Kelebihan GH Gigantisme (pada anak) dan Akromegali (pada dewasa)