Published Online May 8, 2020 https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)31042-4Copyright © 2020 Elsevier Ltd. All rights reserved.

Título original: Triple combination of interferon beta-1b, lopinavir–ritonavir, and ribavirina in the treatment of patients admitted to hospital with COVID-19: an open-label, randomised, phase 2 trial

Triple combinación de interferón beta-1b, lopinavir-ritonavir y ribavirina en el tratamiento de pacientes ingresados en hospitales con COVID-19: un ensayo abierto, aleatorio, fase 2

Autores: Ivan Fan-Ngai Hung, Kwok-Cheung Lung, Eugene Yuk-Keung Tso, Raymond Liu, Tom

Wai-Hin Chung, Man-Yee Chu, Yuk-Yung Ng, Jenny Lo, Jacky Chan, Anthony Raymond Tam,

Hoi-Ping Shum, Veronica Chan, Alan Ka-Lun Wu, Kit-Man Sin, Wai-Shing Leung, Wai-Lam

Law, David Christopher Lung, Simon Sin, Pauline Yeung, Cyril Chik-Yan Yip, Ricky Ruiqi

Zhang, Agnes Yim-Fong Fung, Erica Yuen-Wing Yan, Kit-Hang Leung, Jonathan Daniel Ip,

Allen Wing-Ho Chu, Wan-Mui Chan, Anthony Chin-Ki Ng, Rodney Lee, Kitty Fung, Alwin Yeung,

Tak-Chiu Wu, Johnny Wai-Man Chan, Wing-Wah Yan, Wai-Ming Chan, Jasper Fuk-Woo Chan,

Albert Kwok-Wai Lie, Owen Tak-Yin Tsang, Vincent Chi-Chung Cheng, Tak-Lun Que, Chak-

Sing Lau , Kwok-Hung Chan, Kelvin Kai-Wang To, Kwok-Yung Yuen

See Comment page 1670 Department of Medicine, Queen Mary Hospital (Prof I F-N Hung MD,A R Tam MRCP, R R Zhang PhD, A K-W Lie FRCP, Prof C-S Lau MD), State Key Laboratory of Emerging Infectious Diseases, Carol Yu Centre for Infection (Prof I F-N Hung, R R Zhang, A Y-F Fung BSc, E Y-W Yan MSc, K-H Leung MSc, J D Ip MSc, A W-H Chu MSc, W-Mu Chan PhD, A C-K Ng BSc, J F-W Chan MD, K-H Chan PhD, K K-W To MD, Prof K-Y Yuen MD), Department of Microbiology (T W-H Chung MRCP, C C-Y Yip PhD, V C-C Cheng MD), and Department of Intensive Care, Queen Mary Hospital (S Sin FRCP, P Yeung MRCP, W-Mi Chan FRCP), The University of Hong Kong, Hong Kong Special Administrative Region (SAR), China; Department of Medicine (K-C Lung FRCP), Department of Microbiology (A K-L Wu FRCPath, R Lee FRCPA), and Department of Intensive Care (H-P Shum MD, W-W Yan FRCP), Pamela Youde Nethersole Eastern Hospital, Hong Kong SAR, China; Department of Medicine (E Y-K Tso FRCP, V Chan FRCP) and Department of Microbiology (K Fung FRCPA), United Christian Hospital, Hong Kong SAR, China; Department of Medicine and Geriatrics, Ruttonjee Hospital, Hong Kong SAR, China (R Liu FRCP, J Lo MRCP, A Yeung FRCP); Department of Medicine (M-Y Chu MRCP, W-L Law FRCP, T-C Wu FRCP, J W-M Chan FRCP) and Department of Microbiology (D C Lung FRCPath), Queen Elizabeth Hospital, Hong Kong SAR, China; Department of Medicine (Y-Y Ng MRCP,K-M Sin FRCP) and Department of Microbiology (T-L Que FRCPath), Tuen Mun Hospital, Hong Kong SAR,China; and Department of Medicine, Princess Margaret Hospital, Hong Kong SAR, China (J Chan MRCP, W-S Leung MRCP, O T-Y Tsang FRCP) Correspondence to: Prof Kwok-Yung Yuen, State Key Laboratory of Emerging Infectious Diseases, Carol Yu Centre for Infection, The University of Hong Kong, Hong Kong SAR, Chinakyyuen@hku.hk

LA INVESTIGACIÓN EN SU CONTEXTO

Evidencia existente antes de este estudio

Los autores buscaron en PubMed, el 30 de marzo de 2020, artículos en inglés

publicados hasta la fecha de la búsqueda, utilizando los términos “Covid-19”,

“Interferón beta 1b”,”lopinavir/ritonavir”, “tratamiento”, “hospitalizado”,

“pacientes”, “fase 2”, y “ensayo”. La búsqueda no mostro ningún ensayo

controlado aleatorio evaluando una combinación de interferón beta-1b,

lopinavir-ritonavir, y ribavir en el tratamiento de pacientes con la enfermedad

del coronavirus 2019 (COVID-19).

Valor agregado de este estudio

Este es el primer ensayo controlado aleatorio sobre la triple combinación de

interferón beta-1b, lopinavir-ritonavir, y ribavir, comparado con el mono

medicamentoso lopinavir-ritonavir en el tratamiento de pacientes ingresados en

hospitales con COVID-19. El tratamiento con la triple combinación suprimió de

manera efectiva la carga viral en todos los especímenes clínicos, incluidos el

frotis nasofaríngeo, la saliva de garganta, la saliva orofaríngea posterior, y

excretas, en la mayoría de los pacientes 8 días después del comienzo del

tratamiento, lo que resultó significativamente más corto que el tiempo que se

llevó en el grupo de control, tratado con lopinavir-ritonavir solo. La triple

combinación también alivió completamente los síntomas dentro de 4 días- un

tiempo significativamente más corto que en el grupo control. La triple

combinación también suprimió los niveles de IL-6. La eficacia clínica y

virológica dio como resultado estancias hospitalarias más cortas y facilitó el

control de la infección. Se demostró que este régimen de tratamiento fue

seguro, con eventos gastrointestinales adversos menores y auto limitados de

vómito y diarrea. Las enzimas hepáticas incrementadas no fueron comunes, y

se resolvieron cuando se detuvo la medicación.

Implicaciones de toda la evidencia disponible

Este estudio demostró que el tratamiento temprano con la triple combinación de

terapia antiviral con interferón beta-1b, lopinavir-ritonavir, y ribavir es segura y

altamente efectiva en acortar la duración de la excreción viral disminuir las

respuestas de la citosinas, alivias los síntomas y facilitar el alta de los pacientes

con COVID-19 de ligero a moderado. Además, la triple terapia antiviral

convirtió rápidamente la carga viral en negativa en todos los especímenes,

reduciendo con ello la infectividad del paciente.

Sumario

Resumen: una terapia antiviral efectiva es importante para hacer frente a la

pandemia de la enfermedad del coronavirus 2019 (COVID-19). Se ha evaluado

la eficacia y seguridad la combinación de interferón beta-1b, lopinavir-ritonavir,

y ribavirina para el tratamiento de pacientes con COVID-19.

Métodos: Este fue un ensayo Fase 2, aleatorio, abierto, prospectivo y

multicentros, realizado en adultos con COVID-19 que ingresaron en seis

hospitales en Hong Kong. Los pacientes fueron asignados aleatoriamente (2:1)

a un tratamiento de 14 días de duración con la combinación de 400 mg de

lopinavir y 100 mg de ritonavir cada 12 h, 400 mg de ribavirinaa cada 12 h, y

tres dosis de 8 millones de unidades internacionales de interferón beta-1b en

días alternativos (grupo de combinación), o a 14 días de 400 mg de lopinavir y

100 mg de ritonavir cada 12 h (grupo control). El parametro primario fue el

momento para realizar un frotis nasofaríngeo negativo para RT-PCR del

síndrome respiratorio agudo severo del coronavirus 2, y fue realizado con la

intención de tratar a la población. El estudio fue registrado en ClinicalTrials.gov,

NCT04276688.

Hallazgos: 127 pacientes fueron incorporados al estudio entre el 20 de febrero

y el 20 de marzo de 2020; 86 fueron asignados aleatoriamente al grupo de la

combinación y 41 lo fueron al grupo de control. La cantidad promedio de días

entre el surgimiento de los síntomas y el inicio del tratamiento del estudio fue

de cinco días (IQR 3-7). El grupo de la combinación presentó un tiempo

promedio más corto desde el inicio del tratamiento del estudio hasta el

resultado negativo del frotis nasofaríngeo (7 días [IQR 5-11]) que el grupo

control (12 días [IQR 8-15]); la proporción de riesgo 4-37 [95% CI 1·86–10·24],

p=0·0010). Los eventos adversos incluyeron nausea auto limitada y diarrea sin

diferencias entre los dos grupos. Uno de los pacientes en el grupo de control

abandonó el lopinavir-ritonavir debido a una hepatitis bioquímica. Ningún

paciente falleció durante el estudio.

Interpretación: La terapia antiviral triple temprana fue segura y superior a la de

lopinavir- ritonavir en el alivio de los síntomas y la reducción de la duración de

la excreción viral y la estancia hospitalaria en pacientes con COVID-19 de leve

a moderado. Se garantiza un futuro estudio de una terapia antiviral doble con el

interferón beta-1 b como centro.

Financiamiento: La Fundación Shaw, Richard and Carol Yu, May Tam Mak Mei

Yin, y el Proyecto de Medicina Sanming.

Introducción:

La pandemia de la enfermedad del coronavirus 2019 (COVID-19) causada por

el síndrome respiratorio agudo severo del coronavirus 2 (SARS-CoV-2) ha

afectado a más de 3 millones de pacientes con más de 200 muertes en más de

230 países1. 1 La COVID-19 se propaga rápidamente de persona a persona, 2 y

primeramente es una neumonía viral aguda que conduce a una insuficiencia

respiratoria según se reporta en estudios de autopsia y en modelos animales, 3,

4 aunque se han reportado de manera ocasional tormentas de citosinas y

participación extra pulmonar. 3, 4 Además del soporte respiratorio y la terapia

intensiva hasta llegar a la oxigenación por membrana extracorpórea, no se ha

recomendado ningún tratamiento antiviral específico debido a la insuficiente

evidencia obtenida de ensayos aleatorios. Se ha demostrado que muchos

medicamentos utilizados con otros fines tienen actividad in-vitro contra

parientes cercanos del SARS-CoV-2, que son todos los beta-coronavirus. El

Lopinavir y muchos interferones, en particular el interferón beta, han mostrado

ejercer una modesta actividad in vitro contra el SARS-CoV y el síndrome

respiratorio del Oriente Medio (MERS)-CoV, y pueden ssr utilizados de manera

sinérgica con el ribavirina. 5, 6 En 2003 los autores realizaron un ensayo abierto

utilizando controles históricos, y demostraron que una combinación de

lopinavir-ritonavir con ribavirina redujo la mortalidad y la necesidad de apoyo

respiratorio intensivo de pacientes con SARS que habían sido ingresados en el

hospital. 7 Además, se ha demostrado que la combinación lopinavir-ritonvir o

interferón beta-b reducen la carga viral y mejoran la enfermedad pulmonar en

1 Nota del traductor: téngase en cuenta la fecha de redacción y publicación del articulo

un tití modelo. 8 No obstante, la carga viral del SARS y el MERS alcanza el

pico alrededor de los 7-10 días después del comienzo de los síntomas,

mientras que la carga viral del COVID-19 alcanza su pico al momento de su

presentación, de manera similar a la influenza. 9, 10 La experiencia acumulada

del tratamiento a los pacientes con influenza que son ingresados en hospitales

sugiere que la combinación de varios medicamentos antivirales es mas

efectiva que el tratamiento con un solo medicamento en este escenario de

pacientes con una elevada carga viral al momento de presentación. 11, 12 Por

tanto, los autores realizaron este ensayo aleatorio fase 2 para establecer si

una combinación de tres medicamentos modestamente activos contra el SARS-

CoV-2 puede mejorar el perfil de la carga viral y los parámetros clínicos en

adultos con COVID-19 que requieren ingreso hospitalario.

Métodos

Diseño de estudio y pacientes.

Este fue un ensayo fase 2, multicentros, abierto, aleatorio. Se incorporaron

pacientes adultos mayores de 18 años, hospitalizados desde el 10 de febrero

por COVID-19 virológicamente confirmada, de las instituciones Queen Mary

Hospital, Pamela Youde Nethersole Hospital, Ruttonjee Hospital, United

Christian Hospital, Queen Elizabeth Hospital, y Tuen Mun Hospital in Hong

Kong. Estos seis grandes hospitales públicos están posicionados dentro de

cinco de las siete agrupaciones de hospitales, y dan servicio al 75 % de los

7.5 millones de habitantes. La ordenanza de salud pública en Hong Kong

requería que todos dieran positivo a la prueba del COVID-19 y estuvieran

ingresados en hospitales. Los criterios de elegibilidad para el estudio fueron

edad de al menos 18 años, una puntuación nacional de alarma temprana 2

(NEWS2 por sigla en inglés) de al menos 1 y 14 días o menos de duración de

los síntomas al momento de la incorporación al estudio (apéndice pp 9-10). El

buró institucional de revisión de la Autoridad del Hospital de la Universidad de

Hong Kong aprobó este estudio (UW20–074). Todos los pacientes emitieron su

consentimiento escrito para participar en este estudio.

Aleatorización y enmascaramiento

Los pacientes fueron asignados de manera aleatoria ya sea al grupo de la triple

combinación de lopinavir-ritonavir, ribavirina e interferón beta-b o al grupo de

control (lopinavir-ritonavir solo), a una razón de 2:1, por aleatorización simple

sin estratificación. El tratamiento aleatorio fue abierto. El coordinador del

estudio le asignó a cada paciente un número seriado. Cada número seriado fue

vinculado a una lista de aleatorización generada en computadora que

asignaba los regímenes de tratamiento antiviral. Los medicamentos del estudio

eran dispensados por la farmacia del hospital y después administrados a los

pacientes por las enfermeras de la sala de medicina.

Procedimientos

En el grupo de combinación, los pacientes que fueron incorporados y tratados

menos de siete días del comienzo de los síntomas recibieron una triple

combinación por catorce días de lopinavir-ritonavir (lopinavir 400 mg y ritonavir

100 mg) cada 12 h (vía tubo nasogástrico para los pacientes intubados), 400

mg de ribavirina cada 12 h, e inyección subcutánea de una a tres dosis de 1 mL

de interferón beta-1b (8 millones de unidades internacionales [UI] en días

alternos, en dependencia del inicio de los medicamentos (si comenzó el día 1-2

desde el inicio de los síntomas, el paciente recibió las tres dosis de interferón

beta-1b; si comenzó en el día 3-4, el paciente recibió dos dosis; si comenzó en

el día 5-6, el paciente recibió una dosis). Para aquellos incorporados y tratados

entre los días 7 y 14, la inyección de interferón beta-1b fue omitida para evitar

sus efectos pro inflamatorios. Los pacientes asignados al grupo de control

recibieron solo lopinavir-ritonavir oral (400 mg de lopinavir y 100 mg de

ritonavir) cada 12 h durante 14 días.

Para los pacientes sin historia de síndrome QTc prolongado, pero se les

descubrió un QTc prolongado de menos de 280 ms, bloqueo cardiaco de

primer grado o bloqueo de rama, o bradicardia al examen del ECG, y aquellos

que desarrollaron un incremento de la alanino-transaminasa de tres veces el

límite superior normal (ULN por su sigla en inglés). El tratamiento lopinavir-

ritonavir fue reducido a una vez al día. El lopinavir-ritonavir debería ser

detenido si los niveles de alanino-transaminasa excediesen seis veces el ULN.

La ventana de aleatorización a partir del inicio de los síntomas fue extendida de

10 a 14 días después del comienzo del ensayo, tras conocer que el periodo de

incubación podría ir más allá de los 14 días. Debido a que el grupo placebo no

es aceptado generalmente en la cultura china, y el estudio anterior de los

autores demostró que el interferón beta-1b y el lopinavir-ritonavir son activos

contra SARS-CoV and MERS-CoV, el lopinavir-ritonavir fue utilizado en el

grupo de control, mientras que el interferón beta-1b, el lopinavir-ritonavir, y la

ribavirina fueron usados en el grupo de la combinación para pacientes

incorporados a menos de 7 días desde el comienzo de los síntomas.

El tratamiento intervencionista ha de ser iniciado dentro de las 48 horas

posteriores al ingreso hospitalario. La atención estándar incluyo oxígeno,

soporte de ventilación no invasivo e invasivo, soporte de membrana de

oxigenación, soporte de diálisis, y tratamiento antimicrobiano para nfeccion

bacteriana secundaria como clínicamente se indica. A los pacientes que

desarrollaron desaturación de oxígeno y requirieron apoyo de oxigeno se les

suministraron dosis importantes de corticoesteroides (50 mg de hidrocortisona

intravenosa cada 8 h, disminuyendo durante 7 días). El soporte ventilatorio

invasivo o no invasivo más allá de los 7 días del comienzo de los síntomas fue

dejado a discreción de los consultantes.

Monitoreo clínico y de laboratorio

Los hallazgos clínicos, incluyendo la historia y el examen médico, y los

resultados de la investigación de laboratorio y radiológica fueron introducidos

en una base de datos prediseñada. Las radiografías de tórax y los

electrocardiogramas fueron tomados sobre las bases estándar y a intervalos

regulares para monitorear el progreso de los pacientes y para detectar

temprano cambios del ritmo cardiaco. Los pacientes con enfermedades

cardiacas subyacentes fueron puestos bajo monitoreo cardiaco. A discreción de

los consultantes se hicieron tomografías computarizadas de alta resolución. A

todos los pacientes se les dio seguimiento en la clínica de enfermedades

infecciosas dentro de los 30 días después del alta.

El diagnóstico inicial de la infección por SARS-CoV-2 se realizó durante el

ingreso. Todos los pacientes incorporados tenían que tener infección por

SARS-CoV-2 confirmada en laboratorio como resultado de la Reaccion en

cadena de polimerasa en transcripción reversa (RT-PCR por sus siglas en

ingles) en frotis nasofaríngeo. Diariamente y hasta el alta, se obtenían

muestras por frotis nasofaríngeo, saliva orofaríngea posterior, frotis de

garganta, heces fecales o frotis rectal, y orina de estar disponible, para

cuantificar la carga viral y hacer pruebas de mutación genéticas (Apéndice pp

20-23). Se chequeo de manera regular y hasta el momento del alta, el conteo

sanguíneo completo, las pruebas de función renal y hepática, la

dehidrogenasa de lactato, la creatina quinasa, la proteína reactiva C., el índice

de sedimentación de los eritrocitos y el perfil de la citosina (apéndice p 21). Se

tomaron muestras de sangre y orina cuando se indicaron clínicamente. El frotis

nasofaríngeo en la admisión fue evaluado por el Panel Respiratorio 2 BioFire

FilmArray plus (bioMerieux, Marcy l’Etoile, France). Los métodos para los

ensayos por RT-PCR cuantitativa, perfil de citosina en plasma, y el

secuenciado de nano poros por mutación nsp5 aparecen en el apéndice (pp.

20-23)

Resultados

El parámetro primario fue el momento de alcanzar un resultado de RT-PCR

negativo al SARS-CoV-2 en una muestra de frotis nasofaríngeo. Los

parámetros clínicos fueron el momento de resolución de los síntomas definidos

como 0 de NEWS2 mantenido por 24 horas; NEWS2 y resultado de evaluación

secuencial de fallo orgánico (SOFA por sus siglas en inglés) diario;

prolongación de la estancia hospitalaria; mortalidad de 30 días. Otros

parámetros virológicos incluyeron el momento de alcanzar RT-PCR negativo al

SARS-CoV2 en todas las muestras clínicas, incluyendo frotis nasofaríngeo,

saliva orofaríngea posterior, frotis de garganta, heces fecales y orina: cambios

de la carga viral en los primeros siete días; y la emergencia de mutaciones de

aminoácidos en el gen nsp5 codificando una proteasa tipo 3C. También se

midió la respuesta de la citosina en plasma. Los parámetros de seguridad

fueron las frecuencias y duración de los eventos adversos.

144 pacientes con frotis nasofaríngeo positivo monitorizados

17 excluidos9 no cumplieron criterios de inclusión8 no consintieron

127 incorporados

86 asignados aleatoriamente al grupo de combinación (52 con inicio de síntomas <7 días y 34 con inicio de síntomas ≥ 7 días)

41 asignados aleatoriamente al grupo de control (24 con inicio de síntomas <7 días y 17 con inicio de síntomas ≥ 7 días)

1 abandonó el tratamiento a los 7 días por eventosadversos

86 completaron el tratamiento asignado

40 completaron el tratamiento asignado

Figura 1: Perfil del ensayo

Análisis estadístico

Es importante señalar que la COVID-19 es una enfermedad nueva causada por

el SARS-CoV-2, el cual es filogenéticamente cercano al SARS-CoV de 2003.

En el momento del diseño del estudio a mediados de enero de 2020, existía

insuficiente información sobre la mortalidad por COVID-19. Por tanto, los

autores basaron los cálculos del tamaño de su muestra en sus propios

hallazgos del tratamiento lopinavir-ritonavir en un ensayo sobre el SARS-CoV

de 2003. El presente trabajo fue diseñado sobre la base de una diferencia

estimada de 26.4 % en la mortalidad de 21 días o el índice del síndrome de

insuficiencia respiratoria aguda en pacientes con infección severa de SARS-

CoV-2, cuando se les trata con lopinavir-ritonavir (2.4 %) frente los controles

históricos sin tratamiento antiviral (28.8 %). Se ha calculado que el tamaño de

la muestra necesaria es de 30 pacientes por grupo para detectar tal diferencia

en un nivel α bilateral de 0.05, con potencia 80 %. El protocolo proponía

incorporar al menos 35 pacientes por grupo para permitir un índice de

abandono de 17 %.

El parámetro primario fue valorado en la población con intención de tratamiento

de todos los pacientes aleatorizados. La seguridad fue valorada en todos los

pacientes que recibieron al menos una dosis de los medicamentos que le

fueron asignados. Las variables categóricas fueron comparadas utilizando la

prueba χ2 y las variables continuas lo fueron utilizando la prueba U de Mann-

Whitney tanto para los análisis con intención de tratamiento como para los de

subgrupo. Para la carga viral, a los especímenes con carga viral indetectable

les fue asignado un valor 1 log10 copias por mL para el análisis estadístico. Las

proporciones de riesgo (HRs por su sigla en inglés) con CIs 95 % fueron

calculadas por el de riesgo proporcional de Cox. Los factores significativos al

análisis de variable única (p<0.10) fueron adicionalmente valorados por medio

de un análisis multivariable por modelo de riesgo proporcional Cox para

identificar los factores independientes para el RT-PCR negativo del frotis

nasofaríngeo al séptimo días después del tratamiento. Un valor p de menos de

0.5 fue considerado estadísticamente significativo.

El análisis estadístico fue realizado utilizando SPSS, versión 26.0 y PRISM,

versión 8. El estudio está registrado con ClinicalTrials.gov, NCT04276688.

Grupo de combinación (n=86) Grupo de control (n=41)

Edad 51,0 (31,0–61,3) 52,0 (33,5–62,5)

Sexo

Hombres 45 (52%) 23 (56%)

Mujeres 41 (48%) 18 (44%)

Tiempo desde aparición de síntomas a inicio de

tratamiento, días

5 (4–7) 4 (3–8)

Enfermedades subyacentes

Diabetes 11 (13%) 6 (15%)

Hipertensión 23 (27%) 13 (32%)

Enfermedad coronaria 5 (6%) 5 (12%)

Enfermedad cerebrovascular 1 (1%) 1 (2%)

Hiperlipidemia 18 (21%) 11 (27%)

Enfermedad tiroidea 3 (3%) 1 (2%)

Apnea obstructiva 1 (1%) 1 (2%)

Enfermedad de Crohn 1 (1%) 0

Epilepsia 1 (1%) 0

Tuberculosis 2 (2%) 0

Hepatitis B crónica 2 (2%) 1 (2%)

Hepatitis C crónica 0 1 (2%)

Enfermedades malignas 1 (1%) 1 (2%)

Fumadores 6 (7%) 1 (2%)

Síntomas y signos

Fiebre 70 (81%) 32 (78%)

Resfriado 13 (15%) 6 (15%)

Tos 45 (52%) 23 (56%)

Esputo 29 (34%) 13 (32%)

Falta de aire 7 (8%) 7 (17%)

Dolor de garganta 16 (19%) 10 (24%)

Mialgia 10 (12%) 8 (20%)

Malestares 19 (22%) 5 (12%)

Nausea o vómitos 1 (1%) 0

Diarreas 17 (20%) 7 (17%)

Rinorrea 14 (16%) 10 (24%)

Anosmia 4 (5%) 1 (2%)

Cefalea 3 (3%) 3 (7%)

Opresión torácica 2 (2%) 0

Anorexia 1 (1%) 0

La tabla continua en la siguiente página

Grupo de combinación (n=86) Grupo de control (n=41)

La tabla continua de la página anterior

Resultados de laboratorio estándar (rango

normal)

Hemoglobina ((11,5–14,8 g/dL) 13,4 (12,7–14,9) 13,5 (12,7–14,8)

Conteo de leucocitos (3.89–9.93 × 10 per L)⁹ 4,9 (3,7–6.2) 5,4 (4,6–6,4)

Neutrófilos (2,01–7,42 × 10 per L)⁹ 3,4 (2,4–4,3) 3,5 (2,9–4,5)

Linfocitos (1.06–3.61 × 10 per L)⁹ 1,0 (0,8–1,5) 1,3 (0,9–1,6)

Plaquetas (154–371 × 10 per L)⁹ 195,0 (171,8–260,0) (171,8–260,0)

Alanino-aminotransferasa (8–45 U/L) 23,0 (15,0–33,3) 26,0 (14,5–43,0)

Fosfatasa alcalina (42–110 U/L) 58,0 (48,0–75,0) 65,0 (52,5–75,0)

Deshidrogenasa de lactato (143–280 U/L) 194,0 (159,8–249,0) 167,5 (142,0–200,0)

Bilirrubina (4–23 μmol/L) 7,9 (5,5–9,0) 7,5 (6,0–10,8)

Creatinina (49–82 μmol/L) 75,5 (65,0–92,0) 76,0 (62,5–96,0)

Urea (2,9–8,0 mmol/L) 4,0 (2,9–4,8) 3,7 (2,7–4,6)

Creatina quinasa (22–198 U/L) 79,0 (50,0–151,0) 90,5 (54,5–141,5)

Proteína reactiva C (<0,76 mg/dL) 3,0 (2,0–9,2) 3,0 (1,5–7,2)

Ritmo de sedimentación de eritrocitos (<12 mm/h)

19,0 (11,0–48,0) 19,0 (9,8–37,8)

Resultados radiológicos de partida (%)

Radiografía de tórax anormal 64 (74%) 32 (78%)

Infiltrado de la zona superior derecha 0 0 (0%)

Infiltrado de la zona media derecha 4 (5 %) 6 (15%)

Infiltrado de la zona inferior derecha 38 (44%) 18 (44%)

Infiltrado de la zona superior izquierda 1 (1%) 0

Infiltrado de la zona media izquierda 7 (8 %) 7 (17%)

Infiltrado de la zona inferior izquierda 27 (31 %) 10 (24%)

TC de alta resolución (realizada en 22 pacientes) 14 (16 %) 6 (15 %)

Los datos son n (%) o media (IQR). En el grupo de combinación 52 pacientes fueron con triple combinación de interferón beta-1b, lopinavir-ritonavir, y ribavirina y 34 pacientes fueron tratados con lopinavir-ritonavir y ribavirina en el grupo de control. 41 pacientes fueron tratados con lopinavir-ritonavir. U/L=unidades por L.

Tabla 1. Referencias demográficas de la población estudiada

Papel de las fuentes de financiamientoLos financiadores no jugaron papel alguno en el diseño del estudio, la

recolección de datos, el análisis de los datos, la interpretación de los datos o la

redacción del reporte. El autor correspondiente tiene acceso total a todos los

datos en el estudio y posee la responsabilidad final por la decisión de enviar la

publicación.

Grupo de combinación(n=86

Grupo de control(n=41)

Valor p

NEWS2Referencia 2 (1–2) 2 (2–2) 0・52Día 1 1 (1–2) 2 (2–2) <0,0001Día 2 1,0 (0,0–2,0) 2,0 (1,5–3,0) <0,0001Día 3 0 (0–1) 2 (1–3) <0,0001Día 4 0 (0–1) 2 (1–2) <0,0001Día 5 0 (0–1) 2 (1–2) <0,0001Día 6 0,0 (0,0–1,0) 1,5 (1,0–2,0) <0,0001Día 7 0,0 (0,0–1,0) 1,0 (0,8–2,0) 0,0010Tiempo para NEWS2 de 0, días 4 (3–8) 8 (7–9) <0,0001

Índice SOFAReferencia 0 (0–1) 0 (0–1) 0,38Día 1 0 (0–1) 0 (1–1) 0,21Día 2 0 (0–2) 1 (0–2) 0,025Día 3 0 (0–2) 1 (0–2) 0,010Día 4 0,0 (0,0–1,3) 1,0 (0.0–2,0) 0,012Día 5 0 (0–1) 1 (0–2) 0,010Día 6 0 (0–1) 1 (0–2) 0,035Día 7 0 (0–1) 1 (0–2) 0,028Tiempo para índice SOFA de 0, días 3,0 (1,0–8,0) 8,0 (6,5–9,0) 0,041

Duración de la estancia hospitalaria, días9,0 (7,0–13,0) 14,5 (9,3–16,0) 0,016

Mortalidad de 30 días0 (0) 0 (0) 1,00

Tiempo para carga viral negativa, díasFrotis nasofaríngeo 7 (5–11) 12 (8–15) 0,0010

Saliva orofaríngea posterior 6,0 (3,0–8,0) 8,0 (5,3–10,8) 0,044Frotis de garganta 4,5 (1,3–6,8) 7,0 (3,0–12,0) 0,039Heces 5 (2–5) 7 (4–8) 0,030Todos los especímenes 8 (6–12) 13 (8–15) 0,0010

Resultados virológicos (RT-PCR), log10

copias por mLFrotis nasofaríngeo (línea base) 6,4 (4,5–8,0) 6,4 (3,9–7,7) 0,70Saliva orofaríngea posterior (línea base) 5,2 (3,8–7,0) 5,3 (4,3–7,1) 0,54Frotis de garganta (línea base) 4,6 (2,9–6,1) 4,5 (3,7–5,7) 0,85Heces (línea base) 3,3 (2,7–5,3) 3,8 (2,6–7,3) 0,53Concentración de citosina, log10 pg/mLIL-6 (línea base) 1,4 (1,0–1,4) 1,4 (1,0–1,6) 0,43TNFα (línea base) 1 (1–1) 1 (1–1) 1,00

Tratamientos concomitantes Terapia de oxigeno 12 (14%) 5 (12%) 0,72 Soporte de ventilador no invasivo 3 (3%) 2 (5%) 0,75 Soporte de ventilador 0 1 (2%) 0,15

Antibióticos44 (51%) 25 (61%) 0,33

Amoxicilina-clavulanato 29 (34%) 21 (51%) 0,080 Azitromicina 7 (8%) 4 (10%) 0,76 Ceftriaxone 12 (14%) 8 (20%) 0,42 Doxiciclina 13 (15%) 8 (20%) 0,53 Levofloxacina 11 (13%) 3 (7%) 0,36 Piperacilina-Tazobactam 5 (6%) 0 0,12 Corticoesteroides (dosis reforzada)* 6 (7%) 2 (5%) 0,65

Los datos son promedio (IQR) o N (%).NEWS: national early warning score 2. SOFA=sequential organ failure assessment.

*El esteroide en dosis acentuada fue la hidrocortisona intravenosa 50 mg cada 8h, reducida a los 5-7 días.

Tabla 2: Carga viral, clínica, y perfil de citosinas y tratamientos concomitantes

Grupo de Tratamiento Grupo de control

A

Car

ga v

iral d

el fr

otis

nas

ofar

ínge

o(lo

g 10 c

opia

s p0

r mL)

Nro. de pruebasGrupo de tratamientoGrupo de control

8641

8641

8641

8641

8641

8241

7640

7540

Nro. de pruebasGrupo de tratamientoGrupo de control

8641

8641

8641

8641

8541

8240

7639

7537

Car

ga v

iral d

e la

sal

iva

orof

arín

gea

post

erio

r(lo

g 10 c

opia

s po

r mL)

Car

ga v

iral d

el fr

otis

de

garg

anta

(log 1

0 cop

ias

por m

L)

Nro. de pruebasGrupo de tratamientoGrupo de control

7532

7532

7732

6730

6430

6332

5929

5428

Nro. de pruebasGrupo de tratamientoGrupo de control

6831

6431

5529

5625

5325

4123

2922

3020

IL-6

(log

10 p

g/m

L)

Car

ga v

iral d

e he

ces

feca

les

(log 1

0 cop

ias

por m

L)

Tiempo desde el inicio del tratamiento, días Tiempo desde el inicio del tratamiento, días

Nro. de pruebasGrupo de tratamientoGrupo de control

2115

1413

1914

1913

1515

1713

1012

910

Nro. de pruebasGrupo de tratamientoGrupo de control

6024

6024

6024

6024

6024

6024

6024

6024

Figura 2. Resultados en el tiempo A: National Early Warning Score 2; B: Carga Viral de Frotis nasofaríngeo; C: Carga viral de la saliva orofaríngea posterior; D: Carga viral del frotis de garganta; E: Carga viral de heces fecales; F: Concentración de la citosina IL6 en plasma (primeros 60 pacientes incorporados). Los puntos de datos son promedio y las barras de error IQS.

ResultadosEntre el 10 de febrero y el 20 de marzo de 2020, se monitoreo a 144 pacientes

y se incorporaron 127 (figura 1). El número de pacientes monitoreados significó

el 80 % de los casos de COVID-19 confirmados en Hong Kong durante este

periodo. Nueve pacientes no cumplieron con los criterios de inclusión (cuatro

con arritmia cardiaca de segundo y tercer grado, dos con depresión severa y

tres debido a embarazo) y ocho declinaron el régimen de tratamiento. Un

paciente del grupo de control requirió la discontinuidad del lopinavir-ritonavir

debido a niveles de alanino-transaminasa seis veces más altos que el ULN

tras una semana de tratamiento. La edad promedio fue 52 años (IQR 32–62);

68 (54 %) de los pacientes eran hombres frente a 59 (46%) mujeres (Tabla 1).

51 (40 %) pacientes presentaban enfermedades subyacentes. El tiempo

promedio para el ingreso en el hospital desde el surgimiento de los síntomas

fue de cinco días (IQR [sigla en inglés de rango intercuartílico] 3-7). De los 127

pacientes, 86 fueron aleatoriamente asignados al grupo de combinación y 41

fueron asignados al grupo de control. Dentro del grupo de combinación, 52

pacientes fueron ingresados en el hospital a menos de siete días del comienzo

de los síntomas y recibieron el régimen lopinavir-ritonavir, ribavirina, e

interferón beta-1b, y 34 pacientes que ingresaron a los siete o más días del

surgimiento de los síntomas recibieron el régimen de solo lopinavir-ritonavir y

ribavirina. El número promedio de dosis de interferón beta-1b recibido fue de

dos. El tiempo promedio desde el surgimiento de los síntomas y el inicio del

tratamiento fue de 5 días (4-7) para el grupo de combinación y 4 días (3-8)

para el grupo de control (Tabla 1). La edad, el sexo y los datos demográficos

de partida en cada grupo son similares. La fiebre y la tos improductiva fueron

los signos y síntomas mas presentes. Tanto la diarrea como la anosmia fueron

infrecuentes. La mayoría de los pacientes presento linfopenia y proteína

reactiva C incrementada, y un índice de sedimentación de los eritrocitos sobre

la presentación. Un paciente del grupo de combinación presentó rinovirus

concomitante a la presentación. La severidad de la enfermedad a la

presentación fue ligera basados en las puntuaciones de NEWS y SOFA (Tabla

2). Para el parámetro primario desde el inicio del tratamiento de estudio hasta

el frotis nasofaríngeo negativo, el grupo de combinación tuvo un tiempo

promedio significativamente más corto (7 días [IQR 5-11]) que el grupo de

control (12 días [IQR 8-15]); HR 4,37 [95% CI 1,86–10.24], p=0,0010; tabla 2).

La mejoría clínica fue significativamente mejor en el grupo de la combinación,

con un tiempo significativamente más corto para completar el alivio de los

síntomas, definido como un NEWS2 de 0 (4 días [IQR 3-8] en el grupo de

combinación frente a 8 días [7-9] en el grupo de control; HR 3,92 [95% CI

1,66–9,23], p<0,0001) e índice SOFA de 0 (3,0 días [1,0–8,0] frente a 8,0 días

[6,5–9,0]; HR 1,89 [1,03–3,49], p=0,041; tabla 2). Un patrón similar se observó

en el NEWS2 diario (todo p<0,0001; figura 2A) y el índice SOFA diario después

del tratamiento (todo p<0,05 excepto el día 1 [p=0.21]; tabla 2). La respuesta

virológica y clínica significativamente mejor se refleja también en la estancia

hospitalaria media más corta en el grupo de combinación que en el grupo de

control (9,0 días [7,0–13,0] frente a 14,5 días [9,3–16,0]; HR 2,72 [1,2–6,13],

p=0,016). Inicio de tratamiento < días tras el inicio de los

síntomasInicio de tratamiento ≥ días tras el inicio de los

síntomasGrupo de

combinación (con interferón beta-1b (n=52)

Grupo de control (n=24)

Valor p Grupo de combinación (con interferón beta-1b

(n=34)

Grupo de control (n=17)

Valor p

NEWS2Referencia 2 (1–2) 2 (2–2) 0,11 2 (1–2) 2 (1–2) 0,49Día 1 1 (1–1) 2 (2–2) <0,0001 2 (1–2) 2 (1–2) 0,71Día 2 1,0 (0,0–1,0) 2,0 (1,5–3,0) <0,0001 1,5 (1,0–2,0) 2,0 (1,0–2,8) 0,41Día 3 0,0 (0,0–1,0) 2,0 (1,0–3,0) <0,0001 1,0 (1,0–2,0) 2,0 (0,3–2,8) 0,16Día 4 0,0 (0,0–0,0) 2,0 (1,0–2,5) <0,0001 1,0 (1,0–2,0) 2,0 (0,3–2,0) 0,37Día 5 0 (0–0,5) 2 (1–2) <0,0001 1 (0–1) 2 (0–2) 0,040Día 6 0 (0–0,3) 1 (1–2) <0,0001 1 (0–1) 1 (0–2) 0,14Día 7 0 (0–0) 1 (0–2) <0,0001 1 (0–1) 1 (0–1) 0,68Tiempo para NEWS2 de 0, días. 4,0 (3,0–5,0) 8,0 (6,5–9,0) <0,0001 6,0 (5,0–10,8) 8,0 (5,5–8,0) 0,90Índice SOFAReferencia 0 (0–1) 0 (0–1) 0,99 1 (0–1) 0 (0–1) 0,17Día 1 0,0 (0,0–1,0) 1,0 (0,0–1,0) 0,030 1,0 (0,0–2,0) 1,0 (0,0–1,5) 0,67Día 2 0 (0–1) 1 (0–2) 0,0060 1 (0–2) 1 (0–2) 0,72Día 3 0 (0–1) 1 (0–2) 0,0050 1 (0–2) 1 (0–3) 0,49Día 4 0 (0–1) 1 (0–2) 0,0060 1 (0–2) 1 (0–3) 0,48Día 5 0,0 (0,0–0,8) 1,0 (0,0–2,0) 0,0030 1,0 (0,0–2,0) 1,0 (0,0–3,0) 0,55Día 6 00 (0,0–0,0) 0,5 (0,0–2,0) 0,0010 1,0 (0,0–2,0) 1,0 (0,0–2,0) 0,88Día 7 0,0 (0,0–0,0) 0,5 (0,0–2,0) <0,0001 1,0 (0,0–2,0) 1,0 (0,0–2,0 0,88Tiempo para Índice de SOFA de 0, días. 3 (1–5) 7 (1–9) 0,0010 8 (1–8) 8 (1–9) 0,23Duración de la estancia hospitalaria, días 8 (6–12,5) 15 (9–16) 0,0030 13 (8–15) 13,5 (12,3–21,8) 0,090Mortalidad a 30 días 0 (0) 0 (0) 1,00 0 (0) 0 (0) 1,00Tiempo para carga viral negativa, días Frotis nasofaríngeo 6,5 (4,0–8,0) 12,5 (8,0–14,8) <0,0001 10,5 (8,0–12,3) 12,0 (8,0–17,0) 0,10Saliva orofaríngea posterior 6,0 (2,0–7,0) 8,5 (5,3–11,8) <0,0001 8,0 (6,0–9,0) 8,0 (5,3–9,0) 0,79Frotis de garganta 4,0 (1,0–6,0) 8,0 (3,3–12,8) 0,0010 5,0 (1,5–8,0) 4,5 (2,0–9,0) 0,52Heces 4,5 (2,0–5,0) 6,0 (3,0–7,0) 0,070 5,0 (2,0–10,0) 7,0 (5,5–8,5) 0,14Todos los especímenes 7,0 (4,0–9,0) 13,0 (8,0–14,0) <0,0001 12,0 (7,8–14,0) 12,0 (12,0–19,0) 0,080Resultados virológicos (RT-PCR), log10 copias por mL Frotis nasofaríngeo (línea base) 7 (5,2–8,4) 6,1 (4,3–7,7) 0,29 5,5 (3,8–7,3) 6,6 (3,8–8) 0,65 Saliva orofaríngea posterior (línea base) 5,4 (3,9–7,3) 5,3 (3,9–7,5) 0,86 4,8 (3,8–6,2) 5,4 (4,9–6,8) 0,30 Frotis de garganta (línea base) 4,8 (3,2–6,9) 4,4 (3,5–6,1) 0,81 4,5 (1,0–5,6) 5,0 (4,0–5,5) 0,52 Heces (línea base) 3,2 (1,9–6,2)) 3,2 (2,9–5,6 0,85 3,3 (2,8–3,9) 5,6 (1,9–7,4) 0,48Concentración de citosinas, log 10 pg/mLIL-6 (línea base) 1,4 (1–1,5) 1,4 (1,4–1,6) 0,13 1,4 (1–1,4) 1 (1–1,6) 0,45TNFα (línea base) 1 (1–1) 1 (1–1) 0,87 1 (1–1) 1 (1–1) 0,82

Los datos son promedio (IQR). NEWS2 = Puntuación de alerta nacional temprana 2. SOFA: Evaluación secuencial de fallo orgánico.

Tabla 3: Análisis de carga viral, clínica y perfil de citosinasPara el resultado virológico, el tratamiento de combinación fue asociado con un

tiempo significativamente más corto para la carga viral negativa en todos los

especímenes cuando se les valora individualmente (frotis nasofaríngeo, saliva

orofaríngea posterior, frotis de garganta, y muestras de heces fecales) así

como en todos los especímenes combinados (tabla 2). Todas las muestras de

orina dieron negativas para la carga viral.

Todos los pacientes tuvieron un frotis nasofaríngeo de partida positivo al

SARS-CoV-2. En relación con las otras muestras clínicas, 108 (85 %) pacientes

proporcionaron muestras de saliva orofaríngea posterior; 99 (78 %) aportaron

frotis de garganta; 36 (28 %) entregaron muestras de heces fecales, y 83 (65

%) entregaron muestras de orina. Las cargas virales de partida de todos los

especímenes fueron similares entre el grupo de la combinación y el grupo de

control (tabla 2). La carga viral del frotis nasofaríngeo fue significativamente

más baja en el grupo de la combinación que en el grupo de control desde el dia

1 hasta el día 7 después del tratamiento (figura 2B). Resultados similares

fueron detectados en la saliva orofaríngea posterior, el frotis de garganta, y los

especímenes de heces fecales después del tratamiento (figura 2C-E). La

comparación post hoc de subgrupos de los 76 pacientes que comenzaron el

tratamiento a menos de 7 días del comienzo de los síntomas mostraron

mejores resultados clínicos y virológicos en el grupo de la combinación (52

pacientes recibiendo lopinavir-ritonavir, ribavirina, e interferón beta-1b) que en

el grupo de control (24 pacientes; tabla 3) en todas las variables medidas,

excepto en las muestras de heces fecales. Sin embargo, no se hallaron

diferencias significativas de estos resultados entre los grupos de tratamiento en

los 51 pacientes que fueron tratados 7 días o más después del inicio de los

síntomas (34 en el grupo de combinación [que recibieron lopinavir-ritonavir,

ribavirina solamente] y 17 en grupo control; apéndice p.31). 17 (13 %) de los

127 pacientes desarrollaron desaturación de oxígeno y requirieron tratamiento

con oxígeno (tabla 2). Seis (5 %) de los pacientes fueron ingresados en la

unidad de cuidados intensivos, de los cuales 5 requirieron soporte de

ventilación no invasiva y una paciente femenina de 96 años de edad con un

historial médico previo de enfermedad coronaria requirió intubación y soporte

de ventilación. Ella estaba en el grupo de control y fue extubada

satisfactoriamente tras diez días de cuidados intensivos. 69 (54 %) de los

pacientes recibieron antibióticos concomitantes. A ocho (6%) pacientes se les

suministraron dosis acentuadas de corticoesteroides en la segunda semana

después del inicio de los síntomas. El perfil de las citosinas en suero fue

analizado en los primeros 84 pacientes incorporados. La concentración de IL-6

en el grupo de combinación fue significativamente más baja que en el grupo de

control los días 2, 6, y 8 (figura 2F). La concentración TNFα y la concentración IL-10 no fueron significativamente diferentes entre los grupos. No fueron identificadas mutaciones nsp5 significativas en las muestras seriales de frotis nasofaríngeo. El análisis multivariables demostró que el grupo de combinación y la radiografía de tórax normal de partida resultaron asociados independientemente a la

carga viral negativa del frotis nasofaríngeo del día 7. De los dos, el grupo de combinación fue el factor independiente más significativo (HR 4,27 [95% CI 1,82–10,02], p=0,0010; apéndice p 30). 41 (48 %) de los 86 pacientes en el grupo de combinación y 20 (49 %) de los 41 pacientes en el grupo de control reportaron eventos adversos. Los eventos adversos más comunes fueron la diarrea (52 [41 %] de los 127 pacientes), la fiebre (48 [38 %] de los pacientes), la náusea (43 [34 %]) y el nivel elevado de alanino-transaminasa (18 [14 %]; tabla 4). Estos efectos colaterales se resolvieron mayormente dentro de los tres días después de comenzar con los medicamentos. Cuatro (3 %) pacientes reportaron bradicardia sinusal. No hubo diferencias entre la incidencia de alguno de los eventos adversos o la duración de la náusea y la diarrea entre los grupos de tratamiento. La concentración pico promedio de la alanino-transaminasa fue de 38,0 unidades por L (24,5–62,5) y la bilirrubina pico media fue 22,0 μmol/L (17,0–32,5), en todos los pacientes. No se reportaron eventos adversos graves en el grupo de combinación. Un paciente en el grupo de control presento un evento adverso serio de enzimas hepáticas dañadas, que requirieron la continuidad del tratamiento. No murió ningún paciente durante el tratamiento.

Grupo de combinación (n=86)

Grupo de control(n=41)

Valor p

Eventos adversos Nausea 30 (35%) 13 (32%) 0,87 Diarrea 34 (40 %) 18 (44%) 0,54 Alanino-aminotransferasa incrementada 11 (13%) 7 (17%) 0,32 Hiperbilirrubinemia 4 (5%) 3 (7%) 0,54 Bradicardia sinusal 3 (4%) 1 (2%) 0,77 Fiebre 32 (37%) 16 (39%) 0,73 Eventos adversos graves 0 1 (2%) 0,15 Duración de las náuseas, días 2 (1–2) 2 (1–2) 0,80 Duración de la diarrea, días 3 (3–3) 3 (3–3) 0,88

Tabla 4. Eventos adversos en la población estudiada

Discusión

En este ensayo aleatorio abierto multicentros de fase 2 en pacientes con

COVID-19, los autores demostraron que una triple combinación de un

interferón inyectable (interferón beta-1b), un inhibidor oral de la proteasa

(lopinavir-ritonavir) y un análogo nucleósido oral (ribavirina), cuando se

administra dentro de los 7 días del inicio de los síntomas, es efectiva en

suprimir la excreción viral del SARS-CoV-2, no solo en el frotis nasofaríngeo,

sino en todos los especímenes clínicos, en comparación con el lopinavir-

ritonavir solo. Aún más, las reducciones significativas en la duración de

positividad de la RT-PCR y la carga viral estuvieron asociadas a la mejoría

clínica como muestra la reducción significativa en NEWS2 y la duración de la

estancia hospitalaria. La mayoría de los pacientes tratados con la combinación

triple resultaron RT-PCR negativos en todos los especímenes sobre el día 8.

Los efectos colaterales fueron generalmente leves y auto limitados. Los

medicamentos antivirales específicos altamente activos son siempre

necesarios para cualquier enfermedad infecciosa emergente porque el

desarrollo de un nuevo antiviral tarda años antes de su aprobación para uso

clínico. Por tanto, en una pandemia el enfoque más viable es probar con un

nuevo propósito otros medicamentos antivirales de amplio espectro que han

sido utilizados para tratar otras infecciones virales. Muchos medicamentos han

demostrado tener alguna actividad in-vitro contra los betacoronavirus,

incluyendo el remdesivir, el favipiravir, la nitazoxanida, el mesilato camostat los

interferones, el lopinavir–ritonavir, el ribavirina, la cloroquina, la

hidroxicloroquina, y el plasma de convalecientes que contiene anticuerpos

neutralizantes. 5–8, 13–21 Estos medicamentos tienen propiedades

farmacodinámicas y farmacocinéticas, efectos colaterales y regímenes de dosis

conocidos. Como se esperaba, se demostró que el lopinavir-ritonavir solos

tuvo un efecto similar al placebo en la reducción de la carga viral cuando el

tratamiento se inició en un promedio de 13 días después del inicio de los

síntomas, a pesar de alguna mejoría en los síntomas. 22 Hasta ahora solo se

han reportado dos ensayos abiertos aleatorios. Un ensayo utilizo una

combinación de hidrocloroquina oral y azitromicina en 20 pacientes con

COVID-19, demostrando que esta combinación podría reducir la carga viral de

manera significativa hacia el día 6 después del tratamiento, en comparación

con 16 controles de otro hospital, lo que podría ser debido a una casualidad

porque esta combinación no fue planificada a priori y la adición de la

azitromicina se debió al criterio del médico. 23 Un pequeño análisis retrospectivo

demostró que la carga viral era negativa al séptimo día postratamiento en el 75

% de los pacientes con COVID-19 tratados con arbidol y lopinavir-ritonavir (16

pacientes) frente a un 35 % de los pacientes tratados con lopinavir-ritonavir

solo (17 pacientes). 24 Bajo la ordenanza de salud pública de la Región

Administrativa Especial de Hong Kong, todos los pacientes con COVID-10

deben permanecer hospitalizados hasta que la carga viral del frotis

nasofaríngeo sea negativo dos días consecutivos. Así, la mayoría de los

pacientes ingresaron al hospital dentro de los 7 días del inicio de los síntomas,

permitiendo su incorporación al ensayo clínico durante el curso temprano de la

COVID-19. Con el recuerdo de la pandemia de SARS 2003, la mayoría de los

pacientes con COVID-19 en Hong Kong aceptaron el tratamiento antiviral, lo

que explica el alto índice de incorporación al ensayo. A pesar de ser un estudio

abierto, todos los pacientes fueron incorporados de manera consecutiva, sin

preferencias. La situación demográfica del ensayo y la proporción de pacientes

con enfermedades subyacentes fueron similares a las de otras cohortes

reportadas en China. El bajo índice de mortalidad estimada en Hong Kong

(cuatro [0,4 %] de 1041 casos) puede ser explicado por las altamente

vigilantes medidas de control de la infección, la eficiente localización de los

contactos, y el ingreso hospitalario y tratamiento tempranos. El tratamiento

temprano con una triple combinación de antivirales modestamente activos es

apropiado para el tratamiento de la COVID-19 porque la carga viral del SARS-

CoV-2 llega a su pico alrededor del tiempo que se produce el inicio de los

síntomas. Esto es diferente a la situación del SARS y el MERS cuando el

tratamiento antiviral tiene tiempo de suprimir la carga viral antes que llegue a su

pico alrededor de los 7-10 días después del inicio de los síntomas. El perfil de

la carga viral de la COVID-19 es similar al de la influenza, que tiene una alta

carga viral al momento del inicio del tratamiento anti-influenza. La emergencia

de cuasi especies resistentes del virus de la influenza durante el tratamiento ha

sido bien reportada con tratamiento mono-medicamentoso con amantadina,

baloxavir, marboxil, y oseltamivir en escenarios de influenza severa o

enfermedad causada por el H5N1, H7N9 o en anfitriones inmunodeprimidos. 11,17, 25 Así, la combinación antiviral fue considerada una opción favorable para

mejorar el resultado de la influenza severa. Ciertamente, los autores habían

demostrado antes que una combinación de naproxeno y claritromicina, con

una débil actividad anti virus de la influenza in vitro de manera individual, al

combinarse con oseltamivir puede mejorar la mortalidad y morbilidad y acortar

la duración de la estancia hospitalaria en pacientes con neumonía de la

influenza A/H3N2.12 Es más, los autores habían demostrado previamente que

una combinación de lopinavir-ritonavir y ribavirina redujo significativamente la

mortalidad y la insuficiencia respiratoria en pacientes durante el brote de SARS

de 2003. 7 Por tanto, ellos se plantearon la hipótesis de que una triple

combinación de medicamentos antivirales simples podría suprimir rápidamente

la alta carga viral inicial, mejorar los parámetros clínicos, y reducir el riesgo de

los trabajadores de la salud reduciendo la duración y cantidad de la excreción

viral de estos pacientes tratados.

Un estudio in-vitro en pruebas de cultivo de células demostró la concentración

efectiva al 50 % (EC50 según siglas en ingles) de lopinavir contra el SARS-CoV

es de alrededor de 17 μM y contra el MERS-CoV es de 8 μM, mientras que la

concentración pico de lopinavir en suero es de cerca de 15 μM, con una media

vida de 7,4-10,8 h tras una dosis oral de 400 mg de lopinavir y 100 mg ritonavir. 26 La EC50 de interferón eta-1b es de 0,12 IU/mL contra el SARS-CoV y 17,6

IU/mL contra el MERS-CoV, 6,27 mientras que el nivel pico en suero es 20

IU/mL con una media vida de 2-5 h después de una dosis subcutánea única de

8 millones IU. Es notable que el mantenimiento de un nivel elevado de

interferón beta-1b en plasma no sea esencial una vez inducido el status

antiviral de las células expuestas. El EC50 del ribavirina contra el SARS-CoV-2

fue 109 μM, 15 que supera con mucho la concentración del medicamento en

plasma con la dosis oral usual. No obstante, la actividad sinérgica entre los

interferones y una dosis más baja de ribavirina ha sido demostrada en pruebas

damero Sin embargo, la combinación de ribavirina con interferón (alfa-2a, alfa-

2b, y beta -1a) no mejoró los resultados en pacientes enfermos críticos con

MERS. 28 Por tanto, el uso con un nuevo propósito de esta triple combinación

de lopinavir-ritonavir, interferón beta-1b, y ribavirina de acción modesta para el

tratamiento de este nuevo virus pandémico debería ser un enfoque terapéutico

razonable. Es más, el SARS-CoV-2 no indujo de manera significativa los

interferones tipos I, II, o III en tejidos pulmonares humanos infectados ex vivo

en comparación con el SARS-CoV 2003. 29 Por tanto, el uso del tratamiento con

interferón beta-1b para precipitar el inicio o mejorar la respuesta antiviral de los

pacientes debería ser un enfoque lógico. De manera adicional el interferón

beta-1b demostró la reducción de la fibrosis pulmonar inducida por el virus en

un ratón, lo que podría mejorar los resultados en pacientes con COVID-19

complicada con el síndrome de distrés respiratorio agudo. 30

A pesar de la preocupación de efectos secundarios mayores que surjan de la

combinación de tres drogas, no se reportaron diferencias significativas en la

incidencia de eventos adversos entre los grupos de tratamiento en el estudio de

cohorte de los autores compuesto por 127 pacientes. No ocurrió ninguna

hemolisis por la corta duración del ribavirina de baja dosis. Los autores no

utilizaron la triple combinación para pacientes que comenzaron el tratamiento

siete días o más desde el inicio de los síntomas debido a las preocupaciones

por los efectos colaterales proinflamatorios del interferón beta-1b, a pesar de

que al máximo se utilizaron tres dosis para cada paciente. Se observó

disfunción hepática en cerca del 14 % de estos pacientes y fue ligera y

autolimitante, excepto en un paciente del grupo de control, en el cual la

hepatitis bioquímica garantizo la discontinuidad del tratamiento con lopinavir-

ritonavir.

Este estudio tuvo varias limitaciones. El ensayo fue abierto, sin un grupo de

placebo, y en su realización conto con un sub grupo que omitía el interferón

beta-1b dentro del grupo de combinación, en dependencia del inicio de los

síntomas. Debe considerarse un ensayo fase 3 subsiguiente con interferón

beta-1b como tratamiento principal con un grupo placebo, porque la

comparación del subgrupo sugirió que el interferón beta-1b parece ser un

componente clave del tratamiento de combinación de los autores. La ausencia

de pacientes enfermos críticos no permitió la generalización de los hallazgos a

casos severos.

La triple terapia antiviral con interferón beta-1b, lopinavir-ritonavir y ribavirina

fue más segura y superior a la de lopinavir-ritonavir sola en acortar la excreción

viral, aliviar de los síntomas, y facilitar el alta hospitalaria de pacientes con

COVID-19 de ligera a moderada.

Contribución de los autores

IF-NH, K-CL, EY-KT, JC, W-SL, Y-YN, T-CW, and K-YY fueron los

responsables del diseño, el análisis y la redacción del manuscrito. IF-NH, K-CL,

EY-KT, RL, TW-HC, M-YC, Y-YN, JL, ART, H-PS, VC, AK-LW, K-MS, W-LL,

DCL, SS, PY, RLi, KF, AY, T-CW, JW-MC, W-WY, W-MiC, AK-WL, VC-CC, T-

LQ, y C-SL fueron los responsables de la captación y la atención clínica de los

pacientes. IFN-H, JF-WC, KK-WT, K-YY fueron responsables del análisis y la

redacción del manuscrito. CC-YY, RRZ, AY-FF, EY-WY, K-HL, AW-HC, W-

MuC, AC-KN, JDI, RLe, KF, DCL, AK-LW, VC-CC, T-LQ, K-HC fueron

responsables de los análisis de laboratorio. Todos los autores revisaron y

aprobaron la versión final del manuscrito.

Declaración de intereses

Los autores la no existencia de intereses competentes

Acceso a los datos

Los investigadores calificados pueden solicitar acceso los datos de los

participantes identificados o a los reportes del estudio clínico anónimos, a los

modelos de consenso informado, y documentos relacionados incluyendo el

protocolo de estudio en que se basa este articulo enviando una solicitud con

una consulta de investigación valiosa al autor correspondiente dado que la

protección necesaria de los datos de la agencia y la aprobación del comité de

ética están en concordancia con el registro relevante. También debe ser

firmado un contrato.

Reconocimientos

Este estudio fue parcialmente patrocinado por el Servicio de Consultoría para

la Ampliación de la Vigilancia de Laboratorio de las Enfermedades Infecciosas

Emergentes y la Capacidad de Investigación sobre Resistencia Antimicrobiana

para el Departamento de Salud de Hong Kong; el Esquema de Investigación

Temática (T11/707/15) del Consejo de Subvención de Investigaciones, Hong

Kong; el Proyecto Sanming de Medicina en Shenzhen, China (no

SZSM201911014); el Fondo de Investigaciones Médicas y de Salud, Hong

Kong; y Programa Hospital de Alto Nivel, Comisión de Salud de la Provincia de

Guangdong, China; y las donaciones de Richard Yu y Carol Yu, la Fundación

Shaw de Hong Kong, Michael Seak-Kan Tong, May Tam Mak Mei Yin, la

Fundación Limitada de Investigaciones Virales Respiratorias, Hui Ming, Hui

Hoy, y el Fondo Limitado de Caridad Chow Sin Lan, la Fundación de caridad

Memorial Chan Yin Chuen, Marina Man-Wai Lee, la Asociacion Comercial

Hong Kong Hainan Fondo de Investigaciones de Microbiología de China del

Sur, y la Fundación de Caridad Jessie & George Ho.

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