fido anggli

HUBUNGAN ANTARA DIAMETER FOLIKEL

DENGAN MATURITAS INTI OOSIT PADA SIKLUS

ANTAGONIS FERTILISASI IN VITRO

FIDO ANGGLI

PROGRAM PASCASARJANA

UNIVERSITAS UDAYANA

DENPASAR

2015

TESIS TESIS

i




FIDO ANGGLI NIM: 1014038108

PROGRAM MAGISTER

PROGRAM STUDI ILMU BIOMEDIK


UNIVERSITAS UDAYANA

DENPASAR

2015

TESIS TESIS

ii




Tesis untuk Memperoleh Gelar Magister

Pada Program Magister, Program Studi Ilmu Biomedik

Program Pascasarjana Universitas Udayana

FIDO ANGGLI

PROGRAM MAGISTER

PROGRAM STUDI ILMU BIOMEDIK


UNIVERSITAS UDAYANA

DENPASAR

2015

iii

Prof. Dr.dr.WimpieI. Pangkahila, SpAnd., FAACS Prof. Dr. dr. A.A. Raka Sudewi, SpS (K)

Lembar Pengesahan

TESIS INI TELAH DISETUJUI

PADA TANGGAL 29 Januari 2015

Pembimbing I, Pembimbing II,

NIP. 19530715 198003 1 009 NIP. 19540331 198010 1 001

Mengetahui

Ketua Program Studi Direktur Ilmu Biomedik Program Pascasarjana Program Pascasarjana Universitas Universitas Udayana,

NIP.19461213197107 1 001 NIP.195902151985102001

Prof. Dr. dr. Ketut Suwiyoga, Sp.OG(K) dr. I Putu Gde Wardhiana, Sp.OG(K)

iv

Tesis Ini Telah Diuji dan Dinilai oleh Panitia Penguji

pada Program Pascasarjana Universitas Udayana

pada Tanggal 29 Januari 2015

Berdasarkan SK Direktur Program Pascasarjana Universitas Udayana

No.: 029/UN14.4/HK/2015

Tanggal 2 Januari 2015

Panitia Penguji Usulan Penelitian Tesis adalah:

Ketua : Prof. Dr. dr. Ketut Suwiyoga, SpOG(K)

Anggota :

1. dr. I Putu Gde Wardhiana, SpOG(K)

2. Prof. Dr. dr. Wimpie I. Pangkahila, SpAnd., FAACS

3. Prof. Dr. dr. N. Adiputra, M.OH

4. Dr. dr. I Wayan Putu Sutirta Yasa, M.Si

vi

1 UCAPAN TERIMA KASIH

Puji syukur kami panjatkan kehadirat Tuhan Yang Maha Esa karena atas rahmat

dan karunia-Nya tesis ini dapat diselesaikan untuk melengkapi persyaratan dalam

menyelesaikan pendidikan Ilmu Biomedik-Combined Degree Program Pascasarjana

Universitas Udayana/RS Sanglah Denpasar.

Dengan selesainya tesis ini perkenankanlah kami mengucapkan terimakasih

kepada:

1. Rektor Universitas Udayana, Prof. Dr. dr. Ketut Suastika, SpPD-KEMD, yang

telah memberikan kesempatan kepada penulis untuk menjadi mahasiswa

Program Pendidikan Dokter Spesialis I-Combined DegreeObstetri dan

Ginekologi.

2. Dekan Fakultas Kedokteran Universitas Udayana, Prof. Dr. dr Putu Astawa,

SpOT (K), M.Kes, yang telah memberikan kesempatan kepada kami untuk

mengikuti pendidikan pada Program Pendidikan Dokter Spesialis I-Combined

DegreeObstetri dan Ginekologi.

3. KetuaBagian/SMF Obstetri dan Ginekologi Fakultas Kedokteran Universitas

Udayana/RS Sanglah Denpasar, dr. Tjokorda Gde Suwardewa, SpOG (K) atas

segala dorongan dan bimbingan selama kami mengikuti pendidikan spesialis.

4. Ketua Program Studi Ilmu Biomedik-Combined Degree, Prof. Dr. dr. Wimpie

I. Pangkahila, SpAnd.,FAACS, atas segala dorongan dan bimbingan selama

kami mengikuti pendidikan Ilmu Biomedik-Combined Degree.

5. Direktur Utama Rumah Sakit Sanglah Denpasar, dr. AA Sri Saraswati, Mkes,

atas segala fasilitas yang diberikan selama kami mengikuti Program

Pendidikan Dokter Spesialis I-Combined Degree Obstetri dan Ginekologi

Fakultas Kedokteran Universitas Udayana/RSUP Sanglah Denpasar.

6. Ketua Program Studi PPDS I Obstetri dan Ginekologi Fakultas Kedokteran

Universitas Udayana/RSUP Sanglah Denpasar, Prof. Dr. dr. Ketut Swiyoga,

SpOG (K) atas segala bimbingan dan perhatiannya selama kami mengikuti

pendidikan spesialis dan penyelesaian tesis ini.

vii

7. Para pembimbing, Prof. Dr. dr. Ketut Suwiyoga, SpOG (K) dan dr. I Putu Gde

Wardhiana, SpOG (K), atas segala bimbingannya mulai dari persiapan,

pelaksanaan penelitian sampai penyelesaian tesis ini.

8. Seluruh Staf Bagian/SMF Obstetri dan Ginekologi Fakultas Kedokteran

Universitas Udayana/RS Sanglah Denpasar atas segala pengetahuan dan

bimbingan yang diberikan dalam menunjang penyelesaian tesis ini.

9. Rekan-rekan sejawat dokter PPDS I Obstetri dan Ginekologi Fakultas

Kedokteran Universitas Udayana, atas segala bantuan dan kerjasamanya

sehingga pelaksanaan penelitian berjalan lancar dan tesis ini dapat diselesaikan.

10. Para bidan dan tenaga medis di lingkungan Bagian/SMF Obstetri dan

Ginekologi Fakultas Kedokteran Universitas Udayana/ RS Sanglah Denpasar

atas segala dukungan dan bantuannya selama pelaksanaan penelitian sehingga

tesis ini dapat diselesaikan.

11. Ayah dan ibu tercinta, yang telah mendidik dan membesarkan kami sehingga

dapat mengenyam pendidikan sampai saat ini.

12. Istri, anak dan keluarga saya yang telah memberikan dukungan selama proses

pendidikan sampai saat ini.

Akhirnya perkenankanlah kami mengucapkan terimakasih yang tak terhingga

kepada semua pihak yang tidak bisa kami sebutkan satu persatu, yang telah

membantu sehingga kami dapat menyelesaikan tesis ini.

Semoga Tuhan Yang Maha Esa memberikan berkah kepada semua pihak yang

dengan ikhlas membantu terselesainya tesis ini.

Penulis

viii

DAFTAR ISI

Halaman

SAMPUL DALAM .......................................................................................... i

PRASYARAT GELAR MAGISTER .............................................................. ii

LEMBAR PERSETUJUAN............................................................................. iii

PENETAPAN PANITIA PENGUJI ................................................................ iv

SURAT PERNYATAAN BEBAS PLAGIAT................................................. v

UCAPAN TERIMA KASIH ............................................................................ vi

DAFTAR ISI .................................................................................................... viii

DAFTAR TABEL ............................................................................................ xi

DAFTAR GAMBAR ....................................................................................... xii

DAFTAR SINGKATAN ................................................................................. xiii

DAFTAR LAMPIRAN .................................................................................... xiv

RINGKASAN .................................................................................................. xv

ABSTRAK ....................................................................................................... xvi

ABSTRACT ..................................................................................................... xvii

BAB I PENDAHULUAN ............................................................................... 1

1.1 Latar Belakang ........................................................................................... 1

1.2 Rumusan Masalah ...................................................................................... 3

1.3 Tujuan Penelitian ....................................................................................... 3

1.4 Manfaat Penelitian ..................................................................................... 4

1.4.1 Manfaat bagi pengetahuan ..................................................................... 4

1.4.2 Manfaat bagi pelayanan ......................................................................... 4

BAB IIKAJIAN PUSTAKA ........................................................................... 5

2.1Fertilisasi In Vitro ....................................................................................... 5

2.2 Folikulogenesis .......................................................................................... 6

2.3 Oogenesis ................................................................................................... 8

2.4 Maturasi Oosit ............................................................................................ 11

2.5 Stimulasi Ovarium .................................................................................... 13

2.6 Pengaruh Stimulasi Ovarium terhadap Folikel .......................................... 16

ix

2.7 Monitoring Pertumbuhan Folikel ............................................................... 17

2.8 Pengaruh Diameter Folikel terhadap Maturitas Inti Oosit ......................... 18

BAB III KERANGKA BERPIKIR, KONSEP, DAN HIPOTESIS

PENELITIAN .................................................................................................. 21

3.1 Kerangka Berpikir ...................................................................................... 21

3.2 Konsep Penelitian....................................................................................... 22

3.3 Hipotesis Penelitian .................................................................................... 22

BAB IV METODE PENELITIAN ................................................................ 23

4.1 Rancangan Penelitian ................................................................................. 23

4.2 Tempat dan Waktu Penelitian .................................................................... 23

4.3 Populasi Penelitian ..................................................................................... 24

4.4 Sampel Penelitian ....................................................................................... 24

4.4.1 Kriteria inklusi ........................................................................................ 24

4.4.2Perhitungan besar sampel ......................................................................... 24

4.4.3Cara pengambilan sampel ........................................................................ 25

4.5 Variabel Penelitian ..................................................................................... 25

4.5.1 Identifikasi variabel ................................................................................. 25

4.5.2 Definisi operasional variabel................................................................... 25

4.6Instrumen Penelitian dan Metode Pemeriksaan .......................................... 26

4.7Prosedur Penelitian...................................................................................... 26

4.7.1 MetodePemeriksaan ............................................................................... 26

4.7.2 Alur Penelitian ........................................................................................ 27

4.7.3 Pengumpulan data .................................................................................. 28

4.8 Analisis Data .............................................................................................. 28

BAB VHASIL PENELITIAN ........................................................................ 29

5.1 Distribusi Prevalensi Umur, Berat Badan, Tinggi Badan dan E2 Pasien

Infertil yang mengikuti Program FIV ....................................................... 29

5.2 Hubungan antara Diameter Folikel dengan Maturitas Inti Oosit pada

siklus Antagonis FIV ................................................................................ 30

x

BAB VIPEMBAHASAN ................................................................................ 31

6.1Distribusi Prevalensi Umur, Berat Badan, Tinggi Badan dan E2 Pasien

Infertil yang mengikuti Program FIV ........................................................ 31

6.2Hubungan antara Diameter Folikel dengan Maturitas Inti Oosit pada siklus

Antagonis FIV .................................................................................................. 33

BAB VIISIMPULAN DAN SARAN .............................................................. 38

7.1Simpulan ..................................................................................................... 38

7.2Saran ............................................................................................................ 38

DAFTAR PUSTAKA ...................................................................................... 39

ETHICAL CLEARANCE .................................................................................. 44

LAMPIRAN ..................................................................................................... 45

xi

DAFTAR TABEL

Halaman

5.1 Tabel Distribusi Prevalensi Umur, Berat badan, Tinggi Badan dan E2

pasien infertil yang mengikuti program FIV ........................................ 29


Siklus Antagonis FIV ........................................................................... 30

xii

DAFTAR GAMBAR

Halaman

2.1 Skema Siklus Ovarium dan Menstruasi ............................................... 7

2.2 Oosit Matur .......................................................................................... 11

3.1 Kerangka Konsep Penelitian ................................................................ 22

4.1 Rancangan Penelitian ........................................................................... 23

4.2 Alur Penelitian ..................................................................................... 27

xiii

DAFTAR SINGKATAN

AMH : Anti Mullerian Hormone

ART : Assisted Reproductive Technologies

CC : Clomifen Citrate

cAMP : cyclic Adenosine Mono Phophate

cGMP : cyclic Guanosine Mono Phophate

E2 : Estradiol

FF : Follicular Fluid

FIV : Fertilisasi In Vitro

FSH : Follicle Stimulating Hormone

GnRH : Gonadotropin Releasing Hormone

GnRH-a : Gonadotropin Releasing Hormone Agonist

hCG : human Chorionic Gonadotropin

ICSI : Intra Cytoplasmic Sperm Injection

IMT : Indeks Massa Tubuh

LH : Luteinizing Hormone

MESA : Microsurgical Epididymal Sperm Aspiration

NPPC : Natriuretic Peptide precursor C

OPU : Ovum Pick Up

PB : Polar Body

ROS : Reactive Oxygen Species

r-FSH : recombinant FSH

r-LH : recombinant LH

Pasutri : Pasangan Suami Istri

SHSO : Sindrom Hiperstimulasi Ovarium

SOPK : Sindrom Ovarium Polikistik

TGF-beta : Transformation Growth Factor-beta

TESA : Testicular Sperm Aspiration

TESE : Testicular Sperm Extraction

TVS : Transvaginal Sonography

xiv

DAFTAR LAMPIRAN

Halaman

1 Perhitungan Data .................................................................................. 45

xv

RINGKASAN

2 Berbagai upaya dan penelitian telah dilakukan untuk meningkatkan keberhasilan program FIV tersebut.Pada program FIV, stimulasi ovarium menggunakan metode hiperstimulasi ovarium. Hiperstimulasi ovarium bertujuan untuk memperoleh cukup banyak folikel (10 - 20 folikel) dalam satu siklus pengobatan sehingga keberhasilan kehamilan lebih besar dan petik ovum bisa dijadwalkan dengan lebih baik dan terencana. 3 Stimulasi ovarium yang optimal merupakan faktor penting pada program FIV mengingatstimulasi ovarium akan menentukan kualitas oosit, fungsi korpus luteum, dan kesiapan endometrium untuk menerima embrio. Stimulasi ovarium akan merubah keseimbangan optimal antara gonadotropin, hormon steroid, dan komponen non steroid di dalam dan di luar ovarium. Keadaan monofolikelberubah menjadi multifolikel yangmengakibatkan meningkatnya produksi estrogen dan inhibin.

Monitoring pertumbuhan folikel dikerjakan dengan TVS untuk mengukur penampang folikel dan dibantu dengan pemeriksaan kadar estradiol secara beruntun. Selain untuk mengetahui apakah folikel sudah masak / matur, monitoring folikel ini juga untuk mengetahui respon folikel / dosis gonadotropin yang diberikan. Bila respon folikel belum memadai, dosis gonadotropin bisa dinaikkan secara perlahan (titrasi). Pada umumnya folikel dikatakan matur bila penampangnya diatas 18 mm atau kadar estradiol kurang lebih 200 pg/ml.

Berdasarkan beberapa penelitian sebelumnya dapat disimpulkan bahwa oosit matur dapat diperoleh dari folikel dengan diameter besar (> 18 mm) dan oosit yang imatur dapat diperoleh dari folikel dengan diameter kecil. Meskipun dapat terjadi hal yang sebaliknya namun dengan penelitian ini didapatkan hubungan antara diameter folikel dengan maturitas inti oosit pada siklus antagonis FIV secara bermakna dengan nilai koefisien korelasi sebesar r = 0,324.

xvi

ABSTRAK

HUBUNGAN ANTARA DIAMETER FOLIKEL DENGAN MATURITAS

INTI OOSIT PADA SIKLIS ANTAGONIS FERTILISASI IN VITRO

Salah satu tahap dalam fertilisasi in vitro adalah seleksi oosit matur yang akan digunakan dalam fertilisasi. Dalam menentukan folikel terbaik agar klinisi mampu mendapatkan oosit matur dan berkualitas untuk keberhasilan program FIV tentunya dibutuhkan petunjuk praktis dalam menentukan saat dimulainya stimulasi siklus.

Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui hubungan antara diameter folikelkecil (<18 mm) maupun besar (> 18mm) dengan maturitas inti oosit pada siklus antagonis FIV.

Rancangan penelitian iniobservasional analitik (cross-sectional) yang dilaksanakan di Klinik Bayi Tabung Graha Tunjung,RSUP Sanglah, Denpasar.

Sampel penelitian adalahfolikel-folikel yang mengandung inti oosit (61 Folikel), dilakukan dengan caraconsecutive samplingmulai 1 September 2011 - 31 Agustus 2012. Data dianalisis memakai uji Chi Square dengan software SPSS for windows 17.0 version.

Sejumlah 61 sampel diukur diameternya dengan menggunakan TVS.Hasil penelitian menunjukkan bahwa terdapat hubungan antara diameter folikel dengan maturitas inti oosit pada siklus antagonis FIV secara bermakna dengan nilai koefisien korelasi sebesar r = 0,324. Kata kunci: infertil, diameter folikel, maturasi inti oosit

xvii

ABSTRACT

THE RELATIONSHIP BETWEEN FOLICLLE DIAMETER WITH OOCYTE NUCLEUS MATURATION IN ANTAGONIST CYCLE IVF

PATIENT

Fertilization In vitro has one critical step which is selection of mature oocyteto be used in fertilization. To obtain mature oocyte and have quality for successfulness of IVF clinician needs practical and guidelinesto do cycle stimulation.

This study purposed to know the relationship betweensmall follicle diameter (<18 mm) or large follicle diameter (> 18 mm) with oocyte nucleus maturity in antagonist cycle IVF.

We have doneobservational analytic study (cross-sectional). This study was done at Graha Tunjung IVF Clinic, Sanglah Hospital. Sample from this study were follicles that have oocyte nucleus (61 follicles).Samples were collected with consecutive sampling from September 1st 2011 – August 31st 2012. Analyzed with Chi Square test with SPSS for Windows 17.0 version.

A number of 61 samples follicle’s diameter was count by TVS. There was a significant relationship between follicle diameter with oocyte maturation in antagonist cycle IVF with coefficient corellation r = 0,324.

Key word : Infertile, Follicle diameter, oocyte nucleus maturation.

1

BAB I

PENDAHULUAN

1.1 Latar Belakang

Hampir setiap pasangan suami istri (pasutri) mempunyai keinginan untuk segera

memiliki anak. Pada beberapa pasutri, hal ini sulit terjadi karena adanya masalah

infertilitas. Salah satu upaya di bidang kedokteran untuk mengatasi masalah ini

adalah melalui program Fertilisasi In Vitro (FIV). Programtersebut dapat

meningkatkan keberhasilan hamil bagi pasutri yang sebelumnya telah menjalani

pengobatan infertilitas lainnya, namun belum membuahkan hasil.

Stimulasi ovarium merupakan tahapan penting pada program FIV yang

bertujuan untuk mendapatkan ovulasi ganda sehingga akan meningkatkan

keberhasilan program tersebut (Samsulhadi dan Hendarto, 2009). Angka

keberhasilan FIV Indonesia dilaporkan berkisar 25 - 35% saja (Soebijanto, 2010).

Di RS Harapan Kita, Jakarta, didapatkan angka keberhasilan sebesar29 %

(Harapan Kita, 2009) sedangkan di Klinik Permata Hati RS dr Sardjito,

Yogyakarta, sebesar 15 - 30 %(Samtidar, 2008). Di RS Sanglah sendiri,

berdasarkan data sekunder pasien, keberhasilan FIV mencapai 15 - 20 %.

Berbagai upaya dan penelitian telah dilakukan untuk meningkatkan

keberhasilan program FIV tersebut. Salah satu faktor yang dianggap berpengaruh

adalah maturitas inti oosit dalam folikel. Gangguan maturisasi oosit akan

menyebabkan penurunan kualitas oosit pada saat Ovum Pick Up (OPU). Oosit

matur, yang berada dalam folikel, melalui stimulasi ovarium akan membantu

1

2

upaya mendapatkan embriolebih dari satu, menentukan waktu yang tepat untuk

OPU dan dapat meningkatkan keberhasilan fertilisasi (Isaksson, 2002 dan Revelli,

et al.,2009). Penilaian maturitas inti oosit masih kontroversial dimana kehadiran

sel kumulus dan korona membuat evaluasi morfologi oosit sulit dilakukan dan

dianggap merupakan penanda yang kurang baik untuk menilai maturitas oosit.

Oleh sebab itu, adanyaPolar Body, biasanya dianggap sebagai petanda maturitas

inti oosit yang baik(Rienzi, et al., 2010).

Salah satu cara yang sederhana dan praktis dalam menentukan maturitas inti

oosit adalah pengukuran diameter folikel dimana folikel terbesar dianggap sebagai

folikel yang paling matang, yang paling mungkin merupakan sumber oosit yang

kemudian akan dibuahi (Richmond, et al., 2005). Penelitian yang dilakukan Rosen

tahun 2005 menyimpulkan bahwa oosit imatur dapat diperoleh dari folikel dengan

diameter besar (> 18 mm) dan oosit yang matur dapat diperoleh dari folikel

dengan diameter kecil (< 10 mm) (Rosen, et al., 2005). Penelitian lain yang

dilakukan oleh Nogueira tahun 2009 menyatakan bahwa lebih banyak ditemukan

oosit matur pada folikel besar daripada folikel kecil dan diikuti oleh Lee tahun

2010 yang mana mendapatkan bahwa oosit yang diperoleh dari folikel ukuran

kecil umumnya mempunyai kualitas lebih buruk dibandingkan yang diperoleh

dari folikel ukuran besar (Nogueria, et al., 2009; Lee, et al., 2010).

Dengan adanya perbedaan pendapat mengenai diameter folikel yang

berpengaruh terhadap maturitas inti oosit, maka dianggap perlu untuk melakukan

penelitian lebih lanjut. Hasil penelitian ini diharapkan dapat meningkatkan

3

keberhasilan FIVmengingat besarnya beban psikologi dan finansial dari pasutri

yang mengikuti program tersebut.

1.2 Rumusan Masalah

Berdasarkan uraian tersebut di atas, maka rumusan masalah pada penelitian ini

adalah sebagai berikut:

1. Apakah terdapat hubungan antara diameter folikel kecil (< 18

mm)denganmaturitas inti oosit pada siklus antagonis FIV?

2. Apakah terdapat hubungan antara diameter folikel besar (> 18 mm) dengan

maturitas inti oosit pada siklus antagonis FIV?

1.3 Tujuan Penelitian

1.3.1 Tujuan Umum

Adapun tujuan umum yang ingin dicapai melalui penelitian ini adalah untuk

mengetahui hubungan antara diameter folikel dengan maturitas inti oosit pada

program FIV.

1.3.2 Tujuan Khusus

Adapun tujuan khusus yang ingin dicapai melalui penelitian ini adalah:

1. Untuk membuktikan hubungan antara diameter folikelkecil (<18 mm) dengan

maturitas inti oosit pada siklus antagonis FIV.

2. Untuk membuktikan hubungan antara diameter folikelbesar (>18 mm) dengan

maturitas inti oosit pada siklus antagonis FIV.

4

1.4 Manfaat Penelitian

1.4.1 Manfaat bagi pengetahuan

Penelitian ini diharapkan dapat mendapatkan informasi tentang hubungan antara

diameter folikel dengan maturitas inti oosit dan menjadi dasar untuk melakukan

penelitian-penelitian lanjutan.

1.4.2 Manfaat bagi pelayanan

Penelitian ini juga diharapkan dapat memberikan masukan tentang parameter yang

lebih baik untuk menentukan prognosis dan menilai kemungkinan keberhasilan

program FIV sehingga dapat meningkatkan kualitas pelayanan.

5

BAB II

KAJIAN PUSTAKA

2.1 Fertilisasi In Vitro

Teknologi Reproduksi Berbantu (TRB) meliputi semua teknik yang melibatkan

manipulasi langsung oosit dari luar tubuh. Bentuk pertama dan masih paling

umum TRB adalah FIV, meskipun ada sejumlah teknik terkait lainnya dalam

bidang TRB. FIV adalah suatu prosedur pengambilan sel telur dari folikel matang

dari dalam sel indung telur dan dilakukan pembuahan dengan sperma dalam

media kultur di luar tubuh manusia (Anwar, 2006), diikuti dengan pemindahan

embrio sebagai hasil pembuahan ke dalam rongga rahim (Soebijanto dan

Muharam, 2009).

TeknikFIV pada manusia pertama kali dikembangkan oleh deKretzer pada

tahun 1973, kemudian disusul oleh Edwards (ahli embriologi) dan Steptoe (ahli

ginekologi) pada tahun 1976, yang sukses dengan bayi tabung pertama Louise

Brown pada tanggal 25 Juli 1978 di Brisbol-Inggris (Cohen dan Jones, 2007).

Keberhasilan ini diikuti oleh peneliti–peneliti lain di seluruh penjuru dunia,

termasuk Indonesia. Di Indonesia sendiri, FIV mulai dilakukan pada tahun 1985,

yang diprakarsai oleh Prof. DR. Dr. Sudraji Sumapraja, SpOG (disebut Bapak

Bayi Tabung Indonesia) merupakan teknologi reproduksi manusia tercanggih saat

itu. Bayi tabung pertama di Indonesia bernamaNugroho Karyantolahir pada

tanggal 2 Mei 1988 di RS Harapan Kita, Jakarta(Angsar, 2004).

5

6

Sejak saat itu, berbagai teknik telah diteliti dan diperluas. Metode FIV

meliputilangkah-langkah yang sangat terkoordinasi, dimulai dengan

hiperstimulasi ovarium terkontrol dengan gonadotropin eksogen, pengambilan

oosit dari ovarium dengan bimbingan Transvaginal Sonographi (TVS),

pembuahan di laboratorium, dan transfer transervikal embrio ke dalam rahim

(Speroff dan Fritz, 2005c).

2.2 Folikulogenesis

Folikulogenesis merupakan rangkaian mekanisme yang terjadi pada korteks

ovarium.Hal ini terkait dengan interaksi yang harmonis antara ovarium, hipofise,

dan hipotalamus.Siklus menstruasi dimulai dari hipotalamus, sebuah kelenjar

yang berada pada otak yang melepaskanGonadotropin Releasing Hormon

(GnRH).Fungsi utama GnRH adalah melakukan stimulasi pada kelenjar hipofisis

untuk melepaskan Follicle Stimulating Hormone(FSH) dan Luteinizing Hormone

(LH).FSH dan LH adalah hormon yang paling bertanggung jawab terhadap siklus

reproduksi normal.FSH menstimulasi pertumbuhan dan perkembangan folikel

pada ovarium selama 10-14 hari pertama dari siklus.Pertumbuhan folikel akibat

rangsangan gonadotropin akan menghasilkan estrogen, inhibin dan aktivin yang

selanjutnya berperan dalam mekanisme umpan balik terhadap hipotalamus dan

hipofise sehingga hanya ada 1 folikel dominan yang terus tumbuh yang pada

akhirnya mengalami ovulasi.Sekitar hari ke-12 sampai hari ke-16, kelenjar

hipofisis menghasilkan LH. Keadaan ini yang sering disebut sebagai LH surge.

Kerjasama FSH dengan LH inilah menyebabkanterjadinya ovulasi yang

menghasilkan oosit matur(Speroff dan Fritz, 2005a).

7

Ovulasi terjadi 24-36jam setelah terjadinya lonjakan LH, ketika folikel,

yaitu sekitar 20 mm,pecah dan oosit dilepaskan dari ovarium.Setelah ovulasi,

folikel dominan menjadi korpus luteum, memproduksi progesteron, E2, dan

inhibin, yang menekanpertumbuhan folikel baru di ovarium.Pada akhir siklus,

luteolisis penyebabpenurunan baik steroid dan inhibin, yang memungkinkan

elevasi di LH serum danFSH yang diperlukan untuk memulai siklus baru (Healy,

2007).

Gambar 2.1

Skema siklus ovarium dan menstruasi (Healy, 2007)

8

2.3 Oogenesis

Pertumbuhan embrional oogonium yang kelak menjadi ovum terjadi di genital

ridge janin, dan di dalam janin jumlah oogonium bertambah terus sampai pada

usia kehamilan 6 bulan. Pada waktu dilahirkan, bayi mempunyai sekurang-

kurangnya 750.000 oogonium. Jumlah ini berkurang akibat pertumbuhan dan

degenerasi folikel-folikel. Pada anak berumur 6 - 15 tahun ditemukan 439.000

oogonium dan pada umur 16 - 25 tahun hanya 34.000 oogonium. Pada masa

menopause semua oogonium menghilang (Rachimhadli, 2009).

Tanggung jawab fisiologis ovarium adalah memproduksi gamet (telur,

oosit) dan hormon steroid, estradiol, dan progesteron. Kedua kegiatan ini

terintegrasi dalam proses berulang-ulang dan terus-menerus, meliputi pematangan

folikel, ovulasi, dan pembentukan korpus luteum dan regresi. Oleh karena itu

ovarium tidak dapat dilihat sebagai organ endokrin yang relatif statis ukuran dan

fungsinya.Dengan mitosis, sel germinal akan berkembang jadi oogonia.

Oogonium akan diubah jadi oosit begitu oogonium masuk ke tahapan meiosis

pertama dan berhenti pada fase profase. Proses ini dimulai pada usia kehamilan 11

-12 minggu, kemungkinan sebagai respon terhadap faktor-faktor yang dihasilkan

oleh rete ovarium. Progresivitas meiosis ke tahap diploten akan diselesaikan

selama masa kehamilan dan tuntas secara lengkap saat lahir. Terhentinya meiosis

pada akhir tahap pertama kemungkinan dipertahankan dengan menghambat

substansi yang diproduksi oleh sel granulosa. Ovum tunggal dibentuk dari dua

tahapan meiosis dari oosit, satu sebelum proses ovulasi, dan yang kedua

(membentuk ovum haploid) pada saat penetrasi sperma.Ovum ini memiliki

9

diameter 100 µ (0,1 mm). Di tengah-tengahnya dijumpai nukleus yang berada

dalam metafase pada pembelahan pematangan kedua, terapung-apung dalam

sitoplasma yang kekuning-kuningan yakni vitelus. Vitelus ini mengandung

banyak zat karbohidrat dan asam amino. Ovum dilingkari oleh zona pelusida. Di

luar zona pelusida ini ditemukan sel-sel korona radiata, dan di dalamnya terdapat

ruang perivitelina, tempat benda-benda kutub. Bahan-bahan dari sel-sel korona

radiata dapat disalurkan ke ovum melalui saluran-saluran halus di zona pelusida

(Speroff dan Fritz, 2005a dan Rachimhadli, 2009).

Oosit, tertutup di kompleks yang disebut folikel, berada di bagian dalam

dari korteks, tertanam dalam jaringan stroma. Jaringan stroma yang terdiri dari

jaringan ikat dan sel interstisial, yang berasal dari sel-sel mesenchymal, dan

memiliki kemampuan untuk merespon LH atau human chorionic gonadotropin

(hCG) dengan produksi androgen. Daerah pusat meduler ovarium sebagian besar

berasal dari sel-sel mesonefrik.Sebelum janin dilahirkan, sebagian besar

oogonium mengalami perubahan-perubahan pada nukleusnya. Terjadi pula

migrasi oogonium ke arah korteks ovarium sehingga pada waktu dilahirkan

korteks ovarium terisi dengan folikel ovarium primodial. Padanya dapat dilihat

bahwa kromosomnya telah berpasangan, DNA-nya berduplikasi, yang berarti

bahwa sel menjadi tetraploid. Pertumbuhan selanjutnya berhenti, oleh sebab yang

belum diketahui, sampai folikel itu terangsang dan berkembang lagi ke arah

kematangan. Sel yang terhenti dalam profase meiosis dinamakan oosit primer dan

oleh rangsangan FSH, meiosis berkembang terus. Benda kutub pertama / polar

body I (PB I) disisihkan hanya dengan sedikit sitoplasma, sedangkan oosit

10

sekunder ini berada di dalam sitoplasma yang cukup banyak. Proses pembelahan

ini terjadi sebelum ovulasi dan disebut pematangan pertama ovum (Speroff dan

Fritz, 2005a).

Kelebihan materi genetika ditonjolkan saat satu PB berada di tiap tahapan

meiosis. Gonadotropin dan berbagai hormon pertumbuhan (tapi bukan steroid sex)

dapat menginduksi kembalinya proses miosis in vitro, tapi hanya di oosit yang

dikelilingi sel granulose kumulus. Hormon steroid ada di cairan folikuler,

kemungkinan disekresi oleh sel kumulus sebagai respon terhadap gonadotropin,

yang mengaktivasi meiosis oosit dan maturasi oosit. FSHmenginduksi kembalinya

proses meiosis dari awal, suatu reaksi yang membutuhkan adanya jalinan gap

junction yang dapat menginisiasi komunikasi antara sel kumulus dan

oosit.Hilangnya sel germinal terjadi lewat proses tahapan sebagai berikut, selama

mitosis sel germinal, saat berbagai tahapan meiosis, dan akhirnya setelah

pembentukan folikel. Hilangnya oosit dalam jumlah banyak saat pertengahan

kedua kehamilan adalah sebagai akibat dari beberapa mekanisme. Selain dari

atresia dan pertumbuhan folikel, regresi oosit dalam jumlah besar selama meiosis,

dan oogonium yang gagal dilingkupi oleh sel granulosa akan mengalami

degenerasi. Proses ini dipengaruhi oleh gen yang secara aktif menekan kematian

sel germinal. Selain itu, sel germinal di area kortikal akan migrasi ke permukaan

gonad dan bergabung dengan permukaan epitel atau dieliminasi ke cavum

peritoneum. Sebaliknya, begitu seluruh oosit dibungkus didalam folikel (segera

setelah lahir), hilangnya oosit hanya lewat proses pertumbuhan dan atresia

folikel(Speroff dan Fritz, 2005a).

11

2.4 Maturitas Oosit

Oogenesis bertujuan untuk menghasilkan oosit matur yang terjadi pada korteks

ovarium. Oosit matur ditandai dengan terdapatnya PB, sel kumulus yang tersebar,

dan stadium perkembangan meiosis II. Terdapat berbagai cara menilai maturitas

oosit melalui pendekatan folikel, antara lain dengan pengukuran diameter folikel,

evaluasi vaskularisasi perifolikuler, dan pengukuran Anti Mullerian Hormone

(AMH) serum dan folikel (Rienzi dan Ubaldi, 2009).

Gambar 2.2 Oosit matur (Ebner, 2008)

Maturasi oosit terdiri dari dua proses yang saling berhubungan dan saling

tergantung satu sama lain, yaitu maturasi sitoplasma dan maturasi inti, yang

meliputi perubahan-perubahan sitoplasma sepertiredistribusi organela, perubahan

mikro dan makro molekuler yang terjadi selama maturasi oosit. Perubahan ini

akan memungkinkan oosit mampu melakukan:

1. Maturasi inti.

2. Fertilisasi yang berhasil.

3. Pembelahan.

4. Perkembangan.

12

Selama proses maturasi oosit, maturitas inti mengalami perubahan kromatin yang

dimulai sejak germinal vesikalis melewati meiosis I ke meiosis II. Berhentinya

maturasi inti menyebabkan oosit berhenti pada metafase II.Pada stadium ini, oosit

secara fisiologis disiapkan untuk menyelesaikan pembelahan meiosis kedua saat

fertilisasi.Hanya oosit yang telah tumbuh sempurna yang mampu menyelesaikan

pembelahan meiosisnya.Jadi perubahan-perubahan sitoplasma yang terjadi

sebelum maturasi oosit penting terjadinya kompetensi maturasi.Tetapi selesainya

pertumbuhan oosit tidak absolut menentukan berhentinya maturasi inti.Bahkan,

oosit yang telah menyelesaikan pertumbuhannya dapat mengalami maturasi

sitoplasma parsial sehingga mengganggu maturasi inti. Jadi, ada hubungan yang

sangat rumit diantara seluruh proses selama oogenesis yang menentukan kualitas

oosit yang bisa dibuahi (Lasiene, et al., 2009).

Oosit primer diubah menjadi oosit sekunder atau telur melalui metafase

meiosis pertama dan pembentukan PB I. Oosit dengan perkembangan penuh dari

folikel antrum menghasilkan maturasi meiosis sebagai respons terhadap lonjakkan

LH pada pertengahan siklus. Maturasi nukleus pertama kali terlihat secara

amorfologik ketika vesikel germinal pecah karena gangguan lamina nukleus.

Karena pajanan ke sitoplasma, kondesitas kromatin bergerak kearah korteks dan

terbentuk meiosis I, dengan penonjolan PB I. Kromatin berubah ke metafase

meiosis II lalu beristirahat ditingkat ini, dan sekarang berubah menjadi oosit

sekunder atau metafase II sebelum pelepasan telur dari folikel selama ovulasi.

Meiosisberakhir dengan ekstrusi PB II tidak terjadi hingga fertilisasi. Kegiatan

utama pada oosit matang tidak terbatas pada meiosis tetapi diperluas untuk

13

kumulus oosit yang melibatkan interaksi ekspansi sel somatik dan luteinisasi

sebelum ovulasi, kontrol masuknya sperma, dan lanjutan ke embriogenesis

normal. Tahap-tahap pematangan mempengaruhi masing-masing fungsi (Mangoli,

2002).

Berdasarkan literatur, penilaian maturitas inti oosit masih kontroversial

dimana kehadiran sel kumulus dan korona membuat evaluasi morfologi oosit sulit

dilakukan dan dianggap merupakan penanda yang kurang baik untuk menilai

maturitas oosit. Oleh sebab itu, adanya PB, biasanya dianggap sebagai petanda

maturitas inti oosit yang baik(Rienzi, et al., 2010).

Kedua divisi meiosis dari oosit berhasil di ekstrusi pertama dan kedua

masing-masing PB. Idealnya isi kromosomnya dibagi dua, yang meninggalkan PB

I dengan satu set 23 kromosom haploid beruntai ganda dan PB II dengan satu set

23 kromosom beruntai tunggal. Kedua PB dapat diekstraksi secara individu atau

dalam satu langkah,setelah pembukaan zona pelusida oleh sinar laser atau

perlakuan kimia (Buchholz, et al., 2009).

PB yang tidak teratur dapat menunjukkan kelainan yang terkait dengan

spindel mitosis.Spindel yang terdiri dari mikrotubulus, diperlukan untuk

penyelarasan dan pemisahan kromosom ibu selama meiosis I dan II. Gangguan

pada spindel telah terbukti menghasilkan embrio aneuploid (Tucker dan Jansen,

2002).

2.5Stimulasi Ovarium

Pada program FIV, stimulasi ovarium menggunakan metode hiperstimulasi

ovarium. Hiperstimulasi ovarium bertujuan untuk memperoleh cukup banyak

14

folikel (10 - 20 folikel) dalam satu siklus pengobatan sehingga keberhasilan

kehamilan lebih besar dan petik ovum bisa dijadwalkan dengan lebih baik dan

terencana (Anwar, et al., 2006).

Stimulasi ovarium dimulai pada hari ketiga siklus haid, yaitu sebelum

terbentuknya folikel dominan yang terjadi pada hari kelima siklus haid. Stimulasi

ovarium memperlebar jendela FSH sehingga FSH yang pada keadaan fisiologis

mulai turun pada hari kelima siklus, tidak turun karena ada masukan FSH dari

luar. Masukan FSH dari luar menyebabkan sekelompok folikel yang seharusnya

mengalami atresia pada hari kelima siklus haid, tidak mengalami atresia, terus

tumbuh membesar menjadi matur dan mengalami ovulasi bersama, ovulasi ganda.

Stimulasi ovarium dapat menggunakan obat yang sederhana (Clomifen Citrate /

CC) sampai obat yang mahal dan beresiko tinggi (gonadotropin). Stimulasi

ovarium mempunyai resiko terjadinya stimulasi berlebih, sehingga muncul SHSO

mulai dari yang ringan yang dapat membaik spontan sampai berat yang fatal. Oleh

karena itu stimulasi ovarium terutama bila menggunakan gonadotropin harus

dipantau dengan baik (ultrasonografi atau bersama estradiol serum). Pemantauan

saat stimulasi ovarium selain untuk memantau kemungkinan timbulnya SHSO,

juga diperlukan untuk menentukan saat folikel matur / saat ovulasi. Pada FIV

stimulasi ovarium pada umumnya diberikan bersama GnRH agonis atau antagonis

untuk menekan sekresi gonadotropin endogen agar tidak terjadi lonjakan LH dini

yang merugikan (Samsulhadi dan Hendarto, 2009). Salah satu keuntungan GnRH

antagonis adalah durasi stimulasi lebih pendek dibanding GnRH agonis dan lebih

sedikit gonadotropin yang diperlukan (Permadi, 2009).

15

Tujuan stimulasi ovarium dalam teknik FIV (Soebijanto dan Muharam,

2009):

1. Mendapatkan pertumbuhan beberapa folikel secara bersamaan.

2. Meningkatkan jumlah telur masak, oosit yang didapat, dan angka kehamilan.

3. Pertumbuhan endometrium yang baik untuk implantasi dan perkembangan

embrio.

4. Menekan angka pembatalan terkait respon perkembangan folikel yang kurang

baik.

5. Hasil pengobatan yang efektif dan efisien.

Berbagai metode dan preparat hormonal yang dapat dipakai untuk

hiperstimulasi ovarium terkontrol yang saat ini berkembang:

1. Siklus alami : tanpa stimulasi + hCG (human Choriogonadotropin).

2. Siklus Alami + GnRH antagonis + hCG.

3. CC (Clomifen Citrate) + r-FSH (recombinant FSH) + hCG.

4. GnRH agonis + r-FSH + hCG.

5. r-FSH + GnRH antagonis + hCG.

6. r-FSH + GnRH antagonis + r-LH (recombinant LH) + hCG.

Pemilihan metode dan preparat ini disesuaikan secara individual pada pasien

antara lain:

a. Umur.

16

b. Cadangan ovarium.

c. Respon ovarium.

d. Riwayat hiperstimulasi ovarium sebelumnya.

e. SOPK (sindrom ovarium polikistik).

f. Riwayat SHSO (sindrom hiperstimulasi ovarium).

Ada dua protokol yang digunakan dalam stimulasi ovarium yaitu long dan

short protocol. Pada long protocol dilakukan penekanan terhadap fungsi hipofisis

dan ovarium sejak fase midluteal sampai kadar estradiol < 50 pg/ml. Setelah

tercapai kondisi tersebut baru dilakukan stimulasi dengan menggunakan

gonadotropin. Sedangkan pada short protocol, pemberian GnRH agonis dilakukan

pada hari ke-2 haid bersamaan dengan pemberian gonadotropin (Sumapraja dan

Wiweko, 2010).

2.6 Pengaruh Stimulasi Ovariumterhadap Folikel

Stimulasi ovarium yang optimal merupakan faktor penting pada program FIV

mengingatstimulasi ovarium akan menentukan kualitas oosit, fungsi korpus

luteum, dan kesiapan endometrium untuk menerima embrio. Stimulasi ovarium

akan merubah keseimbangan optimal antara gonadotropin, hormon steroid, dan

komponen non steroid di dalam dan di luar ovarium. Keadaan

monofolikelberubah menjadi multifolikel yangmengakibatkan meningkatnya

produksi estrogen dan inhibin.

Pemberian hCG diperlukan mengingat LH endogen tidak mampu

menimbulkan ovulasi pada keadaan multifolikel tersebut. Saat yang tepat untuk

17

pemberian hCG merupakan masalah yang juga mempengaruhi keberhasilan FIV.

Bila pemberian hCG terlalu awal, maka pertumbuhan folikel praovulasi akan

terganggu sehingga berakibat kegagalan ovulasi. Sebaliknya bila terlambat akan

menimbulkan penurunan angka fertilisasi dan peningkatan degenerasi oosit.

Fenomena ini mungkin disebabkan oleh lamanya oosit berada di dalam folikel

yang sedang mengalami proses atresia atau luteinisasi. Pada siklus normal, kadar

puncak LH terjadi 24 jam sebelum ovulasi sedangkan pada induksi ovulasi kadar

estrogen meningkat sampai 24 jam setelah pemberian hCG. Karena itu proses

kematangan folikel mempunyai pola yang berbeda dibandingkan dengan siklus

normal. Sementara peningkatan kadar puncak LH akan menghentikan

pertumbuhan folikel sehingga memungkinkan terjadinya ovulasi (Surasandi,

2005).

2.7Monitoring Pertumbuhan Folikel

Monitoring pertumbuhan folikel dikerjakan dengan TVS untuk mengukur

penampang folikel dan dibantu dengan pemeriksaan kadar estradiol secara

beruntun. Selain untuk mengetahui apakah folikel sudah masak / matur,

monitoring folikel ini juga untuk mengetahui respon folikel / dosis gonadotropin

yang diberikan. Bila respon folikel dirasa belum memadai, dosis gonadotropin

bisa dinaikkan secara perlahan (titrasi). Pada umumnya folikel dikatakan masak

bila penampangnya diatas 18 mm atau kadar estradiol kurang lebih 200 pg/ml per

folikel yang penampangnya diatas 14 mm atau lebih (sebaiknya total estradiol dari

seluruh folikel tidak lebih dari 3000 pg/ml). Bila folikel sudah cukup masak (baik

dengan TVS maupun kadar estradiol) maka diberikan hCG 5000 - 10.000 IU.

18

Pemberian hCG ini dimaksudkan untuk menyempurnakan proses pemasakan

folikel. Jarak waktu dari pemberian hCG sampai pengambilan oosit pada

umumnya berkisar antara 34 - 36 jam (Anantasika, 2004).

2.8 Pengaruh Diameter Folikel terhadap Maturitas Inti Oosit

Faktor krusial untuk memperoleh kehamilan pada stimulasi ovarium adalah

terdapatnya folikel matang pada saat injeksi hCG, sebagai salah satu komponen

yang memiliki kapasitas untuk menilai oosit matang. Folikel-folikel dikategorikan

berdasarkan diameter, dimana folikel yang menonjol dianggap yang paling besar

dan aktif sedangkan folikel lainnya dianggap sebagai yang lebih kecil

(Richmond, et al., 2005).

Stimulasi ovarium menghasilkan banyak folikel dengan variasi

diameteryang lebar.Diameter folikel pada pre-ovulasi alamiah diatas 16 mm sudah

secara luas dinyatakan sebagai folikel matur yang segera akan diikuti oleh ovulasi

(Speroff dan Fritz, 2005b). Untuk itu dilakukan pemantauan dan pengukuran

diameter folikel, dimana folikel terbesar merupakan folikel yang paling matang

yang paling mungkin merupakan sumber oosit yang kemudian akan dibuahi

(Richmond, et al., 2005).Adalah sangat penting menentukan kriteria

folikulogenesis untuk aspirasi folikel pada stimulasi ovarium. Dilakukan

pemantauan dengan Transvaginal Ultrasonografi (TVS) terhadap diameter folikel

sampai ditemukan diameter preovulasi sebesar 17 mm (Tsagareishvili, 2005).

Beberapa penelitian memberikan patokan yang berbeda-beda dalam hal diameter

folikel pada stimulasi ovarium dalam hubungannya dengan maturitas oosit.

Pemantauan harian dengan TVS dilakukan pada saat folikel mencapai diameter 16

19

mm dan stimulasi ovarium diteruskan sampai folikel tersebut mencapai 18 mm

(Kwee, et al., 2007).

Penelitian lain menyarankan bahwa waktu terbaik untuk mengumpulkan oosit

adalah ketika diameter folikel mencapai antara 10 - 14 mm. Oleh karena itu,

penting untuk mengetahui kapan waktu terbaik untuk menyuntikkan hCG. Untuk

tujuan ini, mereka mengevaluasi pertumbuhan folikel sejak

penyuntikanhCGsampai pengambilan oosit. Diameter folikel naik rata-rata 0,5

mm untuk diameter ≤ 10 mm, 1,4 mm untuk diameter 10 - <12 mm, dan 2,3 mm

ketika diameter itu> 12 mmpada saat penyuntikan hCG. Hal ini menunjukkan

bahwa diameter folikel pada saat aspirasi oosit memainkan peranan penting dalam

keberhasilan kehamilan (Son, et al., 2008). Penelitian yang dilakukan Rosen tahun

2005 menyimpulkan bahwa oosit imatur dapat diperoleh dari folikel dengan


dengan diameter kecil (< 10 mm) (Rosen, et al, 2005). Penelitian lain yang





dari folikel ukuan besar (Nogueria, et al, 2009 dan Lee, et al., 2010).

Penilaian yang akurat dari ukuran folikel ini penting karena waktu

pematangan oosit dan pengumpulan telur selanjutnya didasarkan pada prinsip

bahwa folikel lebih mungkin mengandung oosit matang pada saat pengukuran

diameter antara 12 - 24 mm. Meskipun pada pengukuran diameter folikel yang

20

>18 mm hampir selalu mengandung oosit matur, ternyata folikel-folikel dengan

diameter yang lebih kecil juga banyak mengandung oosit matang yang mampu

dibuahi. Oleh sebab itu, dibutuhkan penilaian ukuran folikel yang akurat dengan

USG dan waktu yang tepat untuk pematangan oosit agar dapat menghasilkan lebih

banyak oosit matur untuk meningkatkan keberhasilan fertilisasi (Raine-Fenning,

et al., 2010).

Diameter folikel berhubungan dengan volume folikel. Volume folikel adalah

jumlah cairan folikel / Follicular Fluid (FF) yang berada dalam satu folikel pada

korteks ovarium. FFmenyediakan lingkungan mikro yang sangat penting bagi

perkembangan oosit.FF mengandung beberapa unsur kimia seperti hormon,

Transforming Growth Factor-beta (TGF-beta), interleukin, Reactive Oxygen

Species (ROS), faktor anti apoptosis, protein, peptida, asam amino, gula, dan

prostanoid, yang kesemuanya memegang peranan penting dalam menentukan

kualitas oosit dan potensi keberhasilan hamil (Revelli, et al., 2009). Diameter

folikel yang besar menunjukkan peningkatan volume folikel dan karakteristik

biokimiawi FF. Ukuran folikel yang telah dikoreksi dengan volume cairan folikel,

dengan variasi pengukuran rata-rata 14,6% (<10 mm, <0,5 ml; 10-12 mm, 0,6-1

ml; 13-15 mm, 1,2-2 ml; 16-18 mm, 2,1-3 ml, dan> 18 mm ,> 3.1 ml)dapat

menghasilkan oosit matur untuk proses fertilisasi (Rosen, et al., 2008). Dari

uraian tersebut diatas dapat disimpulkan bahwa diameter folikel merupakan faktor

yang mudah dinilai dan dapat langsung divisualisasikan selama prosedur sehingga

dapat digunakan dalam menilai maturitas inti oosit.

21

BAB III

KERANGKA BERPIKIR, KONSEP, DAN HIPOTESIS PENELITIAN

3.1 Kerangka Berpikir

Pada IVF, umur dan cadangan ovarium menentukan metode stimulasi ovarium.

Semakin tua umur tentunya fertiilitas seseorang akan berkurang dan semakin

beberapa folikel juga berkurang. Selain faktor cadangan ovarium, dalam

menentukan metode stimulasi juga dilakukan penilaian regularitas menstruasi, dan

tingkat hormonseperti FSH basal, E2 basal, AMH, test dinamis stimulasi folikel.

Stimulasi ovarium bertujuan memperoleh jumlah dan kualitas oosit yang

optimal pada saat OPU serta mencegah peningkatan lonjakan LH dini.Pada

penelitian ini berfokus pada penggunaan gonadotropin siklus antagonis yang

secara kompetitif mengikat reseptor GnRH sehingga menghambat kemampuan

GnRH membentuk formasi dimer, mencegah transduksi sinyal, dan sekresi FSH

dan LH. Yang pada akhirnya berperan mensupresi FSH, LH, dan efektif dalam

mencegah lonjakan LH dini selama stimulasi ovarium terkontrol.

Jumlah oosit pada masing-masing ovarium adalah 5-10 yang diduga

mempengaruhi kualitas oosit. Kualitas oosit terbaik adalah ooit yag diambil dari

siklus alamiah(in vivo oocyte retrieval). Kualitas oosit ditentukan oleh bentuk,

sitoplasma dan inti. Salah satu cara menilai maturitas oosit yang terbaik adalah

adalah maturitas inti oosit.

Oosit berada didalam folikel. Stimulasi ovarium menghasilkan multifolikel

dengan variasi diameter folikelyang lebar yaitu 1,2 sampai 2,5 cm.Multifolikel

22

meningkatkan keberhasilan petik ovum; akan tetapi dapat memberikan komplikasi

infeksi dan perdarahan. Semakin besar diameter folikel maka semakin tinggi

kemungkinan memperoleh oosit matur pada petik ovum. Diameter folikel besar

adalah ≥ 18mm. Diameter folikel merupakan salah satu faktor klinis yang penting

karena dapat dinilai dengan TVS. Maturitas inti oositdan pada saat petik ovum

hari ke-12 merupakan factor yang menentukan keberhasilan FIV.

3.2 Konsep Penelitian

Secara skematis konsep penelitian digambarkan sebagai berikut:

Gambar 3.1 Konsep Penelitian

3.3 Hipotesis Penelitian

Terdapathubungan antara diameter folikel ≥ 18mm dan <18 mm dengan

maturitasinti oosit pada siklus antagonis FIV.

Stimulasi Ovarium

Siklus Antagonis

Diameter Folikel≥ 18mm

Umur ibu Cadangan Ovarium

Inti Oosit Matur Inti Oosit Imatur

23

BAB IV

METODE PENELITIAN

4.1 Rancangan Penelitian

Adapun rancangan pada penelitian ini adalah observasional analitik (retrospektif

cross-sectional). Secara skematik penelitian dapat digambarkan sebagai berikut:

Gambar 4.1 Rancangan Penelitian

4.2 Tempat dan Waktu Penelitian

Penelitian ini dilaksanakan di Klinik Bayi Tabung Gaha Tunjung,RSUP Sanglah,

Denpasar.Waktu Penelitian dilaksanakan mulai 1 September 2011 – 31 Agustus

2012.

Diameter folikel >18mm 18mm

Diameter folikel<18mm

Inti oosit matur

Inti oosit tidak matur

Inti oosit matur


24

4.3 Populasi Penelitian

Adapun populasi target penelitian adalah pasien-pasien infertil.Populasi

terjangkaupenelitian adalah pasien-pasien infertilyang mengikuti program FIV di

Klinik Bayi Tabung Graha Tunjung RSUP Sanglah, Denpasar, periode 1

September 2011 - 31 Agustus 2012.

4.4 Sampel Penelitian

Sampel penelitian ini adalah folikel-folikel yang mengandung inti oosit.

4.4.1 Kriteria inklusi

Adapun kriteria inklusi penelitian adalah sebagai berikut:

a. Folikel-folikel setelah stimulasi ovarium memiliki diameter < 18 mm dan

diameter > 18 mm.

b. Folikel-folikel tersebut mengandung inti oosit.

4.4.2 Perhitungan besar sampel

Besar sampel pada penelitian ini dihitung dengan menggunakan rumus Lameshow

sebagai berikut (Madiyono. S., 2008):

� = ��(�)

��

Keterangan:

n = besar sampel

Zα = 1,96 (α = 0,05)

p = 83% (maturitas inti oosit)

q = 17% (1-p)

d = 10% (penyimpangan absolut penelitian)

25

Berdasarkan hasil perhitungan dengan menggunakan rumus di atas, diperoleh

besar sampel penelitian adalah 54,2 sampel. Sehingga dalam penelitian ini diambil

sampel penelitian sebanyak 61 sampel (folikel).

4.4.3 Cara pengambilan sampel

Pengambilan sampel dilakukan dengan cara consecutive samplingmulai 1

September 2011 - 31 Agustus 2012 atau hingga jumlah sampel terpenuhi.

4.5 Variabel Penelitian

4.5.1 Identifikasi variabel

Identifikasi variabel adalah sebagai berikut:

a. Variabel bebas : diameter folikel

b. Variabel tergantung : maturitas inti oosit

4.5.2 Definisi operasional variabel

Adapun definisi operasional variabel penelitian adalah sebagai berikut:

a. Diameter folikel adalah ukuran diameter interna terbesar folikel dalam mm

yang merupakan rerata dua kali pengukuran dengan menggunakan

Transvaginal Sonography oleh tim bayi tabung pada hari ke dua dan ke

sembilan siklus.

b. Maturitas inti oosit adalah inti oosit matang dengan ditemukannya Polar Body

I pada pemeriksaan dengan mikroskop cahaya yang dilakukan oleh Tim Bayi

Tabung setelah OPU.

c. Siklus antagonis stimulasi ovarium adalah Short Protocol yangdimulai pada

hari kedua siklus haid dimana jenis, dosis, cara pemberian, dan evaluasinya

26

sesuai dengan protokol Klinik Bayi Tabung Graha Tunjung RSUP Sanglah

tahun 2003.

d. Umur adalah usia pasien dalam tahun yang diperoleh dari rekam medis pasien.

e. Cadangan ovarium adalah jumlah dan kualitas oosit yang tersisa dalam

ovarium pada suatu waktu dengan pemeriksaan kadar Follicle Stimulating

Hormone dan Estradiol.

4.6 Instrumen Penelitian

Instrumen untuk alat-alat tulis yaitu meja tulis, formulir penelitian, komputer,

kertas dan alat tulis serta perlengkapan lainnya.

4.7 Prosedur Penelitian

4.7.1 Metode pemeriksaan

1. Pasien-pasien di Klinik Bayi Tabung Graha Tunjung RSUP Sanglah dari

bulan September 20011 menjalani pemeriksaan dan didiagnosis infertil serta

bersedia mengikuti program Fertilisasi In Vitro.

2. Siklus antagonis stimulasi ovarium dilakukan dengan Short Protocol yang

dimulai pada hari kedua haid dimana jenis, dosis, cara pemberian, dan

evaluasinya sesuai dengan protokol Klinik Bayi Tabung Graha Tunjung

RSUP Sanglah.

3. Pengukuran diameter folikel yang merupakan rerata dua kali pengukuran

dengan menggunakan Transvaginal Sonographypada saat Ovum Pick Up

dilanjutkan dengan pengambilan oosit dari folikel-folikel tersebut dengan

menggunakan jarum Cook 16G lumen ganda dengan tekanan minus 100

mmHg oleh Tim Bayi Tabung.

27

4. Oosit yang didapatkan dinilai maturitas intinya dengan menngunakan

mikroskop cahaya oleh Tim Bayi Tabung.

5. Identitas dan hasil pemeriksaan dicatat pada formulir pengumpulan data yang

selanjutnya akan dianalisis secara statistik.

4.7.2 Alur penelitian

/////

Gambar 4.2 Alur Penelitian

Pasien-pasien yang menjalani Stimulasi

Ovarium di Klinik Bayi Tabung RSUP Sanglah

Diameter folikel

Consecutive sample

Diameter folikel < 18mm Diameter folikel> 18mm

Inti oosit matur


Inti oosit matur


ANALISIS DATA

Kriteria inklusi

Ovum Pick Up

28

4.7.3 Pengumpulan data

Data hasil penelitian yang diperoleh dari Klinik Bayi Tabung Graha Tunjung

RSUP Sanglah dikumpulkan dan dimasukkan ke dalam formulir penelitian

(terlampir).

4.8 Analisis Data

Data pada formulir penelitian diolah dengan menggunakan Statistical Product and

Service Solutions (SPSS) 17,0 for windows. Kemudian dilakukan uji sebagai

berikut:

a. Karakteristik sampel disajikan secara deskriptif dengan menggunakan tabel

dan narasi.

b. Uji Chi Square dilanjutkan uji korelasi dengan menggunakan uji Spearman.

29

BAB V

HASIL PENELITIAN

Studi cross-sectional 61 sampel yang mengandung inti oosit pada petik

ovum. di Klinik Bayi Tabung Graha Tunjung RSUP Sanglah, Denpasar, periode 1

September 2011 - 31 Agustus 2012.Hasil penelitian disajikan sebagai berikut.

5.1 Distribusi Prevalensi Umur, Berat Badan, Tinggi Badan dan E2 Pasien Infertilyang Mengikuti Program FIV

Tabel 5.1

Distribusi Prevalensi Umur, Berat Badan, Tinggi Badan dan E2 Pasien Infertilyang Mengikuti Program FIV

Faktor risiko Nilai rerata SD Rentangan

Umur (tahun)

Berat badan (kg)

Tinggi badan (cm)

E2 (pg/ml)

34,40

59,40

160,80

2399,00

2,51

3,78

1,48

302,22

32-38

55-65

159-163

2113-2868

Tabel 5.1 di atas menggambarkan bahwa umur pasien masih berada pada

rentangan usia subur, pasien paling muda berumur 32 tahun dan yang paling tua

berumur 38 tahun dengan rerata umur 34,40 ± 2,51 tahun.

30

5.2 Hubungan antara Diameter Folikeldengan Maturitas Inti Oosit pada Siklus Antagonis FIV

Tabel 5.2

Hubungan antara Diameter Folikeldengan Maturitas Inti Oosit pada Siklus Antagonis FIV

Maturasi inti oosit

R P Matur Immatur

Diameter Folikel

≥ 18 mm 32 1

0,324 0,011 < 18 mm 21 7

Dengan analisis distribusi, pada diameter folikel ≥ 18 mm diperoleh 96 % inti

oosit matur dan 4 % imatur. Sementara, pada diameter folikel < 18 mm diperoleh

75 % inti oosit matur dan 25 % imatur.

Selain itu, dengan analisis frekuensi diperoleh bahwa kemungkinan untuk

memperoleh oosit inti matur pada diameter folikel ≥ 18 mm adalah 10, 5 kali (IK

95% 1,222 – 93,0085) dimana hal ini menunjukkan hubungan yang lemah.

31

BAB VI

PEMBAHASAN

6.1 Distribusi Prevalensi Umur, Berat Badan, Tinggi Badan dan E2 Pasien

Infertil yang Mengikuti Program FIV

Pada penelitian ini didapatkan bahwa umur pasien masih berada pada

rentangan usia subur, pasien paling muda berumur 32 tahun dan yang paling tua

berumur 38 tahun dengan rerata umur 34,40 ± 2,51 tahun. Berat badan berkisar

antara 55-65 kg dengan rerata 59,40 ± 3,78 kg, tinggi badan berkisar antara 159-

163 cm dengan rerata 160,80 ± 1,48 cm. Sedangkan rerata kadar E2 adalah

2399,00 ± 302,22 pg/ml. Temuan ini dapat mengacu pada penelitian Ferlitsch. K,

et al., yang meneliti Indeks Massa Tubuh (IMT), FSH dan bagaimana nilai

prediktif terhadap FIV. Pada penelitian tersebut didapatkan analisis regresi

univariat bahwa IMT merupakan faktor prediktif tehadap keberhasilan IVF (OR

0,843, CI 95%, p=0.012). Sedangkan E2 (OR 1,008 95% CI p = n.s) dengan hasil

tidak signifikan. Loveland, et al., melaporkan bahwa IMT > 25 kg/m2 memiliki

pengaruh negatif pada hasil FIV dan Hansen, et al., melaporkan pada overweight

dan obesitas memiliki jumlah folikel primordial yang lebih rendah dibanding IMT

normal (p = 0.033). Tidak ada hubungan antara IMT dengan diameter folikel,

namun IMT berpengaruh terhadap jumlah folikel antral. Pada kelompok obesitas

akan membuat folikel kurang sensitif terhadap gonadotropin. Namun tidak

terbukti mengurangi diameter folikel (Ferlitsch. K, et al., 2004).

Pada penelitian ini rerata IMT didapatkan 23,2 ± 2,3 kg/m2 dan secara

kasar diharapkan IMT yang normal ini dapat menjadi suatu nilai prediktif

32

keberhasilan fertilisasi in vitro. Lebih jauh lagi keterkaitan status IMT dengan

jumlah oosit matur yang didapatkan pada penelitian ini dapat menjadi dasar untuk

penelitian lebih jauh.

Didapatkan sebanyak 34 folikel dengan diameter > 18 mm dengan

perincian 32 mengandung oosit matur (96,97 %) dan 1 mengandung oosit imatur

(3,03 %), sesuai dengan penelitian Nogueira tahun 2009 menyatakan bahwa lebih

banyak ditemukan oosit matur pada folikel besar daripada folikel kecil (83%

berbanding 31%). Sedangkan dari 28 folikel dengan diameter < 18 mm,

didapatkan sebanyak 21 folikel yang mengandung oosit matur (75 %) dan 7

folikel yang mengandung oosit imatur (30 %), sesuai dengan penelitian Rosen

tahun 2005 yang menyimpulkan bahwa oosit imatur dapat diperoleh dari folikel

dengan diameter besar (> 18 mm) dan oosit yang matur dapat diperoleh dari

folikel dengan diameter kecil (< 10 mm). Namun pada penelitian ini kami

membuktikan bahwa dimulainya OPU pada folikel dengan diameter > 18 mm

menghasilkan oosit matur dengan perbandingan yang lebih banyak dibandingkan

oosit imatur.

Sesuai protokol dalam tindakan maturasi oosit in vivo, apabila terdapat > 3

folikel mencapai 18 mm, ketebalan endometrium setidaknya 7 mm dan level

estrogen (1,500-1,800 pmol/L per folikel ≥ 18mm), dilakukan stimulasi HcG.

Ukuran ini merupakan rentang untuk mencegah SHSO dan untuk menambah

jumlah oosit matur yang dilepaskan (Cheng-Chian. R., Buckett. W. M., Lin Tan.

S, 2003).

33


Siklus Antagonis FIV

Hasil penelitian menunjukkan bahwa terdapat hubungan antara diameter

folikel dengan maturitas inti oosit pada siklus antagonis FIV secara bermakna

dengan nilai koefisien korelasi sebesar r = 0,324. Diketahui bahwa salah satu cara

yang sederhana dan praktis dalam menentukan maturitas inti oosit adalah

pengukuran diameter folikel dimana folikel terbesar dianggap sebagai folikel yang

paling matang, yang paling mungkin merupakan sumber oosit yang kemudian

akan dibuahi (Richmond, et al., 2005). Penelitian yang dilakukan Rosen tahun

2005 menyimpulkan bahwa oosit imatur dapat diperoleh dari folikel dengan


dengan diameter kecil (< 10 mm) (Rosen, et al., 2005). Penelitian lain yang





dari folikel ukuran besar (Nogueria, et al., 2009; Lee, et al., 2010).

Stimulasi ovarium merupakan faktor penting pada program FIV

mengingatstimulasi ovariumakan menentukan kualitas oosit, fungsi korpus

luteum, dan kesiapan endometrium untuk menerima embrio. Stimulasi

ovariumakan merubah keseimbangan optimal antara gonadotropin, hormon

steroid, dan komponen non steroid di dalam dan di luar ovarium. Keadaan

monofolikelberubah menjadi multifolikel yangmengakibatkan meningkatnya

34

produksi estrogen dan inhibin. Faktor krusial untuk memperoleh kehamilan pada

stimulasi ovarium adalah terdapatnya folikel matang pada saat injeksi hCG,

sebagai salah satu komponen yang memiliki kapasitas untuk menilai oosit matang.

Folikel-folikel dikategorikan berdasarkan diameter, dimana folikel yang menonjol

dianggap yang paling besar dan aktif sedangkan folikel lainnya dianggap sebagai

yang lebih kecil (Richmond, et al., 2005). Stimulasi ovarium menghasilkan

banyak folikel dengan variasi diameteryang lebar. Diameter folikel pada pre-

ovulasi alamiah di atas 16 mm sudah secara luas dinyatakan sebagai folikel matur

yang segera akan diikuti oleh ovulasi (Speroff dan Fritz, 2005b).

Beberapa penelitian memberikan patokan yang berbeda-beda dalam hal

diameter folikel pada stimulasi ovarium dalam hubungannya dengan maturitas

oosit. Pemantauan harian dengan TVS dilakukan pada saat folikel mencapai

diameter 16 mm dan stimulasi ovarium diteruskan sampai folikel tersebut

mencapai 18 mm (Kwee, et al., 2007). Penelitian lain menyarankan bahwa waktu

terbaik untuk mengumpulkan oosit adalah ketika diameter folikel mencapai antara

10 - 14 mm. Oleh karena itu, penting untuk mengetahui kapan waktu terbaik

untuk menyuntikkan hCG. Untuk tujuan ini, mereka mengevaluasi pertumbuhan

folikel sejak penyuntikanhCGsampai pengambilan oosit. Diameter folikel naik

rata-rata 0,5 mm untuk diameter ≤ 10 mm, 1,4 mm untuk diameter 10 - <12 mm,

dan 2,3 mm ketika diameter itu> 12 mmpada saat penyuntikan hCG. Hal ini

menunjukkan bahwa diameter folikel pada saat aspirasi oosit memainkan peranan

penting dalam keberhasilan kehamilan (Son, et al., 2008).

35

Penilaian yang akurat dari ukuran folikel ini penting karena waktu

pematangan oosit dan pengumpulan telur selanjutnya didasarkan pada prinsip

bahwa folikel lebih mungkin mengandung oosit matang pada saat pengukuran

diameter antara 12 - 24 mm. Meskipun pada pengukuran diameter folikel yang >

18 mm hampir selalu mengandung oosit matur, ternyata folikel-folikel dengan

diameter yang lebih kecil juga banyak mengandung oosit matang yang mampu

dibuahi. Oleh sebab itu, dibutuhkan penilaian ukuran folikel yang akurat dengan

USG dan waktu yang tepat untuk pematangan oosit agar dapat menghasilkan lebih

banyak oosit matur untuk meningkatkan keberhasilan fertilisasi (Raine-Fenning,

et al., 2010).

Diameter folikel berhubungan dengan volume folikel. Volume folikel

adalah jumlah cairan folikel / Follicular Fluid (FF) yang berada dalam satu folikel

pada korteks ovarium.FFmenyediakan lingkungan mikro yang sangat penting bagi

perkembangan oosit.FF mengandung beberapa unsur kimia seperti hormon,

Transforming Growth Factor-beta (TGF-beta), interleukin, Reactive Oxygen

Species (ROS), faktor anti apoptosis, protein, peptida, asam amino, gula, dan

prostanoid, yang kesemuanya memegang peranan penting dalam menentukan

kualitas oosit dan potensi keberhasilan hamil. Diameter folikel yang besar

menunjukkan peningkatan volume folikel dan karakteristik biokimiawi

FF(Revelli, et al., 2009).

Maturitas oosit tergantung pada banyak faktor yang belum dapat

dijelaskan secara detail.Di dalam folikel, oosit dilapisi sel granulosa dan teka

untuk mempertahankan nutrisi serta maturasi dengan menyediakan fungsi

36

metabolit, hormon, dan faktor pertumbuhan.Evaluasi maturitas oosit, salah

satunya dapat dilakukan dengan menilai kompleks kumulus–korona-oosit.

Dumesic, et al., 2015 menyatakan adanya peran penting sel kumulus dan cairan

folikular terhadap maturitas dan kualitas oosit. Maturasi oosit mengalami

penghentian dalam bentuk germinal vesikel pada meiosis profase I akibat

tingginya cyclic Adenosine Mono Phophate (cAMP). Sel granulosa memproduksi

NPPC (Natriuretic Peptide precursor C) yang berikatan dengan reseptor NPPC

pada sel kumulus, dan menghasilkan cyclic Guanosine Mono Phosphate (cGMP).

Metabolit ini kemudian masuk ke dalam oosit melalui gap junction dan

menghambat phospodiesterase 3A yang kemudian menghambat hydrolisis cAMP

dengan hasil akhir kadar cAMP tinggi di oosit dan maturitasnya terhenti

(Dumesic. D, et al., 2015).

Salah satu penelitian menyimpulkan bahwa FSH dapat menghambat

maturasi inti, mungkin dengan mengalihkan kemampuan perkembangan untuk

maturasi sitoplasma. Hal ini menunjukkan semakin tinggi FSH yang dihasilkan

seiring dengan semakin besarnya folikel pada suatu titik dapat mengurangi waktu

yang dibutuhkan untuk maturasi inti yang secara tidak langsung menghambat

maturasi oosit (Yan. J, et al., 2011).

Tingkat E2 yang diukur pada cairan folikel secara signifikan lebih tinggi

pada cairan folikel yang mengandung oosit imatur dibandingkan dengan cairan

folikel yang mengandung oosit matur, hal ini disebabkan karena sintesis hormon

steroid oleh sel folikuler terakumulasi dalam cairan folikel. Dikarenakan

tertutupnya hubungan antara kompleks corona-cumulus-oosit dengan cairan

37

folikel, ini dipercaya berhubungan bermakna antara tingkat hormon steroid dalam

cairan folikel dengan kualitas dan derajat maturasi oosit yang nantinya

berhubungan juga dengan tingkat fertilisasi dan implantasi serta perkembangan

plasenta di kemudian hari. Selain itu E2 juga berperan dalam perkembangan oosit

karena oosit imatur membutuhkan mekanisme dependen E2 untuk proses

maturasinya (Costa, et al., 2004).Berdasarkan analisis adanya oosit imatur pada

folikel dengan diameter > 18 mm diakibatkan karena terdapat faktor perancu yang

tidak sepenuhnya bisa dikontrol pada stimulasi siklus antagonis, seperti jumlah

folikel antral dan aliran darah stroma dan volume ovarium (Tan. S. L., et al.,

2002). Hal ini secara superfisial dapat menjelaskan terdapatnya oosit imatur pada

folikel dengan diameter > 18 mm ataupun oosit matur sudah terbentuk pada

folikel dengan diameter < 18 mm.

Penelitian kami menunjukkan bahwa pada folikel dengan diameter >18

kemungkinan oosit matur yang didapatkan lebih tinggi dibanding folikel dengan

diameter < 18 mm setelah stimulasi ovarium. Dari uraian tersebut diatas dapat

disimpulkan bahwa diameter folikel merupakan faktor yang mudah dinilai dan

dapat langsung divisualisasikan selama prosedur sehingga dapat digunakan dalam

menilai maturitas inti oosit.

Dengan demikian maka dapat disimpulkan bahwa terdapat hubungan

antara diameter folikeldengan maturitas inti oosit pada siklus antagonis FIV

secara bermakna (r = 0,324; p =0,011). Penentuan cut off pointstimulasi pada

diameter folikel >18 mm akan meningkatkan kemungkinan didapatkannya inti

oosit mature.

38

BAB VII

SIMPULAN DAN SARAN

7.1 Simpulan

Terdapat hubungan lemah antara diameter folikel ≥ 18 mm dengan maturitas inti

oosit pada siklus antagonis FIV (r = 0,3 p = 0.01).

7.2 Saran

Penelitian lebih lanjut mengenai hubungan diameter folikel dengan maturitas inti

oosit dengan cut of point lebih kecil seperti diameter folikel ≥ 12 mm dan ≥ 15

mm. Hal ini untuk mengetahui kemungkinan mendapat inti oosit matur pada

beberapa diameter folikel tersebut dimana kondisi tersebut terkait dengan

pengambilan keputusan klinis dalam FIV.

39

DAFTAR PUSTAKA 1 2 Anantasika, A.A.N. 2004. Stimulasi Ovulasi. Naskah Lengkap Pendidikan

Kedokteran Berkelanjutan Obstetri Dan Ginekologi Fk Unud / Rs Sanglah Denpasar. Denpasar 14 – 15 Oktober.

3 4 Angsar, I. 2004. Pelayanan Bayi Tabung. Naskah Lengkap Pendidikan

Kedokteran Berkelanjutan Obstetri Dan Ginekologi Fk Unud / Rs Sanglah Denpasar. Denpasar 14 – 15 Oktober.

Anwar, I. 2006. Seleksi Pasien Menuju Fertilisasi In Vitro. In : Darmasetiawan, S., Anwar, I., Djuwamtono, T., Adenin, I., Jamaan, T., Editors. Fertilisasi In Vitro Dalam Praktek Klinik. 1st. Ed. Jakarta : Puspa Swara. P. 2 – 37.

Buchholz, T., Klehr-Martinelly, M., Seifert, B., Bals-Pratsch, M. 2009.Polar Body

Analysis-Current Clinical Practice And New Developments For Preimplantation Genetic Screening And Diagnosis. (Serial Online), [Cited 2011 June 10]. Available From: Url: Www.Kup.At/Kup/Pdf/7725.Pdf. 5

Chiang. C. R., Buckett. W. M., Tan. S. L., 2003. In Vitro Maturation Of Human Oocyte. (Serial Online), [Cited 2015 Januari 29]. Available From Url: Www.Rbmonline.Com/Article/1037.

Cohen, J., Jones, H. W. 2007. In Vitro Fertilization: The First Three Decades. In :

Gardner, D. K., Editor. Textbook Of Assisted Reproductive Technologies Laboratory And Clinical Perspective. 3rd. Ed. New York : Informa Healthcare. P. 1 – 12. 6

Costa, L. O., Mendes, M. C., Ferriani, R. A., Moura, M. D., Reis, R. M., Silva, D. M. 2004. Estradiol And Testoterone Concentrations Inn Follicular FluidAs Criteria To Discriminate Between Mature And Immature Oocytes. (Serial Online),[Cited 2014 November 25].Available From Url: Www.Ncbi.Nlm.Nih.Gov/Pubmed/15517092.

Dumasic. D. A, Et Al., 2015. Oocyte Environment: Follicular Fluid And Cumulus

Cells Are Critical For Oocyte Health. (Serial Online), [Cited 2015 Januari 30]. Available From Url: Http://Dx.Doi.Org/10.1016/J.Fertnstert.2014.11.015.

Ebner, T. 2008. Morphological Markers For Oocyte Quality. (Serial Online),

[Cited 2011 Juni 10]. Available From: Url: Http://Www.Eshre.Eu/Binarydata.Aspx.

40

7 Ferlistch.K, Et Al., 2004. Body Mass Index, Follicle Stimulating Hormone And

Their Predictive Value In In Vitro Fertilization. (Serial Online), [Cited 2015 Januari 29]. Available From Url: Www.Ncbi.Nlm.Nih.Gov.

Harapan Kita. 2009. Kenapa Harus Bayi Tabung. (Serial Online), [Cited 2011

Juni 7]. Available From: URL: Http://Www.Rsab-Harapankita.Co.Id.

Healy, D. L . 2007. Basic Of Ovarian Stimulation. In : Gardner, D. K., Editor. Textbook Of Assisted Reproductive Technologies Laboratory And Clinical Perspective. 3rd. Ed. New York : Informa Healthcare. P. 43 – 58.

8 Isaksson, R. 2002. “Unexplained Infertility Studies On Aetiology, Treatment

Options And Obstetric Outcome”(Dissertation). Helsinki :University Central Hospital, Haartmaninkatu 2, Helsinki.

Kwee, J., Elting, M. E., Schats, R., Mcdonnell, J. C., Lambalk, C. 2007. Ovarian

Volume And Antral Follicle Count For The Prediction Of Low And Hyper Responders With In Vitro Fertilization. (Serial Online), [Cited 2011 April 11]. Available From : URL: Http://Www.Rbej.Com/Content/5/1/9. 9

Lasiene, K., Vitkus, A., Valanciute, A., Lasys, V. 2009. Morphological Criteria OfOocyte Quality. (Serial Online), [Cited 2011 June 10]. Available From: Http://Www.Ncbi.Nlm.Nih.Gov/Pubmed/19667744.

Lee, T. F., Lee, K. K., Hwu, Y. M., Chih, Y. F., Tsai, Y. C., Su, J. T. 2010.

Relationship Of Follicular Size To The Development Of Intracytoplasmic Sperm Injection-Derived Human Embryos. (Serial Online), [Cited 2011 April 11]. Available From : URL: Http://Www.Pncbi.Nlm.Nih.Gov/Pubmed/21056315.

Madiyono, B., Moeslichan, S., Sastroasmoro, S., Budiman, I., Purwanto, H.

2008.Perkiraan Besar Sampel. In : Sastroasmoro, S., Ismael, S., Editors. Dasar-Dasar Metodologi Penelitian Klinis. 3rd. Ed. Jakarta : Sagung Seto. P. 302 – 331. 10

Mangoli, V. 2002.Oocyte Maturation .In : Rao, K. A., Editor. The Infertility Manual.1st. Ed. New Delhi:Jaypee Brothers Medical Publishers. P. 422 – 427.

Nogueira, D., Friedler, S., Schachter, M., Raziel, A., Ron-El, R., Smitz, J. 2009.Oocyte Maturity And Preimplantation Development In Relation To Follicle Diameter In Gonadotropin-Releasing Hormone Agonist Or Antagonist Treatments. (Serial Online), [Cited 2011 June 10]. Available From : URL: Www.Ncbi.Nlm.Nih.Gov/Pubmed/16500322.

41

Permadi, W. 2009. Gonadotropin. In : Samsulhadi, Hendarto. H., Editors. Aplikasi Klinis Induksi Ovulasi &Stimulasi Ovarium. 1st. Ed. Jakarta : Sagung Seto. P. 56 – 59.

Rachimhadli, T., 2009. Pembuahan, Nidasi, Dan Plasentasi. In :Saifuddin, A. B.,

Rachimhadhi, T., Wiknjosastro, G. H., Editors. IlmuKebidanan Sarwono Prawirohardjo. 4th. Ed. Jakarta :PT Bina Pustaka Sarwono Prawirohardjo. P. 139 – 145.

Raine-Fenning, N., Dep, S., Jayaprakasan, K., Clewes, J., Hopkisson, J.,

Campbell, B. 2010.Timing Of Oocyte Maturation And Egg Collection During Controlled Ovarian Stimulation: A Randomized Controlled Trial Evaluating Manual And Automated Measurements Of Follicle Diameter. (Serial Online), [Cited 2011 June 10]. Available From : URL: Www.Sciencedirect.Com/Science/Article/Pii/S0015028209004907.

Rienzi, L., Ubaldi, F. 2009. Oocyte Retrieval And Selection. In : Gardner, D. K.,

Weissman, A., Howles, C. M., Shoham, Z., Editor. Textbook Of Assisted Reproductive Technologies Laboratory And Clinical Perspectives. 3rd Ed. London : Informa Healhcare. P. 85 – 101.

Rienzi, L., Vajta, G., Ubaldi, F. 2010. Predictive Value Of Oocyte Morphology In Human IVF: A Systematic Review Of The Literature. (Serial Online), [Cited 2011 June 10]. Available From : URL: Humupd.Oxfordjournals.Org/Content/

Early/2010/07/ Revelli, A., Piane, L.D.,Cassano, S., Molinari, M., Rinaudo, P. 2009. Follicular

Fluid Content And Oocyte Quality : From Single Biochemical Markers To Metabolomics. (Serial Online), [Cited 2011 May 17]. Available From : URL: Http://Www.Rbej.Com/Content/7/1/40.

Richmond, J. R., Deshpande, N., Lyall, H., Yates, R.W., Fleming, R. 2005.

Follicular Diameters In Conception Cycles With And Without Multiple Pregnancy After Stimulated Ovulation Induction. (Serial Online), [Cited 2011 April 21]. Available From : URL: Http://Humrep.Oxfordjournals.Org/ Content/20/3/758.Full.

Rosen, M. P., Dobson, A. T., Mcculloch, C. E., Rinaudo, P., Cedars, M. I., 2005. The Importance OfFollicle Size During Ovarian Stimulation. (Serial Online), [Cited 2011 June 10]. Available From : URL: Www.Sciencedirect.Com/Science/Article/Pii/S0015028209004907.

Samsulhadi.,Hendarto, H. 2009. Selayang Pandang Induksi Ovulasi Dan Stimulasi

Ovarium. In : Samsulhadi, Hendarto. H., Editors. Aplikasi Klinis Induksi Ovulasi &Stimulasi Ovarium. 1st. Ed. Jakarta : Sagung Seto. P. 1-5.

42

Samtidar, I. 2008. Penelitian Risiko Bayi Tabung. (Serial Online), [Cited 2011 Juni6]. Available From: URL:Http://Irfansamtidar.Blogspot.Com/2008/03/Bayi-Tabung.Html. 11

Soebijanto, S., 2010. Program Bayi Tabung Atau In Vitro Fertilization (IVF). (Serial Online), [Cited 2011 April 11]. Available From : URL: Http://Www.Morulaivf.Com/Ind/Ivfprogram. 12

Soebijanto, S., Muharam, R. 2009. Fertilisasi In Vitro Dan Transfer Embrio. In : Samsulhadi, Hendarto, H., Editors. Aplikasi Klinis Induksi Ovulasi & Stimulasi Ovarium. 1st. Ed. Jakarta : Sagung Seto. P. 111 - 122

Son, W. Y., Chun, J. T., Herrero, B., Dean, N., Demirtas, E., Holzer, H., Elizur,

S., Chian, R. C., Tan, S. L. 2008. Selection Of The Optimal Day For Oocyte Retrieval Based On The Diameter Of The Dominant Follicle In Hcg-Primed In Vito Maturation Cycles. (Serial Online), [Cited 2011 April 11]. Available From : URL: Http://Humrep.Oxfordjournals.Org/Content/23/12/2680.Full.

Speroff, L., Fritz, M. 2005a. Regulation Of The Menstrual Cycle. In : Speroff, L., Fritz, M., Editors. Clinical Gynecologic Endocrinology &Infertility. 7th. Ed. Philadelphia : Lippincott Williams &Wilkins. P. 188 – 224.

Speroff, L., Fritz, M. 2005b. Female Infertility. In : Speroff, L., Fritz, M., Editors.

Clinical Gynecologic Endocrinology &Infertility. 7th. Ed. Philadelphia :Lippincott Williams &Wilkins. P. 1014 - 1055.

Speroff, L., Fritz, M. 2005c. Assisted Reproductive Technologies. In : Speroff, L.,

Fritz, M., Editors. Clinical Gynecologic Endocrinology &Infertility. 7th. Ed. Philadelphia : Lippincott Williams &Wilkins. P. 1216 - 1234. 13

Sumapraja, K., Wiweko, B. 2010. Dasar-Dasar Konsepsi Buatan. In : Saifuddin, A. B., Rachimhadhi, T., Wiknjosastro, G. H., Editors. Ilmu Kebidanan Sarwono Prawirohardjo. 4th. Ed. Jakarta :PT Bina Pustaka Sarwono Prawirohardjo. P. 92 – 93.

Surasandi, I. P. D. 2005. “Akurasi Diameter Folikel Dalam Memprediksi Kualitas

Oosit”(Tesis). Denpasar: Universitas Udayana. Tan, S. L., Child, T. J., Gulekli, B. 2002. In Vitro Maturation And Fertilization Of

14 Oocytes From Unstimulated Ovaries: Predicting The Number Of Immature 15 Oocytes Retrieved By Early Follicular Phase Ultrasonography. (Serial

Online),[Cited 2014 November 25]. Available From : Url :WWW.NCBI.NLN.NIH.GOV/PUBMED/11967491.

43

Tucker, K. E., Jansen, C. A. 2002. Why Should We Assess Oocyte And Embryo Morphology? (Serial Online), [Cited 2011 April 11]. Available From : URL: Www.Ivf.Nl/Articles/Pdf/Morphology.Pdf.

Tsagareishvili, G. G. 2005. Role Of Follicular Fluid Analysis In Assessment Of

The Main Criteria Of Folliculogenesis In IVF Program. (Serial Online), [Cited 2011 April 11]. Available From : URL: Http://Www.Pncbi.Nlm.Nih.Gov/Pubmed/15834173.

Yan. J, Et Al., 2011. In Vitro Maturation OfCumulus-Partially Enclosed Immature

Human Oocytes By Priming With Gonadotroping. (Serial Online), [Cited 2015 Januari 30]. Available From URL: Http://Doi:10.1016/J.Fertnstert.2011.06.054.

16

45

PERHITUNGAN DATA Descriptives

Descriptive Statistics

N Minimum Maximum Mean Std. Deviation

Umur 5 32 38 34.40 2.510

BB 5 55 65 59.40 3.782

TB 5 159 163 160.80 1.483

E2 5 2113 2868 2399.00 302.218

Valid N (listwise) 5

Crosstabs

Kat_Diameter_folikel * Maturasi_inti_oosit Crosstabulation

Count

Maturasi_inti_oosit

Total Intermediate Immature

Kat_Diameter_folikel >= 18 mm 32 1 33

< 18 mm 21 7 28

Total 53 8 61

Chi-Square Tests

Value df

Asymp. Sig. (2-sided)

Exact Sig. (2-sided)

Exact Sig. (1-sided)

Pearson Chi-Square 6.416a 1 .011

Continuity Correctionb 4.633 1 .031

Likelihood Ratio 6.951 1 .008

Fisher's Exact Test .019 .014

Linear-by-Linear Association 6.311 1 .012

N of Valid Casesb 61

a. 2 cells (50.0%) have expected count less than 5. The minimum expected count is 3.67.

b. Computed only for a 2x2 table

Risk Estimate

Value

95% Confidence Interval

Lower Upper

Odds Ratio for Kat_Diameter_folikel (>= 18 mm / < 18 mm) 10.667 1.222 93.084

For cohort Maturasi_inti_oosit = Intermediate 1.293 1.035 1.615

For cohort Maturasi_inti_oosit = Immature .121 .016 .927

N of Valid Cases 61

46

Correlations

Maturasi_inti_oosit

Kat_Diameter_folikel

Spearman's rho Maturasi_inti_oosit Correlation Coefficient 1.000 .324*

Sig. (2-tailed) . .011

N 61 61

Kat_Diameter_folikel Correlation Coefficient .324* 1.000

Sig. (2-tailed) .011 .

N 61 61

*. Correlation is significant at the 0.05 level (2-tailed).

fido anggli

Documents

Transcript of fido anggli