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山の手救急の会敗血症勉強会2016年10月21日御茶ノ水ソラシティカンファレンスセンター

感染巣のコントロール

千葉大学大学院医学研究院救急集中治療医学

中田孝明

利益相反の開示

項目金額（年間）企業、団体名

役員・顧問職 100万円以上なし

株年間利益100万円以上/5%以上の保有なし

特許使用料 100万円以上なし

講演料など 100万円以上なし

原稿料など 100万円以上なし

研究費 200万円以上なし

その他報酬 10万円以上なし

• 感染源のコントロール（source control）は，敗血症の根源（感染巣）を絶つ（コントロールする）ことにより有効性を発揮する治療法であり，敗血症の初期治療の礎のひとつである．

• 感染源のコントロールの基本原則は「早期に」そして「効果的で低侵襲な手法を用いる」の２つである．

はじめに

Surviving Sepsis Campaign Guidelines 2012

-SSCG 2012-

Phillip Dellinger

Initial Resuscitation and Infection Issues

A. Initial Resuscitation

B. Screening for Sepsis and Performance Improvement

C. Diagnosis

D. Antimicrobial Therapy

E. Source Control

F. Infection Prevention

G. Fluid Therapy of Severe Sepsis

H. Vasopressors

I. Inotropic Therapy

J. Corticosteroids

SSCG 2012

感染源のコントロールはSepsisの初期診療の重要項

目

1. We recommend that a specific anatomical diagnosis of infection requiring

consideration for emergent source control (eg, necrotizing soft tissue

infection, peritonitis, cholangitis, intestinal infarction) be sought and

diagnosed or excluded as rapidly as possible, and intervention be

undertaken for source control within the first 12 hr after the diagnosis is

made, if feasible (Grade 1C).

1. 感染源のコントロールが必要な感染巣の早期検索・診断・処置の必要性

SSCG 2012 Source Controlの４つの推奨文

2. We suggest that when infected peripancreatic necrosis is identified as

a potential source of infection, definitive intervention is best delayed until

adequate demarcation of viable and nonviable tissues has occurred

(Grade 2B).


2. 感染性膵壊死に対するdelayed intervention

3. When source control in a severely septic patient is required, the effective

intervention associated with the least physiologic insult should be used

(eg, percutaneous rather than surgical drainage of an abscess) (UG).

3.より低侵襲な処置の選択


4. If intravascular access devices are a possible source of severe sepsis or

septic shock, they should be removed promptly after other vascular access

has been established (UG).

4.血管内留置デバイスが感染源として疑われた時の早期抜去


1. 感染巣の早期検索・診断・処置の必要性


2. 感染性膵壊死に対するdelayed intervention

3. より非侵襲的な処置の選択

4. 血管内留置デバイスが感染源として疑われた時の早期抜去

総論

各論

Grade 1C 1

Grade 2B 1

Ungraded (UG) 2

Grade 1C

UG

UG

Grade 2B

推奨

Crit Care Med. 2004; 32:S513-26.

Grade A 0

Grade B 1

Grade C 2

Grade D 1

Grade E 13

推奨文のGrading

Source controlに関しては質の高いエビデンスが少ない．

John C MarshallUniversity of Toronto

日本集中治療医学会・日本救急医学会合同日本版重症敗血症診療ガイドライン2016作成特別委員会

• 委員長西田修

• 委員今泉均

江木盛時

垣花泰之

貞広智仁

志馬伸朗

中川聡布宮伸

林淑朗

升田好樹

• 担当理事織田成人

• 委員長小倉裕司

• 委員井上茂亮

射場敏明

久志本成樹

小谷穣治

中田孝明

藤島清太郎

松嶋麻子

松田直之

• 担当理事田中裕

日本集中治療医学会日本救急医学会

感染源のコントロール班

中田孝明

小豆畑丈夫

後藤孝治

升田好樹

大嶋清宏

千葉大学

日本大学

大分大学

札幌医科大学

群馬大学

P Patient

I/E Intervention/Exposure

C Control

O Outcome

日本版重症敗血症診療ガイドライン2016

P: Patient

腹腔内感染症

感染性膵壊死

血管カテーテル感染

尿管閉塞に起因する腎盂腎

炎壊死性軟部組織感染症


I: Intervention

タイミング（早期・後期）

処置の種類（外科的手術・非侵襲的処置）

O: Outcome

死亡率・ICU滞在期間，入院期間・合併症発症率


腹腔内感染症 RCT なし

感染性膵壊死 RCT 3研究（小規模）

血管カテーテル感染 RCT 1研究（小規模）

尿管閉塞に起因する腎盂腎炎 RCT なし

壊死性軟部組織感染症 RCT なし

感染源のコントロールに関するエビデンス検索結果

RCT: Randomized controlled trial

Source Controlの頻度と部位

Martínez ML et al. Crit Care Med. 2016 Sep 8. [Epub ahead of print]

• 99 medical-surgical ICUs in Spain

• 3,663 patients with severe sepsis or septic shock

• Three 4-month periods between 2011 and 2013

32% (1173/3663)

Source control 施行率

<<

=

<


頻度の高い感染部位は腹部・泌尿器・軟部組織

感染源のコントロールは良好な生命転帰と関連



このデータベースでは，感染源のコントロールまでの時間と生命転帰の関連は示せなかった．

P: Patient

腹腔内感染症


• Septic shockを伴った消化管穿孔154例

• 入院から手術開始までの時間と60日生命転帰

Azuhata et al. Crit Care. 2014;18:R87

P: Patient

腹腔内感染症

感染性膵壊死



炎壊死性軟部組織感染症


P: Patient

感染性膵壊死


Am J Surg. 1997;173:71-5.

• 重症壊死性膵炎36例（早期 vs. 後期 necrosectomy, RCT）

感染源のコントロールの基本原則「早期に」が当てはまらない．

早期後期

急性膵炎診療ガイドライン2015より

アトランタ分類(2012年)とWalled-off necrosis (WON)

壊死(-)

壊死(+)

〜4週 4週〜

N Engl J Med. 2010;362:1491-502

• 壊死性膵炎88例 (RCT)

• Minimally Invasive Step-up Approach vs. Primary Open Necrosectomy

低侵襲な処置

Br J Surg 2014;101:e65–e79

Minimally Invasive Step-up Approach

JAMA 2012;307:1053-61

• 感染性膵壊死 20例 (RCT)

• Endoscopic Transgastric Necrosectomy vs. Surgical Necrosectomy

低侵襲な処置

JAMA 2012;307:1053-61

P: Patient



Intensive Care Med 2004;30:1073-80.

対象カテーテル感染疑い64例

Outcome

カテーテル関連血流感染症発生率解熱率，CRP・SOFA score改善率ICU 滞在期間，死亡率

SOC, Standard-of-care; WW, Watchful waiting group

P: Patient


炎


J Urol. 1998;160:1260-4.

• 尿管結石による閉塞性尿路感染42例 (RCT)

• Percutaneous nephrostomy vs. Retrograde ureteral catheterization

体温・白血球数の正常化までの期間，入院日数に有意差無し

腎ろう vs. 尿管ステント

P: Patient

壊死性軟部組織感染症


• 早期診断• 早期デブリードマン

Clin Infect Dis 2014;59:147-59

壊死性軟部組織感染症

年齢

性別 (M : F)

LRINEC

APACHE Ⅱ

SOFA

IL-6

主な起炎菌

生存群

(n=4)

60.0 ± 10.4

2 : 2

7.0 ± 3.8

27.7 ± 12.9

7.2 ± 6.6

4,033 ± 6799

E. Coli

MSSA

K.pneumoniae

S.agalactiae

死亡群

(n=3)

59.6 ± 17.7

2 : 1

6.0 ± 2.6

41.6 ± 6.6

19.0 ± 3.0

278,418 ±

302,866

P.aeruginosa

S.dysgalactiae

A群溶連菌

P

0.50

0.65

0.30

0.16

0.06

0.03

(2011-2016)壊死性筋膜炎症例

LRINEC, Laboratory Risk Indicator for Necrotizing Fasciitis score

敗血症（Sepsis）のバイオマーカー

プロカルシトニン（PCT）

CRP

IL-6

プレセプシン

感染の診断能

1 - S p e c ific ity

Se

ns

itiv

ity

0 .0 0 .2 0 .4 0 .6 0 .8 1 .0

0 .0

0 .2

0 .4

0 .6

0 .8

1 .0

P C T

P re s e p s in

IL -6

C R P

AUC (95% CI)

0.824 (0.735-0.913)

0.813 (0.714-0.911)

0.681 (0.513-0.849)

0.764 (0.645-0.883)

IL-6

PCT

PSEP

CRP

✓

Takahashi and Nakada et al. SHOCK 2016;46:254-260

(n=100)

対象：ICU入室時に臓器障害＋

感染が疑われる患者

Int J Clin Exp Med 2015; 8: 15238-15245

CONCLUSIONS:

IL6 is a highly accurate diagnostic modality for the identification of sepsis.

Sensitivity, Specificity

0.800, 0.850

0.850, 0.620

0.810, 0.804

Pooled (6 study)

Adult (3 study)

自験例 (n=219)

AUC

0.868

0.810

0.850

28日死亡の予測能

＜＜＜AUC

P


IL-6血中濃度の28日死亡率の予測能


重症敗血症の生存群と死亡群ではIL-6血中濃度の経時的推移は異なる

n=148

Crit Care Med. 2014; 42 :771-80

Crit Care Med. 2014; 42 :771-80

HLA-DR

CD4 T cell

CD8 T cell

TNF

IL-6

IL-1beta

IL-10

各種パラメータの経時的変化と死亡の関連解析 (Cox-regression)

✓

IL-6高値遷延 = 死亡リスク

妊娠32週 24歳女性

A群β溶血性連菌感染・敗血症性ショック, IL-6 216,766 pg/mL

Imaeda, Nakada, et al. J Artif Organs 2016; 19: 200-203

高度心機能低下→ V-A ECMO

環境遺伝

敗血症の転帰に遺伝的素因が与える影響は非常に大きい．

N Engl J Med. 1988; 318:727-32.

Probability of death

due to infection

Sorensen et al. N Engl J Med. 1988; 318: 727-32.

① Patients whose parent (at least

one) died from infection before

the age of 50

② Patients whose parents alive at

the age of 50

Genetic and environmental influences on premature death in

adult adoptees

①

②Death due to

infection is heritable.

50歳以前に感染により死亡し

た親（少なくとも片方）をもつ群

50歳まで生存した両親をもつ群

感染による死亡は遺伝性を

持つ．

Sorensen et al. N Engl J Med. 1988; 318: 727-32.

Genetic and environmental influences on premature death in

adult adoptees

50歳 70歳

Relative risks: Cause-specific mortality rates for patients with at least one parent who died of

the same cause before the age of 50 vs. patients whose parents were alive at the age of 50.

0

2

4

6

Re

lative

ris

k

Genetic Enviromental

Infection Vascular causes

Cancer0

2

4

6

Re

lative

ris

k

Genetic Enviromental

Infection Vascular causes

Cancer

• 遺伝性変異の中で最も一般的な多型.

Single nucleotide polymorphisms

(SNPs)

重症敗血症の生存転帰に影響を及ぼすと考えられる

key genes・key pathwayのSNPs が研究されてきた．

Mira JP JAMA 1999; 282: 561-568

Arbour NC Nature Genetics. 2000; 25: 187-191.

Nakada TA AJRCCM 2010; 181: 143-149

Nakada TA Crit Care Med 2011; 39: 1641-8.

Nakada TA Chest 2011; 139: 1042-9.

Thair SA, Nakada TA J Immunol. 2011; 186: 2321-8.

TNFA

TLR4

ADRB2

AGTRAP 1

LNPEP 2

NIK 3

敗血症性ショックを対象とした遺伝子多型研究- candidate gene approach (候補遺伝子解析法) -

Identified SNPs

・・・・・

・・・

1Angiotensin pathway gene, 2 Vasopressin pathway gene, 3 NF-kB pathway gene

Genome-wide SNPsを用いて網羅的に関連解析

• これまでのSNPs研究結果は特定の遺伝子に限定される．

これまでの遺伝子多型研究の限界と最近の研究

SVEP1

rs10817033

全ゲノム解析より，敗血症性ショックの生命転帰と関連する新規のSVEP1遺伝子多型を同定

Nakada et al.Crit Care Med. 2015;43:101-8

SVEP1 ?sushi, von Willebrand factor type A, EGF and pentraxin domain containing 1

SVEP1 gene silencing は白血球接着に関連するケモカイン産生を増加させる．

IL-8 GRO-alphaKnockdown

efficiency

Nakada TA et al. Crit Care Med 2015; 43: 101-108.

MCP-1 MCP-3

SVEP1 gene silencing は白血球接着に関連するケモカイン産生を増加させる．

Nakada TA et al. Crit Care Med 2015; 43: 101-108.

SVEP1は敗血症で重要な役割を果たすことを発見 ?

N Engl J Med 2008;359:789-799.

薬剤と関係する遺伝子多型-スタチン誘発性筋障害と関連する遺伝子多型-

SLCO1B1 Variants and Statin-Induced

Myopathy —A Genomewide Study

CONCLUSIONS

We have identified common variants

in SLCO1B1 that are strongly

associated with an increased risk of

statin-induced myopathy. Genotyping

these variants may help to achieve the

benefits of statin therapy more safely

and effectively.

（スタチン誘発性ミオパチーとSLCO1B1

N Engl J Med 2008;359:789-799.

GWASが病態に影響を与える新規遺伝子を発見し得る

-スタチン誘発性筋障害と関連する遺伝子多型-

SLCO1B1 Variants and Statin-Induced Myopathy —A Genomewide Study

SVEP1は敗血症で重要な役割を果たすことを発見 ?

N Engl J Med. 2016;374:1134-44.

敗血症プロテオミクス遺伝子多型

ECMO RRS ICT・医工学

主な研究内容

研究員募集中

本日の内容

ご清聴ありがとうございました

早期に効果的に低侵襲な手法で

感染源のコントロール

腹腔内感染感染性膵壊死カテーテル

閉塞性腎盂腎炎壊死性軟部組織感染症

Azuhata et al. Crit Care. 2014;18:R87

(n=55) (n=64) (n=29) (n=5) (n=1)

入院〜手術開始までの時間が長くなると60日生存率は低下する

Odds Ratio 0.29, 95%CI 0.16-0.47, P<0.0001

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