Fibrosis Quística DR: CHRISTIAN PEREZ PULGAR

“Pobre niño aquel al que al besarle su frente sabe a sal, un embrujo pesa sobre él y no

tardará en morir”

Siglo VII

Historia•En 1595, el famoso profesor de anatomía y botánica de Leiden, Holanda, Peter Pauw, realizó la autopsia de una niña de 11 años que estaba muy delgada debido a una fiebre héctica y tenía pericarditis. En el informe, el doctor anotó: "... se suponía que la niña estaba hechizada ... la niña estaba muy flaca ... el páncreas estaba abultado, cirroso y color blanco brillante...".

•En un libro de medicina editado en 1606, escrito por el profesor español Alonso, se puede leer el siguiente párrafo: "...una señora honorable dice que conoce a la gente embrujada, si al rascarles la frente, uno nota después un sabor salado en los dedos...".

•En 1936, el pediatra suizo Guido Fanconi fue el primero en usar el término fibrosis quística (FQ) para describir la combinación de insuficiencia pancreática y enfermedad pulmonar crónica en niños.

•En 1938, Dorothy Andersen asoció íleo meconial con FQ.

•En 1943, Sydney Farber reconoce a la FQ como una enfermedad sistémica, y acuña el término “mucoviscidosis”

•En 1945, Andersen & Hodges concluyen que la FQ se hereda en forma autosómica recesiva.

•En 1953 Paul Di Sant'Agnese asigna valor diagnóstico a los electrolitos del sudor.

Historia

Introducción La Fibrosis Quística (FQ) es la enfermedad genética letal más frecuente en la población blanca, aunque se describe en todas las etnias, con una frecuencia que varía de 1:2000 recién nacidos en caucásicos, hasta 1:31000 recién nacidos en asiáticos .

•En Chile, de acuerdo con la mezcla racial existente y los estudios de las mutaciones, se estima una incidencia aproximada de 1/8.000 a 1/10.000 recién nacidos vivos, lo que significa apróximadamente 30 casos nuevos anuales.

Introducción

SOBREVIDA DE LA FQ EN LA ACTUALIDAD

Desde su descripción en 1938, las curvas de supervivencia media han mejorado notablemente en los países desarrollados, llegando a los 37 años en EE.UU. en 2008, y a 50 años en Dinamarca

Sobrevida en Chile Desde el inicio del Programa Nacional de FQ en 2002, la proporción de pacientes mayores de 15 años aumentó de 26% en 2003 a 40% en 2008, y los mayores de 18 años aumentaron de 7,7% en 2003 a 23% en 2008, reflejando una mejoría importante en su pronóstico .

Genética de la Fibrosis quística•Se hereda de manera autosómica recesiva, por lo que se requiere que ambos padres sean portadores del gen defectuoso y la probabilidad de tener un hijo con FQ es del 25% en cada embarazo.

•El gen de FQ se localiza en el brazo largo del cromosoma 7.

•Se han descrito más de 1800 mutaciones.

•Alrededor de 30 a 40 de ellas inducen la falta de producción, o la producción defectuosa de la proteína CFTR (del inglés cystic fibrosis transmembrane regulator), que regula el paso del ión cloro en las membranas celulares, por lo que también se le conoce como el canal del cloro

Canal de Cloro (CFTR)

El CFTR se encuentra en la mayoría de los epitelios, lo que explica que la FQ sea una enfermedad multisistémica.

Hay compromiso variable de vías aéreas y parénquima pulmonar, conductos pancreáticos, intestino, canalículos excretores de las glándulas sudoríparas, conductos biliares y conductos deferentes.

•El CFTR es una proteína de alto peso molecular, que funciona como un canal para el paso del ión cloro.

•De su correcto funcionamiento depende la hidratación del lumen correspondiente.

•En la vía aérea de los niños con FQ, la falla del canal del cloro lleva a que éste se acumule en el intracelular, produciéndose un desequilibrio con reabsorción marcada del sodio intraluminal, el que arrastra al agua.

•Esto lleva a una disminución de la altura del líquido en la superficie epitelial, con aplastamiento y mal funcionamiento de los cilios y el consecuente daño al transporte mucociliar.

Canal de Cloro (CFTR)

Mutaciones

En Chile se han encontrado 14 mutaciones, con una tasa de detección del 42%, entre las cuales la mas frecuente es la pF508del, encontrada con una prevalencia de 30%.

Clase 1: defecto de síntesis Clase 2: defecto de maduración Clase 3: bloqueo de activación

Clase 4: defecto de la conducción Clase 5: empalme incorrecto Clase 6: defecto de regulación

Mal Pronóstico

Mejor Pronóstico

Etiopatogenia del daño pulmonar

•El ión cloro se acumula en el intracelular, produciéndose un desequilibrio con reabsorción marcada del sodio intraluminal, el que arrastra agua desde el lumen hacia el intersticio del epitelio respiratorio.

•Esto lleva a una disminución de la altura de la capa líquida en la superficie epitelial, con deshidratación del contenido luminal y aplastamiento y mal funcionamiento de los cilios y el consecuente daño al transporte mucociliar.

•La consecuencia es la producción de un mucus deshidratado, extremadamente viscoso y espeso, que se adhiere a los bronquíolos y bronquios, obstruyéndolos progresivamente.

•Esta secreción es especialmente susceptible a la colonización con bacterias, inicialmente Haemophylus influenzae y Staphylococcus aureus y luego Pseudomonas aeruginosa.

•Se genera una respuesta inflamatoria persistente y muy intensa, con llegada de gran cantidad de neutrófilos, los que contribuyen al daño de la pared bronquial y el parénquima pulmonar.

Etiopatogenia del daño pulmonar

•La infección endobronquial por Pseudomona aeruginosa es el principal factor que marca el pronóstico de la enfermedad.

•Si no se detecta y se trata adecuadamente, el número de bacterias aumenta hasta un punto crítico en el que se gatilla un cambio fenotipico, que las hace secretar un biofilm de alginato, el que perpetúa la infección, al dotarlas de un verdadero escudo que las protege del ataque de anticuerpos, neutrófilos y antibióticos.

• Se ha estimado que el tiempo necesario para que la infección se haga inerradicable sería aproximadamente de 1 año .

Etiopatogenia del daño pulmonar

Diagnóstico de fibrosis quística•Es fundamental sospechar lo más precozmente posible el diagnóstico de FQ, por lo que debe ser incluido en el diagnóstico diferencial de cualquier cuadro respiratorio recurrente o persistente en los niños pequeños.•El standard de oro para establecer el diagnóstico es el test del sudor. •La muestra se obtiene de la piel del antebrazo mediante iontoforesis con pilocarpina y se recolecta el sudor ya sea con gasa o papel filtro (técnica de Gibson y Cooke) o a través de microtúbulos (Macroduct). •El test del sudor da cuenta del 98% de los casos de FQ, quedando un 2% de formas leves con examen límite o normal .

Test de Sudor

Indicaciones de Test de Sudor

•Se mide la concentración de cloro en la muestra y el diagnóstico se establece definitivamente con valores sobre 60 meq/L de cloro en 2 muestras consecutivas.

Se considera sospechoso de la enfermedad cifras de 40 a 60 meq/L y normal bajo 40 meq/l.

Diagnóstico de fibrosis quística

Test de Sudor

Estudio Genético

•Si se dispone, debe efectuarse en todos los casos que ingresan al Programa Nacional. •En la FQ confirmada tiene utilidad en la caracterización clínica y pronóstico, como también permite la consejería genética.

Elastasa Fecal•Su determinación se realiza mediante una técnica simple, no invasiva y sobre todo altamente sensible (93%) y específica (93%) para la determinación de la función pancreática y la diferenciación de insuficiencia pancreática leve, moderada y grave.

Tamizaje (“screening”) neonatal•Idealmente debiera implementarse, actualmente no se hace en Chile.

•Esta consiste en tomar una muestra de sangre del talón del recién nacido y depositarla en un papel filtro, en el que se mide la concentración de la enzima Tripsina Inmunoreactiva, (IRT) que está elevada en el paciente FQ.

Exacerbación

Tratamiento de la Fibrosis quistica

Kinesiterapia respiratoria

Vía aérea libre de infección

Nutrición óptima

Kinesiterapia respiratoria Es básico el drenaje permanente de las secreciones bronquiales, desde el mismo día del diagnóstico, al menos dos veces al día, a lo largo de toda la vida del paciente con FQ.

Los padres deben aprender las técnicas básicas y ser ellos los responsables de la KTR diaria.

a) Convencional en menores de 3 años: maniobras pasivas de presión, bloqueo, vibración y drenaje postural.

b) Convencional más técnica de espiración forzada: desde los 3 años, estimulando al niño a espirar suave y progresivamente para inducir el drenaje de las secreciones hacia la vía aérea central.

c) Convencional más drenaje autogénico: desde los 6 años, los niños aprenden maniobras autónomas de "ordeñe'' de las secreciones desde las vías aéreas periféricas hacia las centrales.

Kinesiterapia respiratoria

Kinesiterapia respiratoria La kinesiterapia puede apoyarse con el uso de mucolíticos, entre los cuales el mejor validado en la literatura es la Dnasa recombinante humana (Dornase alfa, Pulmozyme), que hidroliza las cadenas del DNA, responsable de la alta viscosidad de las secreciones bronquiales.

Flutter

Antibióticos•El control mensual y permanente del cultivo de secreción bronquial permite detectar la primera infección por P. aeruginosa y evitar el desarrollo de infección endobronquial crónica, objetivo principal del manejo médico. •Frente a infección por Pseudomonas aeruginosa, se debe asociar un betalactámico con acción adecuada ante este germen, con un aminoglicósido. •Lo habitual es Ceftazidima 200 mg/Kg/día en 4 dosis e.v., más Amikacina 20-30 mg/Kg/día en 2 dosis e.v. •Como alternativa oral se utiliza ciprofloxacino.

•Frente a infección por Staphylococcus aureus, si es oxacilino sensible, de elección Cloxacilina sódica en dosis de 200 mg/Kg/día en 4 dosis e.v.

•Alternativa en exacerbación menor, Flucloxacilina 100 mg/Kg/día en 3 dosis oral.

• Si es oxacilino resistente, Vancomicina en dosis de 60 mg/Kg/ día en 4 dosis e.v. mínimo de duración 21 días. Otras alternativas son Teicoplanina o la asociación Cotrimoxazol más Rifampicina oral.

•Frente a infección por Haemophylus influenzae, Cefotaxima 200 mg/Kg/ día en 4 dosis e.v., o Amoxicilina/ácido clavulánico 100 mg/Kg/día en 3 dosis oral, por 10 a 14 días.

Antibióticos

Antibióticos inhalatorios Estos permiten obtener altas concentraciones del medicamento directo en la vía aérea, sin el riesgo de los efectos secundarios (oto y nefrotoxicidad de los aminoglicósidos) y se han demostrado muy eficaces para erradicar la P. aeruginosa de la vía aérea. oTobramicina (TOBI) inhaladooColistin inhalado oAztreonam

Antiinflamatorios •Azitromicina es un antibiótico del grupo de los macrólidos con efecto demostrado antiinflamatorio. •Indicado en pacientes que tengan o hayan tenido infección por Pseudomonas aeruginosa. •El inicio de acción es lento (1-2 meses) y debe usarse por lo menos durante 6 meses

Broncodilatadores Beta2 agonistas de acción corta.:

•Deben usarse en aerosol presurizado con aerocámara antes de kinesiterapia, tratamientos nebulizados y ejercicio, como también a libre demanda en aquellos pacientes que presentan sibilancias.

Corticoides Corticoides sistémicos: Prednisona Se Usan en obstrucción aguda severa de la vía aérea como cura corta de 5-7 días, en dosis de 1-2 mg/kg/día con tope de 40 mg/día, en dosis única matinal.

Uso prolongado: En Aspergilosis broncopulmonar alérgica Bronco espasmo severo intratable.

Corticoides inhalatorios: Indicados en pacientes con hiperreactividad bronquial moderada y severa demostrada.

Nutrición Fundamental para el pronóstico de la FQ. La mantención de una adecuada nutrición ha demostrado una relación directa entre el estado nutricional y la función pulmonar.

a) Aporte calórico del 120 al 150% de la recomendación normal, sin restricción de grasas. b) Enzimas pancreáticas en los casos en que se ha demostrado la malabsorción. Las más utilizadas son las cápsulas con microgránulos de cubierta entérica, (Ultrase®, Panzitrat®, Creón®)

c) Aporte de vitaminas liposolubles, (A, D, E y K) al doble de la recomendación y elementos traza como Zn, Cu, Se, Ca y Fe.

Transplante Pulmonar Es la terapia mas agresiva para la etapa terminal de la FQ considerando especialmente que en el 80% de los pacientes la causa de muerte es la falla respiratoria.

Complicaciones de la Fibrosis quística

•Insuficiencia respiratoria•Dolor toracico•Neumotorax y neumomediastino•Hemoptisis•Bronquiectasias•Aspergilosis Pulmonar Alérgica•Hipertensión pulmonar •Insuficiencia pancreática

•Diabetes tipo 1 •Retraso puberal•Talla baja•Cor pulmonale

Complicaciones: Acropaquia

Complicaciones: sinusitis

Complicaciones: Desnutrición

Complicaciones: Bronquiectasias

Complicacciones: aspergilosis+ bronquiectasias

Bibliografía 1.-Programa Nacional de Fibrosis Quística Orientaciones Técnicas Programáticas para Diagnóstico y Tratamiento 2012.

2.-TraTado de Fibrosis Quística , A. Salcedo Posadas S. Gartner, R.M. Girón Moreno M.D. García Novo (sociedad española de fibrosis quística.

3.-AVANCES EN FIBROSIS QUISTICA UPDATE IN CYSTIC FIBROSIS :DR. OSCAR FIELBAUM C.Departamento de Pediatría, Clínica Las Condes. [REV. MED. CLIN. CONDES - 2011; 22(2) 150-159]

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