Fibrinogen, the great coagulant actor
-
Upload
isnawan-widyayanto -
Category
Health & Medicine
-
view
202 -
download
3
Transcript of Fibrinogen, the great coagulant actor
FIBRINOGENSTRUKTUR DAN FISIOLOGI
Moderatordr. Dodik Tugasworo, Sp.S(K)
Isnawan Widyayanto
PT
Fibrinogen
VII
TF
XV
XIIIVIIIIX
XIIPK
XI
-600 -500 -400 -300 -200 -100 0
millions of years ago
ord
er
of
ap
pe
ara
nc
e
2nd
4th
6th
8th
10th
12th
HMWKIMWKLMWK
(marsupials)
(amphibians)
(bony fish)?
Dikutip dari http://doolittle.ucsd.edu/
Russel F Doolitle
Gambaran mikroskop elektron molekul fibrinogen
(Pembesaran 2 juta kali)
Cascade Koagulasi
Fibrinogen FibrinMonomer
Fibrin Cross-linkedFibrin
ThrombinProthrombin
Xa
XIIIa
XIII
VIIIa
IXa
X
LysedFibrin
Va VIIIV
TF/fVII
VII
tissue factor
Plasmin
Plasminogen
u-PAt-PA
Pro-u-PA
IX
HMWK
XIIa
Prekallikrein
XIa
XI
XIIKallikrein
Evolusi Faktor Pembekuan
Fibrinogen FibrinMonomer
Fibrin Cross-linkedFibrin
ThrombinProthrombin
Xa
XIIIa
XIII
VIIIa
IXa
X
LysedFibrin
Va VIIIV
TF/fVII
VII
tissue factor
Plasmin
Plasminogen
u-PAt-PA
Pro-u-PA
IX
HMWK
XIIa
Prekallikrein
XIa
XI
XIIKallikrein
Tidak ada pada ikan
Fokus pembahasan
FibrinMonomer
Fibrin Cross-linkedFibrin
Thrombin
Prothrombin
XIIIa
XIII
LysedFibrin
Plasmin
Plasminogen
Fibrinogen
Struktur
Fibrinogen
Aα
Bβ
γ
Domain EDomain D Domain D
Region Coiled coil
Struktur
Aα
Bβ
γ
N terminal C terminal
Fibrinopeptida A
Fibrinopeptida B
Rangkaian asam amino
StrukturIkatan Disulfida
Aα 610 residu
Bβ 461 residu
γ 411 residu
Rangkaian asam amino membentang pada tiap rantai fibrinogen.
Pemberian nomor dimulai dari N-terminal sampai C-terminal, sehingga semakin jauh dari domain E/ Nodul sentral, maka semakin besar pula nomornya,
Contoh nomenklatur :
α126 residu asam amino nomor 126 dari sentral pada rantai α
His340 Asam amino Histidine pada urutan 340 dari sentral
Contoh penulisan rangkaian asam amino dalam jurnal ilmiah
Ikatan DisulfidaAα
Bβ
γ
γ
Aα
Bβ
••
•Terdapat total 58 residu asam amino cystein pada tiap fibrinogen•( 8 pada Aα, 11 pada Bβ, dan 10 pada γ)
•Hanya asam amino cystein yang mampu mengadakan ikatan disulfida.
•Maka terdapat 29 ikatan disulfida pada tiap fibrinogen•Terdiri dari ikatan interchain dan intrachain
PEMBENTUKAN FIBRIN
3 tahap :
(a) Pelepasan Fibrinopeptida Fibrin monomer
(b) Proses perakitan non kovalen tiga langkah
(c)Stabilisasi kovalen fibrin oleh faktor XIIIa
Fibrinogen FibrinMonomer Fibrin Cross-linked
Fibrin
(a) (b) (c)
Fibrinopeptida A dan B
Peptida yang menyusun < 2 %
massa fibrinogen, namun pelepasannya dari fibrinogen sangat krusial untuk proses pembentukan fibrin lebih lanjut
Fibrinogen FibrinMonomer
Pelepasan Fp A dan B melalui hidrolisa spesifik pada ikatan asam amino
Arg-Gly
Thrombin
(a)
Fibrinogen – Fibrinopeptida A dan B = Fibrin monomer
Perdebatan seputar pelepasan Fp A dan Fp B
Siapa lebih cepat pelepasannya ?
Satu persatu Vs Simultan Apakah pelepasan Fp A
merupakan prasyarat pelepasan Fp B ?
Bagaimana
Fibrin monomer
FibrinMonomer Fibrin(b)
Fibrin polimer ?
Protofibril dimer
1. Pembentukan protofibril
Knob BKnob A
βC hole
γC hole
Knob-hole interaction
Protofibril
End-to-end/ lateral Interaction
Interaksi lateral mengikat antara bagian distal Domain D satu fibrin monomer terhadap fibrin monomer yang lainnya.Tepatnya antara γC satu dengan lainnya.
Half Staggered overlap structure
Jarak antara pita fibrin dalam struktur protofibril adalah :
80 Å
Jarak ujung ke ujung fibrin monomer adalah :
460 Å
2. Pemanjangan protofibril
Memanjang hingga 600 – 800 nm
14 – 22 protofibril bergabung membentuk ikatan tebal fibrin
3. Pembentukan fibrin dari protofibril
Konsep Branchpoint
Branchpoint memungkinkan terjadinya interaksi kompleks dalam pembentukan fibrin
Fibrin Cross-linkedFibrin
FibrinMonomer
Fibrin Cross-linkedFibrin
Thrombin
XIIIa
Fibrinogen
XIII
Faktor XIIIa mengkatalisa crosslink antara rantai γ dengan melibatkan residu lysin dan glutamin yang berada dekat dengan C-terminal (γGln 398 dan γLys406)
Lokasi crosslink pada γC
Perbedaan pendapat
Antara domain D pada rangkaian yang sama Antara domain D pada rangkaian berbeda mengikuti struktur half staggered
Longitudinal/ end-to-end crosslink
Produk akhir dari proteolisis plasmin adalah :
D Dimer dan Fragmen E
Cross-linkedFibrin
LysedFibrin
Plasmin
Peran Kalsium pada Struktur dan Fungsi Fibrinogen
Meningkatkan kecepatan dan pemanjangan pertumbuhan fiber ke lateral
Meningkatkan kekuatan mekanik fibrin yang terbentuk Membantu pelepasan Fp B Menguatkan ikatan terminal rantai β (tetrapeptida Gly-His-Arg-Pro)
pada fibrinogen
Calsium Binding Site terdapat di 3 tempat
1 pada domain γC
2 pada domain βC
Interaksi fibrin dengan protein plasma lainnya
•Thrombin•Faktor XIII
•Fibronektin•Thrombospondin
•Von Willebrand Factor•Fibulin•Fibroblast Growth Factor-2
Interaksi Fibrin dgn Thrombin
Thrombin berikatan dgn fibrin pada catalytic site dan exosite I meningkatkan pelepasan FpBThrombin berikatan dgn fibrin pada exosite I saja aktivasi Faktor XIIIThrombin dapat diinaktivasi oleh AT III (Antithrombin
Kerja AT(Antithrombin)
Interaksi Fibrin dgn Faktor XIII
Interaksi Fibrin dgn Fibronektin
Struktur Fibronektin
Interaksi Fibrin dengan Thrombospondin
Interaksi Fibrin-platelet-vWF
BIOSINTESIS DAN METABOLISME
Genetika
Sintesis
Lingkungan
Hepatosit
Faktor pembekuanI, II, V, VII, IX, X, XI
Kadar normal plasma150 – 400 mg/dl
AlbuminGlobulin
Metabolisme- Karbohidrat- Lipid- Protein
BIOSINTESIS DAN METABOLISME
Sintesis dan Sekresi
Fibrinogen dalam Jurnal;
Terima Kasih
Interaksi fibrin dengan protein sistem fibrinolisis
•Ikatan Plasminogen-Fibrin(ogen)•Kompleks t-PA-Fibrin
•Kompleks Plasmin(ogen)-Tissue-Type Plasminogen Activator-Fibrin•α2-Antiplasmin dan Fibrin
•Plasminogen Activator Inhibitor I dan Fibrin•Lipoprotein (a) dan Fibri
Interaksi fibrin dengan protein sistem fibrinolisis
•αIIbβ3
•αvβ3, α5β1, dan αMβ2