![Circulating and Tumor-Infiltrating Foxp3 Regulatory T Cell ... · traditional Th1, Th2 helper T cell subsets, Foxp3+ reg-ulatory T cell (Tregs) and IL-17-producing Th17 cells[9].](https://static.fdocuments.net/doc/165x107/5e4b79c0f61ac961cb5bf5de/circulating-and-tumor-infiltrating-foxp3-regulatory-t-cell-traditional-th1.jpg)
FIOCRUZ -...
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São Paulo 20-03-2019 Martín Bonamino Instituto Nacional de Câncer (INCA) FIOCRUZ Imunoterapia do câncer
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São Paulo 20-03-2019
Martín Bonamino
Instituto Nacional de Câncer (INCA)
FIOCRUZ
Imunoterapia do câncer
Funções do Sistema Imune
• Detectar disturbios na fisiologia celular e de tecidos
• Eliminar o agente causal
• Re-estabelecer a homeostasia tecidual
• Exemplos: dano tecidual, infecções, célulastumorais
Componentes do Sistema Imune
Células da imunidade inata - ativação
Resposta imune
Ativação de linfócitos T
T Limphocyte
APC/
Target cell
Multiple signals required
T lymphocyte activation
Janeway`s Immunobiology – 9th edition
Nature Reviews Immunology 3, 984-993 (December 2003) | doi:10.1038/nri1246
Ativação de linfócitos T
Ag+
CD4+Foxp3-
Tn
Effector T cell Regulatory T cell
Adaptive Natural
+IL-4
Th2
IL-4
IL-5
IL-13
GATA-3
+IL-6
+TGF-
Th17
IL-17
RORt
Th1
IFN-
T-bet
+IFN-
+IL-12
Th9
IL-9
PU.1
+IL-4
+TGF-
Tfh
Contact
Bcl-6
c-Maf
+IL-6
+IL-21
+IL-27
Tp
CD4+Foxp3+
nTreg
Contact
Foxp3
iTreg
TGF-
Foxp3
+IL-2
+TGF-
Foxp3-
IL-10
+IL-10
Dr. João Viola – slide do autor
Diferenciação de linfócitos T
Há tumores que nunca vemos?
Células transformadas sãoeliminadas por mecanismos de
imunovigilância
O que é enxergado pelo sistema imune?
Células Natural Killer - ativação
https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Antibody-dependent_cell-mediated_cytotoxicity.png
Resposta de linfócitos T contra tumores
Resposta de linfócitos T contra tumores
Pré-requisitos:
-Antígeno-Ativação da imunidade inata
http://www.invivogen.com/review-damp
Ativação endógena da imunidade inata
Adaptado de Zitvogel et al, Nat Rev Immunol 2008
Estresse celular e ativação do sistema imune- Estresse pelo microambiente- Morte celular imunogênica- Estresse induzido pela terapia
Estresse Celular e Ativação de APCs
Zitvogel et al, Nat Rev Immunol 2008
Proteínas mutadas são reconhecidaspela imunidade adaptativa
Estresse Celular e Ativação de APCs
Zitvogel et al, Nat Rev Immunol 2008
Lymph node – Antigen Presentation
Mutações vs resposta imune – o que é reconhecido pelos linfócitos?
O que é realmente visto pelos linfócitos T?
Mellman, Coukos e Dranoff Nature (2011) 480:480
Resposta Imune contra Tumores
Adaptado de Zitvogel et al, Nat Rev Immunol 2008
Estresse celular→ ativação e recrutamento de leucócitos→modulação do microambiente
Como são os tumores que vemos?
DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-11-4094 Published July 2012
→ O câncer não é um processo autônomo de células
“O câncer é uma doença do tecido, em
particular, de um tecido que chamamos
tumor.”
Weinberg, The Biology of Cancer (2007)
Schreiber et al. Science 2011
Teoria dos 3 “Es” do câncer
Um zoom na ativação de linfócitos T
Chave para as novas imunoterapias
Nature Reviews Immunology 3, 984-993 (December 2003) | doi:10.1038/nri1246
Ativação de Linfócitos T
Ativação de Linfócitos T
Freeman G J et al. J Exp Med 2006;203:2223-2227
Exaustão
AS NOVAS IMUNOTERAPIAS
Receptores Inibitórios
Bloqueio de CTLA-4
T Cell Activation by TCR and Co-stimulation Through CD28
Dendritic
cell T cell
MHC
B7
TCR
CD28
Antigen
CTLA4
CTLA4 Receptors Are Up-Regulated Following T-Cell Activation
Dendritic
cell T cell
MHC
B7
TCR
CD28
Antigen
CTLA4
Dendritic
cell T cell
MHC
B7
TCR
CD28
Antigen
CTLA4
CTLA4 Negatively ModulatesT-Cell Activation
Dendritic
cell T cell
MHC
B7
TCR
CD28
Antigen
CTLA4
Blocking Antibodies to CTLA4 Allow Positive Signaling from Costimulatory Molecules to T Cells
Leach DR, Krummel MF, Allison JP. Enhancement of antitumor immunity by CTLA-4 blockade. Science 1996;271:1734-1736.
Adapted from ASCO 2008 meeting. Suzanne Louise Topalian, MD
Ipilimumab Improves Overall Survival compared to control
What mediates anti-CTLA4-induced durable tumor regressions?
Brown:
CD8+ T
cells
Blue:
melanoma2005Durable
response
> 5 years
Treatment with anti-CTLA4
antibodies
The great majority of responses last years without relapses:
- Longest responder: Ongoing since May 2001
- Response rate: ~10%
Metastatic Melanoma Response to Ipilimumab
Before Ipilimumab
04/22/11
After Ipilimumab
08/05/11
Bloqueio de PD1
Células tumorais são capazes de inibir linfócitos efetores infiltrantes
http://www.bmsimmunooncology.com/tumor-immunosuppression.aspx
Receptores inibitórios
Revigorando células T exaustas
Freeman G J et al. J Exp Med 2006;203:2223-2227
© 2006 Rockefeller University Press
Expressão de PD-1L por células tumorais e/ou microambiente
Esforços para personalização das imunoterapias
Expressão de PD-1L por células tumorais e/ou microambiente
Marcação periférica Marcação difusa
HPV-Associated Head and Neck Squamous Cell Carcinoma
Lyford-Pike et al. CanRes 2013
Esforços para predizer a resposta aos ICBs
Abordagens Reducionistas (ex. IHQ para PD-L1)
Abordagens Holisticas – Estudos mecanísticos
Abordagens Reducionistas→ novos marcadores e algoritmos
Abordagem ultra - holística
Carga de Mutações e Resposta
Nature, v.547, p165
Vacinas com Peptídeos de Neoantígenos(medicina ultra personalizada)
Vacinas, Vírusoncolíticos,Ativadores da imunidade inata
Bloqueio de checkpoint Imunológico
Barros et al, 2018, adaptado de Mellman, Coukos e Dranoff Nature (2011) 480:480
Quimioterapia,Radioterapia
Interferências na resposta antitumoral
Imunoterapias alvejando o microambiente
DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-11-4094 Published July 2012
Alteração do micro-ambiente
N Engl J Med 2008; 358:2704-15
Uso do sistema imune para tratamento do câncer – uma história revisitada
Uso do sistema imune para tratamento do câncer – uma história revisitada
Células da imunidade inata - ativação
BCG
Mycobacterium bovis atenuado – vacina para tuberculose
Imiquimod
• 1º ligante de TLR consolidado na clínica
• Tratamento tópico de tumores cutâneos
Neville JA et al. (2007) Management of nonmelanoma skin cancer in 2007 Nat ClinPract Oncol 4: 462–469 doi:10.1038/ncponc0883
Figure 6 Treatment of a basal-cell carcinoma with imiquimod
Vírus Oncolítico
Fármacos antitumorais tambémpodem ter efeito imunológico
Zitvogel et al, Nat Rev Immunol 2008
Estresse celular e sinalização imune
Modulação do microambiente tumoral baseada emquimioterapia
Kersten et al, Frontiers in Immunol 2015
Klemm and Joyce, Trends in Cell Biol 2015
Modulação do microambiente tumoral baseada emterapia alvo
IL-2
IFN
IL-15
IL-21
Peptide
vaccine
DC vaccine
Genetic
vaccine
OX40
CD137
CD40
PD1CTLA4
Blocking the Inhibiting
(Checkpoints)
Regulação da célula T
Turning up the activating
Mellman I et al. Nature 2011;480: 480-489.
Reprinted by permission from Macmillan Publishers
Ltd: Nature. Mellman I et al. Nature 2011;480:480.
Materiais destinados exclusivamente a profissionais de saúde habilitados a prescrever e/ou dispensar medicamentos. Novembro/2016
Imunoterapias celulares
IL-2
IFN
IL-15
IL-21
Peptide
vaccine
DC vaccine
Genetic
vaccine
OX40
CD137
CD40
PD1CTLA4
T cell cloningTCR or CAR
genetic engineering
Microambiente tumoral
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Tumor Infiltrating Lymphocytes
Immunotherapy
Rosenberg and Dudley, Curr Opin Immunol 2009
Rosenberg and Dudley, Curr Opin Immunol 2009
ACT: Transferência adotiva de células
NMA: Não Mieloablativo
E quando não há resposta antitumoral prévia?
E quando não há resposta antitumoral prévia?
Truques para “enganar" células T
Anticorpos Bi-específicos
Weidle et al, Cancer Gen Proteom 2013
mAbs: estruturas e alternativas
Frankel and Baeuerle, Curr Opin Chem Biol 2013
IL-2
IFN
IL-15
IL-21
Peptide
vaccine
DC vaccine
Genetic
vaccine
T cell cloningTCR or CAR
genetic engineering
OX40
CD137
CD40
PD1CTLA4
Redirecionamento genético de linfócitos como terapia
Receptores Quiméricos da Antígenos - CARs
CD19 – an ideal cell therapy target
• CD19 expression is restricted to B cells and possibly follicular dendriticcells
• CD19 is not expressed on pluripotent bone marrow stem cells
• CD19 is expressed on the surface of most B cell malignancies
• Antibodies against CD19 inhibit growth of tumor cells
Adapted from Brentjens and Sadelain, slide from the authors
Kochenderfer et al, Blood 2010
NHL – B cells
CAR 19-28z
Clinical trials - 2nd generation CAR
Porter DL, et al. N Engl J Med 2011Kalos M, et al. Sci Transl Med 2011
CLL-B
CAR 19-BBz
10e7 cells
Clinical trials - 2nd generation CAR
US$ 475.000/paciente
US$ 295.000/paciente
Dezembro 2013
Imunoterapias aprovadas pelo FDA até 2019
- Anticorpos de bloqueio de checkpoint imunológico(CTLA-4, PD-1, PD-L1)
- Compostos químicos estimuladores do sistema imune
- Vacinas de ativação de células dendríticas (PSMA)
- Vírus Oncolíticos
- CAR-T (CD19) para LLA-B e linfoma B
Vacinas, Vírusoncolíticos,Ativadoresda imunidadeinata
Bloqueio de checkpoint Imunológico
Transferência adotiva de linfócitos(CARs, TILs)
Adaptado de Barros et al, 2018, baseado em Mellman, Coukos e Dranoff Nature (2011) 480:480
Quimioterapia,Radioterapia
Interferências na resposta antitumoral
Schmid et al. JOncology 2010
Ambiente pró-inflamatório
Ambiente regulatório pró-reparo
Macrophagepolariza6on
