FIBROSI QUÍSTICA - academia.cat quistica.pdf · CFTR (Cystic fibrosis transmembrane conductance...
Transcript of FIBROSI QUÍSTICA - academia.cat quistica.pdf · CFTR (Cystic fibrosis transmembrane conductance...
FIBROSI QUÍSTICA
Xavier Pomares i Amigó
Servei de Pneumologia
Hospital de Sabadell
13-11-2010
Fibrosi quística (FQ)
Malaltia hereditària autosòmica recessiva més freqüent i letal en la població caucàsica.
Incidència Catalunya: 1/5750 recent nascuts vius.
Població general: 1/25-1/30
portadors sans
1
10
1618
29
32
35,137,4
0
5
10
15
20
25
30
35
40
1950 1960 1970 1980 1990 2000 2004 2009
CYSTIC FIBROSIS.
Median predicted age of survival
Years
Cystic Fibrosis Foundation. 2009 Annual report
La FQ ha deixat de ser una
malaltia exclusiva de l’edat pediàtrica
Trasplant
pulmonar
Enzims
pancreàtics
Diagnòstic
Precoç
(Cribatge)
ATB
Antipseudomona
Unitats
Multidisciplinars
FQ
↑ Supervivència
Unitats a Catalunya:
•Sant Joan de Déu
•Vall d’Hebró
•Parc Taulí. Sabadell
Milloria
nutrició
• 1985: Es decobreix que el gen responsable de la FQ localitzat en el braç llarg del Cromosoma 7, que codifica la proteïna CFTR (Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator)
Dèficit de producció de
la proteïna CFTRCFTR gene
Codificat per 1480 aminoàcids
Proteïna CFTR
Canal de clor regulat per AMPc
Requereix ATP i la fosforil.lació d’un domini regulador.
Grup proteïnes ABC (ATP binding cassette)
Localització: Membrana de les cèl.lules epitelials.
Funció: Regula el transport iònic i d’aigua de les cèl.lules epitelials.
Na+Cl-
Cl-CFTR
Epiteli respiratori
AMPc
Llum bronquial
Interstici
H2O
+ Modificado de Dr Ziersch
moc espès
Alteració del
transport iònic
Colonització
bacteriana
Cercle viciós fisiopatogènic proposat per Cole et al.
Infección por microorganismos potencialmente
patógenos
Enzimas líticos
Destrucción tisular
Incremento de la inflamación
Inflamación neutrofílicay mononuclear
Otros mediadores proinflamatorios
Mutació
Alteració CFTR
Secrecions espeses
Alteració clearance mucociliar
Pulmó Deferents Suor
Bronquièctasi
Sinusopatia
Pancrees Fetge
Insuficiència
Pancreàtica
+
Malabsorció
Cirrosi
biliar focalInfertilitat Pèrdua
d’electrolits
Característiques fenotípiques de la FQ
Àmplia distribució:
Malaltia multisistèmica
Característiques fenotípiques de la FQ:
Malaltia sinopulmonar crónica
Pansinusitis, pòlips nasals
Bronquièctasi* (predomini LLSS).
Colonització d’inici a l’infància per: P.aeruginosa*
S.aureus
B. Cepacea complex*
Aspergillus
Tos amb broncorrea
Obstrucció bronquial (↓FEV1)
Acropàquies
Complicacions:
ABPA
Pneumotòrax
Hemoptisi
Atectàsies
*Altament suggestives segons
Consens Europeu 2006
Criteris diagnòstics de la FQ
1 característiques fenotípiques de FQ
o historia de germà amb FQ
o screening neonatal per FQ positiu
i anormalitat de la CFTR evidenciada en el laboratori per:
2 proves de la suor positives.
o 2 mutacions conegudes causants de FQ.
o demostració de transport anormal d’ions a l’epiteli nasal
(Potencial diferencial nasal-PDN anormal).
J Pediatr 1998; 132: 589-95. Consensus statement FQ. Rosenstein.
Prova de la suor (Gibson y Cooke 1959)
“Gold standard” en el diagnòstic de la FQ.
Anàlisi del contingut de ions Sodi i Clor de la suor: Iontoforèsi amb pilocarpina.
Repetir-lo fins a 3 vegades si l’estudi genètic no dona soport al diagnòstic.
Es requereixen 100mgr de suor:
[Na] i [Cl] >60 mmol/l POSITIU
40-60 mmol/l DUBTÓS ([Cl]<[Na] o dif>20mmol/l)
<40 mmol/l NEGATIU
1984-Macroduct®
FQ “típica”
(Majoria)
Característiques clíniques
típiques
+ [Clor] suor >60 mmol/L
FQ “Atípica”
(2%)**
Afectació respiratoria amb
suficiencia pancreàtica.
+ [Clor] suor 40-60 o <40mmol/L
**Una prova de la suor normal no exclou de forma definitiva
la malaltia
Prova de la suor (Gibson y Cooke 1959)
Estudi genètic
• 2 mutacions conegudes confirmen el diagnòstic.
• Permet confirmar pero no excloure.
• >1500 mutacions de la CFTR de les que a la pràctica
només s’hen poden determinar al voltant de 100.
• www.genetssickkids.on.ca/cftrl
85% pacients amb FQ presenten Insuficiència Pancreàtica (IP)
Correlació genotip-fenotip:
Fenotip IP: 2 mutacions severes
Suficiència pancreàtica: 1 mutació lleu
Malaltia pulmonar: Mes complexe intervenint altres factors ambientals i
genètics
5 Classes de mutacions de la CFTR
I
Dèficit de
producció (6%)
“Nonsense” o
“Premature stop
codon”
G542X, R553X,
W128X y W1316X
II
Defecte de
processat
(50-70%)
(plegat i
glicosilació)
“Missense”
“Frameshift”
DeltaF508
III
Defecte de
regulacó per
AMPc (3%)
G551D
IV
Defecte
transport o
conductancia
Clor
R117H,
G314E,
R334W,
R347P
V
Producció
limitada CFTR
(12,8%)
3849+10KbC-T
1811+1,6KbA-G
FENOTIP
GREU
FENOTIP
LLEU
Mutacions prevalents en la població FQ
espanyola
Mutació (%)
F508del 51,7
G542X 7,7
N1303K 2,9
1811+ 1.6kbA>G 1,8
R334W11 1,8
L206W 1,6
711 + 1G>T 1,6
Q890X 1,4
R1162X 1,3
2789 + 5G>A 1,2
R1066C 1,2
I507del 1,1
1609delCA 0,9
Cal conèixer abans de fer l’estudi
genètic l’origen ètnic o regió de
procedència de cada individu per
la distribució irregular de mutacions.
F508del Mutació més freqüent
•Gradient Nort-Sur•Cantabria 80%
•Andalusía 45%
A Espanya només 12 mutacións
tenen una freqüència superior al 1%.
Potencial diferencial nasal (PDN). Knowles 1981
L’epiteli ciliat respiratori (inclòs l'epiteli nasal):
Regula la composició de fluids a la superfície de les vies repiratòries
mitjançant el transport actiu d'ions Na i Cl.
Transport iònic que genera una diferència de potencial transepitelial
que pot mesurar-se in vivo.
• S'expressa en milivolts (mV) i és negatiu respecte a la submucosa.
PDN persona no afectada de FQ: - 20mVPDN persona afectada de FQ: < - 50mV
Perfussió nasal d’amiloride
(Inhibició del canal de sodi)
C Domingo-Ribas. M Bosque-García. Arch Bronconeumol. 2006;42:33-8
Possibilitats terapèutiques actuals en la
Fibrosi quística
Drenatge secrecions•Fisoteràpia respiratòria
•DNasa
•SSF Hipertònic 7%
Inflamació bronquial•Corticoides orals i inhalats
•Ibuprofè
•Macròlids
Obstrucció bronquial
•Broncodil.latadors
Lesió pulmonar irreversible•Trasplant pulmonar
Digestiu•Enzims pancreàtics, insulina, vitamines,
suplements nutricionals...
Infecció bronquial
•Antibiotics orals, ev, inhalats
Drenatge de secrecions:
Fisioteràpia respiratòria en la FQ
Pilar bàsic del tractament. Cal iniciar-la de forma precoç !!!
Objectius:
• Mobilitzar i drenar secrecions.
• Desobstruir les vies aèries: Disminuir risg d’infeccions
• Millorar la funció pulmonar
TÈCNIQUES
PASSIVES ACTIVES
•Drenatge autògen assistit. MANUALS AMB APARELLS
•Augment flux espiratori
•Cicles actius
•Drenatge autògen
•ELTGOL
•PEP masck
•Flutter
•Acapel.la
•Inspiròmetre d’incentiu
•VMNI
•Compressió toràcica
d’alta freqüència (“Vest”)
EXERCICI
FÍSIC
Drenatge de secrecions:
Agents mucolítics i mucorreguladors.
FQ: Elevada viscositat mucosa (2 macromolècules)
•ADN desnaturalitzat neutròfils
•Glicoproteines del moc.
DNasa I (Dorsanasa alfa)
2,5mgr neb/24h
Pulmozyme®
•Enzim reconvinant.
•Degrada el DNA
•Quan:
•FEV1(%pred): <70%
•Símptomes diaris
•Millora FEV1 i redueix
exacerbacions
•Teràpia cara
Sèrum sali hipertònic
SSH 7%(4mL) neb/12h
Hyaneb®
•Hidrata el moc i reestableix
el volum de líquid periciliar
(efecte osmòtic)
•Redueix exacerbacions
•Teràpia segura, eficaç i
econòmica.
•Falten estudis a llarg plaç.
Tractament broncodilatador
Obstrució bronquial FQ
Impactes
mucosos
Engroiximent
Bronquial
(Inflamació)
Hiperreactivitat
Bronquial
(25-50% FQ)
Recomanacions:
Clínica de hiperreactivitat bonquial
Abans de la fisioteràpia respiratòria per facilitar el drenatge.
Abans de teràpies inhalades (DNasa, SSH, ATB) per evitar la hiperreactivitat
bronquial secundaria a l’inhalació i millorar la distribució pulmonar.
1 2 3 4 5
Broncodilatador Sèrum salí
hipertònicDNasa Fisioteràpia
Exercici
ATB
inhalats
Inflamació bronquial
•Corticoides inhalats:
•No indicats de rutina.
•Corticoides orals:
•Nens: No indicats per ES.
•En adults: evidència insuficient.
•Alguns estudis mostren milloria de funció pulmonar
i reducció d’hospitalitzacions (dosi: 1-2mgr/kgr)
•Possibles indicacions: Exacerbacions en malaltia avançada i ABPA.
•Antiinflamatoris no esteroideos: Ibuprofè
•15-30mgr/Kgr/dia ([plasmàtica]: <50µgr/L)
•Indicat en malaltia pulmonar lleu (FEV1>60%)
•Enlenteix la pèrdua de FEV1
•Limitat per toxicitat renal i gàstrica
•En desús.
Cystic Fibrosis Pulmonary Guidelines. Patrick et al. AJRCCM 2007; 176:957-69
Inflamació bronquial Macròlids
Efecte bactericida i antiinflamatori.
Major experiència amb Azitromicina.
Propietats en FQ
Redueix exacerbacions i millora discretament FEV1
Disminueix volum i viscoelasticitat de l’esput
Interfereix en la quimiotaxi dels neutròfils.
En infecció per Pseudomonas aeruginosa
Inhibeix la producció de factors de virulència
Disminueix la formació d’alginat i per tant del biofilm
Interfereix en el “quorum sensing”
Indicació en FQ•Col.lonització bronquial crònica per Pseudomonas aeruginosa
•Dosi: Azitromicina 250-500 mgr vo dilluns-dimecres-divendres
•Descartar sempre possible infecció per micobactèries.
Cystic Fibrosis Pulmonary Guidelines. Patrick et al. AJRCCM 2007; 176:957-69
Dubtes???
•Menors de 6 anys
•No col.lonitzats
•B. cepacea
Virus, Mycoplasma, Chlamydia
S. pneumoniae
S. aureus
H. influenzae
Ps. aeruginosaB. Cepacea
S. MaltophiliaAltres BGNAnaerobisAspergillusMicobacteris
El seu aïllament empitjoramarcadament el pronòstic
Cronoinfecció en la FQ
Colonització per Pseudomonas aeruginosa
Major dany estructural. Progressió de les bronquièctasi.
Pèrdua més accelarada de funció pulmonar.
Major número d’exacerbacions i cicles de tractament.
Selecció de patògens multirresistets
Més morbilitat i mortalitat.
Colonització
inicial
P.aeruginosa
No-mucoide
Colonització
crònica
P.aeruginosa
MucoideProducció alginat
Formació biopelícules
Mecasnismes
d’adaptació
•Mecanisme de resistència ATB
•Dificulta el procés de fagocitosi
•Selecció de soques específiques
Erradicació gairebé
impossible
Colonització per Pseudomonas aeruginosa
1.-Tractament profilàctic
NO RECOMANAT
2.- Tractament
d’erradicació
intensiu 4.- Tractament supressiu
crònic o de manteniment
Canton y col. Arch Bronconeumol. 2005; 41 Supl 1:1-25
Tractament de la colonització inicial per
Pseudomonas aeruginosa
Cada 1-3 mesos cal realitzar cultiu d’esput de control per detectar
colonització inicial assimptomàtica.
Canton y col. Arch Bronconeumol. 2005; 41 Supl 1:1-25
Tractament de la colonització crònica i
exacerbació per Pseudomonas aeruginosa
Canton y col. Arch Bronconeumol. 2005; 41 Supl 1:1-25
COMBINATION BACTERICIDAL ANTIBIOTIC TESTING TOMULTIRESISTANT STRAINS OF PSEUDOMONAS AERUGINOSA,CEPACIA, AND STENOTROPHOMONAS MALTOPHILIAISOLATED FROM PATIENTS WITH CYSTIC FIBROSIS (CF)Dolors Mariscal MD* Montserrat Bosque MD Xavier Pomares MD PilarFerreros Technician Irene Garcıa Technician Concepcion Monton MDMiguel Gallego MD Corporacio Sanitaria Parc Taulı, Sabadell, Spain
CHEST 2006. 130 (4): 139 suppl
Possibilitats terapèutiques de futur en la
Fibrosi quística
Gen mutat•Teràpia gènica
Teràpia reparadora CFTR•PTC124
•Chaperonas químicas (Hsc70)
•Milrinone...
Transport ions alterat•Agonistes receptors purinèrgics (Denufosol)
•Canals de Clor activats per Calci (Duramicin)
•Canals de Sodi (Amiloride).
•Agents secretadors de Cl (ATP, UTP)