データ 高機能送液用ポンプチューブ耐薬品性 送液 …...473 ヤマト科学 0120-405-525 データ 高機能送液用ポンプチューブ耐薬品性( 送液ポンプ)
抗インフルエンザウイルス薬の薬剤耐性化 とその対 …...IC 50=2.3x102nM...
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抗インフルエンザウイルス薬の薬剤耐性化とその対応について
自治医科大学小児科学 田村大輔
平成28年度新型インフルエンザの診療と対策に関する研修
平成28年11月6日 イイノホール&カンファレンスセンター
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A型インフルエンザウイルスの構造
50 nm
Noda T et al. Nature 2006
Copy Right, RIKEN SSBC
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A型インフルエンザウイルスの感染サイクル
レセプターと結合
シアル酸除去
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水鳥はすべてのインフルエンザウイルスの宿主となる HA: H1-H16 NA: N1-N9
Humans Pigs Horses Poultry
Dogs Cats
Aquatic mammals
H1N1 H2N2 H3N2 H1N1pdm09
H1N1v H1N2v H3N2v
H5N1 H6N1 H7N2 H7N3 H7N7 H7N9 H9N2
A型インフルエンザウイルスの宿主の多様性
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季節性 インフルエンザ
1918 1957 1968 1977 1997 2003
H1
H1
H2
Avian H7
Avian H5
Avian H9
H3
Type B
B/Yamagata
B/Victoria
1940
Type A
Swine H1
H1pdm09
2014 2009
Avian H6N1
H7N9
Swine H3
2016
潜在的 新型インフルエンザ
ヒトに感染するインフルエンザA型ウイルス
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M2タンパク阻害薬: 塩酸アマンタジン
インフルエンザA型のみ PMDA-approved; -多国で承認 (1998)
ノイラミニダーゼ(NA)阻害薬:
オセルタミビル、ザナミビル、ラニナミビル、ペラミビル
インフルエンザA型 及び B型 PMDA-approved: - オセルタミビル 経口 (2000) - ザナミビル 吸入 (2000) -ペラミビル 静注 日本 (2010)、韓国 (2010)、米国 (2014)、台湾(2016) -ラニナミビル 吸入 長時間作用型 日本 (2010)
抗インフルエンザウイルス薬
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薬剤の細胞での作用部位
NA阻害薬
M2タンパク阻害薬
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A(H3N2) viruses
M2タンパク阻害薬耐性ウイルスの世界的流行
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ノイラミニダーゼ阻害薬耐性ウイルスの定義; (Global Neuraminidase Inhibitor Susceptibility Network)
ノイラミニダーゼ遺伝子に特徴的な変異をもつ
IC50値の著しい上昇 以上を満たすインフルエンザウイルス
臨床所見に関わらない
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薬剤耐性ウイルスの特徴的な遺伝子変異
NA遺伝子;119番、275番、292番、294番、 148番と151番、247~250番、245~248番・・・
ノイラミニダーゼ遺伝子に特徴的な遺伝子変異
1つのアミノ酸変異 or 2つのアミノ酸変異の組合わせ or 4つのアミノ酸のdeletion 等
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ノイラミニダーゼ阻害薬耐性ウイルス
ノイラミニダーゼ遺伝子に 特徴的な遺伝子変異
ウイルス表面のノイラミニダーゼ タンパクの立体構造が変化
抗ウイルス薬が結合しづらくなる
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ノイラミニダーゼ
治療
ウイルス膜表面 ウイルス膜表面
耐性変異なし
ノイラミニダーゼ阻害薬耐性ウイルス
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治療
ウイルス膜表面 ウイルス膜表面
耐性変異あり
ノイラミニダーゼ
ノイラミニダーゼ阻害薬耐性ウイルス
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厚生労働省 厚生科学審議会 新型インフルエンザ対策に関する小委員会 第1回医療・医薬品作業班会議
ノイラミニダーゼ阻害薬耐性ウイルス出現頻度
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ノイラミニダーゼ阻害薬耐性ウイルスの感染伝播
遺伝子変異による耐性を獲得
⇒薬剤耐性ウイルスの増殖スピードが遅くなる
⇒感染伝播効率が悪くなる
薬剤耐性ウイルスが、ヒト→ヒト感染し、 流行が拡大する可能性は少ない。
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8364株;
86株(1.0%)にH275Y耐性株を検出
2009年9月~2011年1月
オセルタミビル治療-------------57株(66%)
オセルタミビル予防投与---------12株(14%)
未治療-------------------------16株(19%)
ペラミビル---------------------1株(1%)
IASR Vol 32 p76-78
2009年新型インフルエンザ発生時サーベイランスデーターから
ノイラミニダーゼ阻害薬耐性ウイルス出現頻度
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2008年のオセルタミビル耐性ウイルス
2008年ノルウェーからオセルタミビル耐性ウイルスが 世界中に流行
遺伝子変異はノイラミニダーゼ遺伝子275番目アミノ酸 ヒスチジン→チロシン
将来的に、ノイラミニダーゼ阻害薬耐性ウイルスが世界中に蔓延する可能性を危惧している
0%
20%
40%
60%
80%
100%
2007年10月~2008年3月 2008年4月~2008年10月 2008年12月
16%
39%
91%
WHOによる報告
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なぜ、薬剤耐性ウイルスが拡散したのか?
を代償する遺伝子変異を獲得
ノイラミニダーゼ遺伝子 222番(アルギニンからグルタミン)
234番(バリンからメチオニン)
遺伝子変異による耐性を獲得
⇒ウイルスの増殖スピードが遅くなる
⇒ヒトへの感染伝播効率が悪くなる
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回復期の解熱時期とウイルス排泄期間
感染後抗体産生 ウイルス量減少 解熱
感染後抗体産生
抗ウイルス薬
ウイルス量 急激な減少
持続する ウイルス増殖
解熱?
抗ウイルス薬普及前
抗ウイルス薬治療
ウイルスの消失には、薬剤と同時に 体内の免疫応答が重要
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免疫抑制患者のウイルス排泄期間
5か月間 ウイルスを 持続排泄
Tamura et al. JID 2015
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乳幼児のウイルス排泄期間
Kiso et al. Lancet 2004
基礎疾患のない平均年齢3歳;抗ウイルス治療後のウイルス 排泄期間
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0
20
40
60
80
100
ウイルス陽性率
治療開始3-4日目
%
P=0.28 P=0.008
治療開始5-7日目
68% 50
%
69% 40
%
平均年齢8歳の抗ウイルス薬治療後のウイルス排泄期間
Tamura et al. CID 2011
学童のウイルス排泄期間
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長引くウイルス排泄
⇒体内(細胞内)でのウイルス増殖が持続
⇒変異ウイルスが一定頻度で出現
抗ウイルス薬
抗ウイルス薬耐性変異を持ったウイルスが存在
薬剤感受性ウイルスが増殖が抑制 Drug selection bias で 薬剤耐性ウイルスが増殖し易くなる
感受性ウイルスが抑制されるため、薬剤耐性ウイルスの 増殖スピードが遅くてもmajorなpopulationとなる
ウイルス排泄期間と薬剤耐性化
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0%
20%
40%
60%
80%
100%
治療前 5日目 7日目
年齢 検体採取日
4歳
治療前
5
7
8%
75%
■オセルタミビル感受性ウイルス
■オセルタミビル耐性ウイルス
薬剤耐性ウイルスの体内での経時的変化
鼻腔での薬剤耐性・感受性ウイルスの割合
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オセルタミビルとザナミビル:薬剤耐性ウイルスの 出現頻度の比較
オセルタミビル治療群
小児患者;72人
ザナミビル治療群
小児患者;72人 V.S.
○発症から同時に治療を開始
・どちらの薬剤が、薬剤耐性ウイルスを出しやすいのか?
・どちらの薬剤が、より長くウイルスを鼻水から出し続けるのか?
薬剤耐性ウイルス出現頻度の比較
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オセルタミビル群
N=72
ザナミビル群
N=72
P value
年齢(歳) 平均値±SD
Range
7.7±2.5
4-15
8.5±2.8
4-15 0.11
ウイルス
H1N1 21 26
0.41 H3N2 39 31
B 12 15
ワクチン接種率(%) 30(42%) 27(38%) 0.61
オセルタミビルとザナミビル:薬剤耐性ウイルスの 出現頻度の比較
薬剤耐性ウイルス出現頻度の比較
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オセルタミビル ザナミビル
6/72
8.6%
P value
0.028
0/72
0%
オセルタミビルとザナミビル:薬剤耐性ウイルスの 出現頻度の比較
薬剤耐性ウイルス出現頻度の比較
メーカーHPより引用 メーカーHPより引用
Tamura et al. CID 2011
![Page 28: 抗インフルエンザウイルス薬の薬剤耐性化 とその対 …...IC 50=2.3x102nM 薬剤耐性ウイルス検査;ノイラミニダーゼ活性阻害試験 200mg 5.5x104](https://reader034.fdocuments.net/reader034/viewer/2022042316/5f0589c47e708231d41375b6/html5/thumbnails/28.jpg)
ザナミビル ⇒ 吸入薬
中咽頭から気管支の局所濃度が高い
オセルタミビル ⇒ 内服薬
血液を介して上気道組織に分布するため局所濃度は低い
Cass L et al. Clinic Pharmacokinet 1999
Charles Oo et al. Pharmacokinetics and Disposition 2003
薬剤の局所濃度の違い
ウイルス増殖の抑制と排泄期間に影響
薬剤耐性ウイルス出現頻度の違い
薬剤耐性ウイルス出現頻度の比較
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ノイラミニダーゼ阻害薬耐性ウイルスの定義; (Global Neuraminidase Inhibitor Susceptibility Network)
ノイラミニダーゼ遺伝子に特徴的な変異をもつ
IC50値の著しい上昇 以上を満たすインフルエンザウイルス
臨床所見に関わらない
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ウイ
ルス
NA
活性
(%)
オセルタミビル濃度 (Log 10mol/L)
感受性ウイルス
患者からのウイルス
IC50=0.43nM
薬剤耐性ウイルスの分子生物学的特徴
薬剤耐性ウイルス検査;ノイラミニダーゼ活性阻害試験
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オセルタミビル濃度 (Log 10mol/L)
ウイ
ルス
NA
活性
(%) 感受性ウイルス
His275Tyr
■IC50=0.43nM ▲IC50=2.3x102nM
薬剤耐性ウイルス検査;ノイラミニダーゼ活性阻害試験
薬剤耐性ウイルスの分子生物学的特徴
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薬剤の血漿中濃度
200mg 5.5x104 nMol
400mg 1.2x105 nMol
800mg 2.2x105 nMol
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オセルタミビル濃度 (Log 10mol/L)
ウイ
ルス
NA
活性
(%)
His275Tyr
▲IC50=2.3x102nM
薬剤耐性ウイルス検査;ノイラミニダーゼ活性阻害試験
200mg 5.5x104 nMol
400mg 1.2x105 nMol
800mg 2.2x105 nMol
薬剤耐性ウイルスの増殖抑制
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薬剤耐性インフルエンザウイルスといえば??
➡オセルタミビル耐性ウイルスの頻度が高いと考えられている
薬剤耐性ウイルスの交差耐性
オセルタミビル(経口) ザナミビル(吸入) ペラミビル(点滴) ラニナミビル(吸入)
ウイルスのノイラミニダーゼ構造の薬剤に結合する部位が類似 しているため、オセルタミビルに薬剤耐性を獲得すると、ペラミビルにも耐性化する
メーカーHPより引用
薬剤耐性ウイルスの注意すべき交差耐性
メーカーHPより引用
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厚生労働省 厚生科学審議会 新型インフルエンザ対策に関する小委員会 第1回医療・医薬品作業班会議
オセルタミビルに耐性を持つと、
同時にペラミビルにも耐性を持つ
薬剤耐性ウイルスの交差耐性
薬剤耐性ウイルスの疫学
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既存薬すべてへの高度耐性ウイルスの出現
8カ月の免疫抑制状態の男児 骨髄移植を受ける前にインフルエンザA型に罹患 オセルタミビル・ザナミビルの治療を受けたが、ウイルス排泄が
約5か月間持続 治療中に、既存薬すべての(オセルタミビル・ペラミビル・
ザナミビル・ラニナミビル)へ高度耐性化を示すウイルスが検出 遺伝子変異部位は、E119G+H275Y
Tamura et al. JID 2015