FIOPATOLOGIA DE LA DIABETES MELLITUS

FISIOPATOLOGIA

EPIDEMILOGIA • DM2 es la forma mas predominante en el mundo

y representan el 90%• Se considera una epidemia en los países

desarrollados y en desarrollo• A nivel mundial se esperaba una estimación de

285 millones en 2010 a 438 millones en 2030• Es más común en las mujeres• USA el 15% de niños, entre 10 y 19 años tenían

DM tipo 2 en 2001

Zimmer P, Alberti KG, Shaw J. Repercusiones sociales de la epidemia de diabetes. Naturaleza.

FISIOPATOLOGIA

• La patogénesis es compleja• Interacción de factores:–Genéticos–Ambientales–Ingesta excesiva de calorías–Obesidad y el sedentarismo

Mayer-Davis EJ. Type 2 diabetes in youth: epidemiology and currentresearch toward prevention and treatment. J Am Diet Assoc. 2008

• Tres anomalías cardinales:1. La resistencia a la acción de la insulina

en los tejidos periféricos2. Secreción defectuosa de insulina3. Aumento de producción de la glucosa

en el hígado.

• Se ha sugerido ampliar a ocho:1. Lipólisis acelerada2. Deficiencia hormonal de las incretinas y la

resistencia.1. Polipéptido inhibidor gástrico GIP2. Péptido-1 similar al glucagón GLP-1

3. Hiperglucagonemia4. Aumento de la reabsorción tubular renal 5. Función del SNC en la regulación del

metabolismoFronzo: Desde el triunvirato al octeto ominoso: un nuevo paradigma para el tratamiento de la diabetes

mellitus tipo 2 Diabetes 2009

GENÉTICA DM TIPO 2

FORMAS

MONGENICASPOLIGENICAS

MONOGÉNICAS

• El gen implicado es necesario y suficiente.• Los factores ambientales juegan un papel muy

pequeño o nulo.• Se diagnostican en las primeras 2 a 3 décadas

de vida.• Elevaciones leves y asintomáticas de glucosa.

Taylor SI, Arioglu E: formas genéticamente de diabetes en los niños. J Clin Endocrinol Metab 1999; 84:4390-4396

• Se divide en:1. Defecto en la secreción de insulina 2. Respuestas defectuosas a la insulina o resistencia

a la insulina.

LAS FORMAS DE DIABETES MONOGÉNICAS

Formas asociadas con resistencia a la insulina Las mutaciones en el gen receptor de la insulina

1. Tipo A resistencia a la insulina2. Leprechaunismo3. Sindrome Rabson-Mendenhall

La diabetes lipoatrófica Las mutaciones en el gen PPAR-y

Formas relacionados con secreción defectuosa de insulina Las mutaciones en los genes de la insulina o proinsulina Mutaciones gen mitocondrial Madurez aparición de diabetes de los jóvenes (MODY) HNF-4α (MODY 1) Glucoquinasa (MODY 2) HNF-1α (MODY 3) IPF1 (MODY 4) HNF-1β (MODY 5) NeuroD1/BETA2 (MODY 6)

PPAR-y: receptor gamma activado por la proliferación de peroxisomas, HNF: factor de hepatocitos nuclear; IPF: factor promotor de la insulina;

FORMAS MONOGÉNICAS• Mutaciones en el receptor de insulina: > 70

mutaciones – Resistencia a la insulina tipo A: se define por la

presencia de resistencia a la insulina, acantosis nigricans e hiperandrogenismo.

– Leprechaunismo: múltiples anomalías, como retraso del crecimiento intrauterino, rasgos facies, hipoglucemia en ayunas y la muerte en los primeros 1 a 2 años.

– Síndrome de Rabson-Mendenhall: baja estatura, abdomen prominente y displasia dental e hiperplasia pineal es la característica de este sx

Leprechaunism: un eufemismo para un trastorno familiar raro. J Pediatr 1954; 45:505-519.

LA DIABETES LIPOATRÓFICA• RI se asocia con la lipoatrofia y la lipodistrofia. • Se relaciona con la resistencia a la insulina y la

hipertrigliceridemia. • Formas genéticas:1. Lipoatrofia facial parcial (Dunnigan o sx de

Koberling-Dunnigan), forma autosómica dominante2. Lipoatrofia congénita generalizada (sx de

Berardinelli-Seip), una forma autosómica recesiva.

Garg A: Lipodistrofias Am J Med 2000

MUTACIONES EN EL PPAR

• Causa DM tipo 2 de inicio temprano (lipodistrofia familiar tipo 3)

• Mutación en la estructura cristalina PPAR• Un polimorfismo común de aminoácidos–Polimorfismo Cist161 → Treo, se relaciona

con RI en mujeres blancas hispanas y no hispanas

Hegele RA, Pollex RL. Genetic and physiological insights into the metabolic syndrome. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2005

DEFECTOS EN LA SECRECIÓN DE INSULINA

• Síndromes mutantes de la insulina:–Cromatografía líquida de alta resolución: revela

hiperinsulinemia.• Insulina anormal o proinsulina y productos de

degradación. • Mutaciones en extremo carboxilo de la cadena B.• Mutación en la convertasa 1,–Enzimas responsables de la conversión de proinsulina

a la insulina.

Hiperproinsulinemia familiar debido a un defecto en el proyecto de conversión de proinsulina a insulina N Engl J Med 1984

DIABETES MITOCONDRIAL• Una transición de la Alanina a la Glicina en la

transferencia de ARN mitocondrial.• Transmisión de DM por vía materna– Pérdida de audición neurosensorial.

• Sx de MELAS:– Miopatía mitocondrial– Encefalopatía– Acidosis láctica– Episodios ictus

• Dx en la edad adulta– Músculo y frotis bucal.

Velho G, Byrne MM, Clement K, et al. Clinical phenotypes, insulin secretion, and insulin sensitivity in kindreds with maternally inherited diabetes and deafness due to mitochondrial tRNALeu(UUR) gene mutation. Diabetes. 1996

Diabetes tipo MODY• Es un grupo genético y heterogéneo• DM no cetósica• Autosómico dominante• Antes de los 25 años • Defecto primario en función de las células B • Clínica de pacientes con MODY de los que tienen

DM tipo 2:1. Hx familiar de diabetes en tres o más generaciones 2. Edad joven en la presentación3. Ausencia de la obesidad

Mecanismos moleculares y la fisiopatología de la diabetes clínica MODY. N Engl J Med 2001

• Se describe mutaciones en cualquiera de al menos seis genes diferentes. – GCK: codifica la enzima glucokinasa, MODY2– HNF-1α: factor hepatonuclear 1α, MODY3• Expresión durante el desarrollo embrionario

• Anormalidades en la función:– Hepática– Pancreática– Renal

Hiperglucemia familiar debido a mutaciones en la glucoquinasa: definición de un subtipo de la diabetes mellitus. N Engl J Med 1993.

1. Cataliza la glucosa a G6F.2. Sensor de glucosa

50% de las mujeres portadoras de la mutación en elgen de la GCK padecen Diabetes Gestacional

Ellard S, Beards F, Allen LI, Shepherd M, Ballantyne E, Harvey R, et al. Ahigh prevalence of glucokinase mutations in gestational diabetic subjects

selected by clinical criteria. Diabetologia. 2000;43:250-3.

DEFICIT ENZIMATICO ALTERACIONES DE LOS FACTORES DE TRANSCRIPCIÓN

ELASTA FECAL

FORMAS POLIGÉNICAS• Fisiopatología compleja• Factores genéticos y ambientales juegan un

papel importante• Las manifestaciones fenotípicas son la RI– Músculo– Adiposo– Hígado

• Defectos en la secreción de insulina• Aumento en la producción hepática de glucosa.

• La RI está presente en personas con predisposición a la DM antes de la aparición de hiperglucemia– Es la principal anormalidad responsable

• La función defectuosa de las células B está presente antes de la aparición de DM– En familiares de primer grado – Concentraciones plasmáticas de glucosa normales

Permutt MA, Hattersley AT. Searching for type 2 diabetes genes in the post-genome era. Trends Endocrinol Metab. 2000;11:383-393.

Marcador Crom Descripción Gen Funciónrs10923931 1 Intronic NOTCH2 Receptor transmembrana implicados en la organogénesis pancreática

rs7578597 2 Missense: T1187A Thada Adenoma de tiroides, se asocia con PPAR Γ

rs4607103 3 38 kb upstream ADAMTS9 Secretada metaloproteasa expresado en el músculo y el páncreas

rs4402960 3 Intronic IGF2BP2 Crecimiento proteína del factor de unión, el desarrollo de páncreas

rs1801282 3 Missense: P12A PPARg El factor de transcripción implicados en el desarrollo de los adipocitos

rs10010131 4 Exón-intrón de unión WFS1 Retículo endoplásmico proteína transmembrana

rs7754840 6 Intronic CDKAL1 Homóloga a CDK5RAP1, CDK5 inhibidor; islote sensor de glucotoxicidad

rs864745 7 Intronic JAZF1 Represor transcripcional, asociado con el cáncer de próstata

rs13266634 8 Missense: R325W SLC30A8 Y β -células de zinc transportador ZnT8, almacenamiento y secreción de insulina

rs10811661 9 125 kb upstream CDKN2A / B Dependiente de ciclina inhibidor de la quinasa y p15 supresor de tumores, el desarrollo de los islotes

rs12779790 10 Región intergénica CDC123-CAMK1D Del ciclo celular / proteína quinasa

rs7903146 10 Intronic TCF7L2 Factor de transcripción; transactiva proglucagón y los genes de insulina

rs1111875 10 7,7 kb aguas abajo HHEX El factor de transcripción implicado en el desarrollo de páncreas

rs5219 11 Missense: E23K KCNJ11 Kir6.2 del canal de potasio; alelo de riesgo altera la secreción de insulina

rs7961581 12 Intronic TSPAN8-LGR5 Glicoproteína de superficie celular implicada en los cánceres gastrointestinales

rs8050136 16 Intronic FTO Altera el IMC en la población general

rs757210 17 Intronic HNF1B El factor de transcripción implicado en el desarrollo de páncreas

• PPAR-γ– Regulador de la homeostasis:• Lípidos• Glucosa y diferenciación celular.

– Se presenta mayormente en el tejido adiposo y se limita su expresión en la célula B pancreática

– Resistencia a la insulina

Altshuler D, Hirschhorn JN, Klannemark M, et al. The common PPARγ Pro12Ala polymorphism is associated with decreased risk of type 2 diabetes. Nat Genet. 2000;26:76-80.

• Secreción anormal de insulina– CDKAL1– SLC30A8– WFS1– HHEX– IDE– TCF7L2– KCNJ11– NOTCH2/ADAM30– GIPR

• Obesidad– FTO

• KCNQ1– Codifica la subunidad

alfa de los canales lentos K

– Sx de intervalo QT largo congénito

Florez JC, Jablonski KA, Bayley N, et al. TCF7L2 polymorphisms and progression to diabetes in the Diabetes Prevention Program. N Engl J Med. 2006;355:241-250.

RESISTENCIA A LA INSULINA

• Hallazgo consistente en pacientes con DM • Está presente años antes de la aparición de la

DM• Predice la aparición de la DM• Indica la presencia de un deterioro de la

respuesta biológica de insulina• 10 a 15 % de la insulina segregada es

proinsulina normalmente, pero en la DM > 40%

La liberación de proinsulina procesados de forma incompleta es la causa de la proinsulinemia desproporcionado de la NIDDM.Diabetes 1997

• Sensibilidad a la insulina está influenciada:– Edad– Peso– Etnia– Grasa corporal (Abdominal)– Actividad física– Medicamentos

DeFronzo RA. The triumvirate: beta-cell, muscle, liver—a collusion responsible for NIDDM. Lilly Lecture 1987. Diabetes. 1988

LA OBESIDAD Y LA DM TIPO 2• Reconocida desde hace décadas• Estrecha relación entre la obesidad y la RI• Se ve en todos los grupos étnicos y toda la gama

de los pesos corporales• Todas las edades y en ambos sexos• Tejido graso abdominal es metanobolicamente

más activa– Mayores de receptores adrenérgicos.

Berman DM, Rodriguez LM, Nicklas BJ, et al. Racial disparities in metabolism, central obesity, and sex hormone-binding globulin in postmenopausal women. J Clin Endocrinol Metab. 2001

• Mayor actividad de la lipasa• Mayor flujo de ácidos grasos

Mittelman SD, Van Citters GW, Kim SP, et al. Longitudinal compensation for fat-induced insulin resistance includes reduced insulin clearance and enhanced beta-cell response. Diabetes. 2000;

• El adipocitos en la obesidad se afecta negativamente–Menor expresión de leptina y mayor IL-6, IL-

8, proteína quimiotáctica de monocitos 1, y el factor estimulante de colonias de granulocitos– Los macrófagos (tipo M1): liberan TNF-α que

tienen efectos inflamatorios locales y sistémicos.

Karastergiou K, Mohamed-Ali V. The autocrine and paracrine roles of adipokines. Mol Cell Endocrinol. 2010;

• Retículo endoplasmático– PKR– eIF2α– PERK– IRE1– ATF6– NF-kB– SREBP1

Hotamisligil GS. Endoplasmic reticulum stress and the inflammatory basis of metabolic disease. Cell. 2010

• INMUNIDAD INNATA– Activación la IL-1β

• Anakinra– Reducción de la HbA 1c – Mejorando los efectos

sobre la sensibilidad a la insulina

RITMOS CIRCADIANOS

• Sueño afecta directamente la acción de la insulina

• Altera la secreción de leptina y grelina• Estimula el apetito• Aumenta la producción de citoquinas

inflamatorias

Punjabi NM, Workshop Participants. Do sleep disorders and associated treatments impact glucose metabolism? Drugs. 2009

MÚSCULO ESQUELÉTICO Y RI

• Almacenamiento limitado• Se manifiestan anormalidades antes que otros

órganos • Los triglicéridos intramusculares• Anormalidades mitocondriales– Las fibras tipo I y II

Levine JA, Lanningham-Foster LM, McCrady SK, et al. Interindividual variation in posture allocation: possible role in human obesity. Science. 2005

Hundal RS, Petersen KF, Mayerson AB, et al. Mechanism by which high-dose aspirin improves glucose metabolism in type 2 diabetes. J Clin Invest. 2002

HIPERINSULINEMIA

• Disminuyendo la sensibilidad de los receptores de insulina• 24 y 72 hrs de la hiperinsulinemia

fisiológica –Deterioro de la capacidad de la insulina

Del Prato S, Leonetti F, Simonson DC, et al. Effect of sustained physiologic hyperinsulinaemia and hyperglycaemia on insulin secretion and insulin sensitivity in man. Diabetologia.

ADIPONECTINA

• Citoquina derivada de los adipocitos• Reduce los niveles de ácidos grasos libres• Mejora el perfile de lípidos• Mejora el control glucémico • Reduce la inflamación • En un estudio se administro tiazolidinedionas

demostró:– Disminuir el desarrollo de la DM– Aumento sérico de adiponectina

Hipoadiponectinemia en la obesidad y la diabetes tipo 2. J Clin Endocrinol Metab 2001

MEDICAMENTOS Y DMGlucocorticoides

Los anticonceptivos orales

Tacrolimus, sirolimus, ciclosporina

El ácido nicotínico (niacina)

Inhibidores de la proteasa del VIH

Los diuréticos de tiazida

Los antipsicóticos atípicos (clozapina, y algunos antipsicóticos convencionales)

Liberadora de agonistas de la hormona gonadotropina

Otro

Beta bloqueadores

Clonidina

Pentamidina

Alcohol

Zillich AJ, Garg J, Basu S, et al. Los diuréticos de tiazida, potasio, y el desarrollo de la diabetes: una revisión cuantitativa. Hipertensión 2006

DIURÉTICOS DE TIAZIDA

• Se asocia con hiperglucemia en ayunas1. Hidroclorotiazida 12,5 a un máximo de

25 mg2. Clortalidona –Cada 0,5 mEq/L disminución del potasio

sérico se asoció con un riesgo 45 % de desarollar DM

Shafi T, LJ Appel, Miller ER tercera, y col. Los cambios en la concentración sérica de potasio inducida por tiazidas mediar en la diabetes. Hipertensión 2008

DIABETES MELLITUS TIPO 1

• Tipo 1a anticuerpos anti-islote positvos > 90%• Tipo b: deficiencia severa de insulina• Es una de las enfermedades crónicas de la

infancia• La mayoría de los pacientes con DM1 no

tienen familiares con diabetes >85%• Más alta en gemelos monocigóticos que entre

hermanos con un genotipo idéntico de HLA

• La mayoría de los genes afectan:– Regulación de la tolerancia inmunológica – Al carácter de dicha respuesta– Mecanismos de defensa de las células B– Producción de citocinas y monocinas

Pociot F, Akolkar B, Concannon P, et al. Genetics of type 1 diabetes: what’s next? Diabetes 2010

• La principal región genómica autoinmune:– MHC: Incluye a los genes que codifican el HLA– INS: gen del antígeno-4 asociado al linfocito T

citotóxico

Pociot F, Akolkar B, Concannon P, et al. Genetics of type 1 diabetes: what’s next? Diabetes 2010

COMPLEJO MAYOR DE HISTOCOMPATIBILIDAD

• situada en el cromosoma 6• >200 genes• Más riesgo de DM1– HLA I– HLA II > 50% del riesgo genético • HLA II DR3 y/o DR4 >95%

– HLA III

Type 1 diabetes: cellular, molecular & clinical immunology, Online Edition Version 3.0. In: Eisenbarth GS 2008.

GENES FUERA DEL MHC

• El gen de la insulina (INS)– Localizado en el cromosoma 11– Expresa en las células B y timo

• La insulina es el objetivo principal de las células T autorreactivas

• El alelo de clase I reduce el ARNm de la insulina

• El Alelo de clase III protege de la enfermedad

Type 1 diabetes: cellular, molecular & clinical immunology, Online Edition Version 3.0. In: Eisenbarth GS 2008.

• CTLA4 está localizado en el cromosoma 2– Receptor de coestimulación asociado con

enfermedades autoinmunes – Inhibe activación y la proliferación de las células T

reguladoras– Produce apoptosis de celulas T reguladoras

Type 1 diabetes: cellular, molecular & clinical immunology, Online Edition Version 3.0. In: Eisenbarth GS 2008.

• PTPN22:– Localizado en el cromosoma 1– Activación de las células T auto reactivas – Desarrolla auto anticuerpos contra la insulina

• IL2RA:– Se expresa en el cromosoma 10– Codifica el receptor de IL-2– Activación de las células T auto reactivas

Onengut-Gumuscu S, Ewens KG, Spielman RS, Concannon P. A functional polymorphism (1858C/T) in the PTPN22 gene is linked and associated with type I diabetes in multiplex families. Genes Immun 2004;

Chistiakov DA, Voronova NV, Chistiakov PA. The crucial role of IL-2/IL-2RA-mediated immune regulation in the pathogenesis of type 1 diabetes, an evidence coming from genetic and animal model studies. Immunol Lett 2008;

FACTORES AMBIENTALES

• Factores perinatales :– edad materna mayor de 25 años – Preeclampsia– Enfermedades respiratorias en el neonato– Ictericia: por incompatibilidad de grupo sanguíneo

ABO– Factores de protección: bajo peso al nacer y talla

corta

• Papel de los virus:– Destruyen las células B– Activación autoinmune – Virus Coxsackie (Madres gestantes)– Enterovirus: útero y niñez – Rubéola congénita: 5 a 20 años después

• HLA-DR3

• Vacunas infantiles: no se relaciona• Leche de vaca• Suplementos de vitamina D • Créales• Omega 3

No se a definido

Parslow RC, McKinney PA, la Ley GR, et al. La incidencia de la diabetes mellitus en la infancia de Yorkshire, al norte de Inglaterra, se asocia con el nitrato en el agua potable: un análisis ecológico. Diabetologia 1997

DIABETES AUTOINMUNE LATENTE DEL ADULTO

• Considera un subtipo lentamente progresivo de la DM1

• Se manifiesta más como la DM2• Se Dx en pacientes con DM2 > 35 años• Presenta anticuerpos anti-GAD65• DM1 genes: HLA, INS, PTPN22• DM2 gene: TCF7L2• Niveles bajos de péptido C

Grant SF, Hakonarson H, Schwartz S. Can the genetics of type 1 and type 2 diabetes shed light on the genetics of latent autoimmune diabetes in adults? Endocr Rev 2010

•GRACIAS………………..