悪性リンパ腫に対する新薬の開発動向と展望

小椋美知則

Key words : Lymphoma, New drugs, Molecular targeted drugs, Cytotoxic agents

はじめに

キメラ型抗 CD20 抗体，rituximab の開発・導入が，B細胞リンパ腫に対して革命的とも言える治療進歩をもたらしてきたことは周知のごとくである。しかし，B細胞リンパ腫に対する rituximabの治療限界が明らかになると共に，そうした難治性の B細胞リンパ腫，および新薬開発が遅れていた T細胞リンパ腫に対する新薬開発が望まれてきた。最近では，腫瘍の発症に拘わる分子

異常や，腫瘍に発現している分化抗原などの表面抗原を

標的とした，いわゆる分子標的薬を中心として，悪性リ

ンパ腫に対するきわめて有望な多くの新薬開発がめざま

しい勢いで進んでいる。本教育講演では，リンパ腫に対

して，我が国で開発治験中，もしくは開発治験が計画さ

れている新薬についてその開発動向と，今後の展望につ

いて述べる（Table 1）。

I．新規抗体薬

B細胞リンパ腫に対して飛躍的な治療成績の進歩をもたらしたリツキシマブ（リツキサン®）の開発・導入以

来，悪性リンパ腫に対する多くの抗体薬が開発されてき

た。我が国で，治験開発実施中もしくは予定の抗体とし

て，抗がん化学療法薬であるカリケアマイシンを抱合し

た抗 CD22抗体（イノツズマブオゾガミシン：IO），ヒト化抗 CD20抗体（GA-101，オファツムマブ，AME133v，BM-ca），ヒト化抗 CD19 抗体（MEDI-551），ヒト化抗CD52 抗 体（alemtuzumab），ヒ ト 化 抗 CCR4 抗 体，MMAE抱合キメラ化抗 CD30抗体（SGN-35）（Table 1）がある。本項では，抗 CD22抗体イノツズマブオゾガミシン，新規ヒト化抗 CD20抗体（GA101，ofatumumab，AME-13v，BM-ca;），抗 CCR4 抗体，抗 CD30 抗体を中

心に開発動向について述べる。

1．B細胞リンパ腫に対する新規抗体薬1）Inotuzumab ozogamicin（Fig. 1）：構造と作用機序：

B細胞性リンパ球の分化抗原の一つである CD22抗原は rituximabが標的とする CD20と異なり，CD33抗原と同様に，抗体との結合により細胞内への内在化（in-ternalization）が生じるため，抱合した薬物を細胞内に取り込んで作用させるのに適した抗原である。また，

CD22抗原は細胞外への sheddingが無いことも知られている。CD22抗原は正常な Bリンパ球と成熟 B細胞由来の悪性リンパ腫に広く発現している1)。inotuzumabozogamicin (CMC-544）はヒト化 IgG4 抗 CD22 モノクローナル抗体（G544）に酸性で不安定となる hydra-zone functional groupである AcBut linkerを介して，化学療法薬である calicheamicinが抱合されている2, 3)。in-otuzumab ozogamicinはナノモル以下のアフィニティーで CD22 と結合し，calicheamicin 抱合は CD22 との結合には何ら影響を及ぼさないことが判明している。

Calicheamicinは，inotuzumab ozogamicinが CD22と結合した後，細胞内に取り込まれ，lysosome内の酸性環境により linkerより解離して細胞核内 DNAと結合し，G2/M期での細胞回転停止を来たし，細胞死を生じさせる。

臨床試験：単剤での phase I studyinotuzumab ozogamicin (CMC-544）の初めての臨床試

験成績として，米国および日本から各々 phase I studyの結果が相次いで，2010年に発表された4, 5)。

①米国における phase I study：再発・難治の CD22陽性 B-NHL症例の 79症例｛男女比は 47/32，年齢中央値 60歳（範囲；26∼82歳），

臨 床 血 液 54：10

253（1799）

名古屋第二赤十字病院 血液・腫瘍内科

第 75回日本血液学会学術集会

リンパ系腫瘍：ALL/MLEL-31 プログレス

−臨 床 血 液−

254（1800）

Table 1　Developmental status of new drugs in lymphomas in Japan

Category Drug CharacteristicsTarget

moleculeStudy status in Japan Target population

MoAb inotuzumab ozogamicin（CMC-544, INO）

Calicheamicin conjugated humanized anti-CD22 MoAb

CD22 • Phase I of single agent, and phase I of CMC-544＋rituximab; completed global phase II study of rituximab in rituximab-refractory FL; completed

• global phase I study of R-CVP-CMC-544; on going• global phase I study of R-GDP-CMC-544; on going• global randomized phase III of R-CMC-544 vs R-bendamustine

in relapsed DLBCL; on going• randomized phase III study of CMC-544 vs conventional

chemotherapies in relapsed/refractory ALL; on going

Relapsed/refractory B-NHL or B-ALL

MoAb ofatumumab Humanized anti-CD 20 MoAb CD20 • Phase I; completed• Phase I/II; completed• global randomized phase III of ofatumumab vs rituximab in

relapsed FL; on going • phase I study of ofatumumab＋chlorambucil in newly

diagnosed CLL; on going• global randomized phase III of R-DHAP vs Ofatumumab-DHAP

in relapsed DLBCL; on going • global phase III study of bendamustine vs ofatumumab＋

bendamustine in Rituximab-refractory FL; on going

Relapsed/refractory B-NHL, CLL

MoAb GA-101（obinutuzumab）

Humanized anti-CD20 MoAb CD20 • Phase I;completed• Global randomized Phase III study of R-CHOPvs GA101-CHOP

in newly diagnosed DLBCL; on going• Global randomized Phase III study of R-CHOP, R-CVP,

R-bendamustine vs GA101-CHOP in newly diagnosed FL; on going

Newly diagnosed DLBCL, FL.

MoAb AME133v Humanized anti-CD20 MoAb CD20 Phase I; completed Relapsed/refractory B-NHL,MoAb BM-ca Humanized anti-CD20 MoAb CD20 Phase I; completed Relapsed/refractory indolent

B-NHLMoAb MEDI-551 Humanized anti-CD19 MoAb CD19 Phase I; on going Relapsed/refractory B-NHL,MoAb alemtuzumab Humanized anti-CD52MoAb CD52 Phase I: completed Relapsed/refractory CLLMoAb KW-0761

mogamulizumabHumanized anti-CCR4 MoAb CCR4 • randomized phase II of LSG-15 vs LSG15＋mogamulzumab:

completed• phase II of mogamulizumab in relapsed PTCL/CTCL:

completed MoAb SGN-35

Brentuximab vedotin

Monomethyl auristatin E conjugated chimeric anti-CD30 MoAb

CD30 • phase I/II study: completed• global randomized Phase III study of CHOP vs CHP＋SGN-35

in newly diagnosed PTCL: ongoing

Newly diagnosed PTCL

Toxin Denileukin diftitox（E7777）

Recombinant fusion protein of IL2/diphtheria toxin

CD25（IL2R） • phase I study : on going Relapsed/refractory ATLL, PTCL-NOS

SMC bortezomib Protezsome inhibitor proteasome • global randomized phase III of VR-CAP vs R-CHOP in MCL: on going

Elderly, newly diagnosed MCL

SMC OPB-51602 STAT3 inhibitor STAT3 • phase I in relapsed/refractory hematologic malignancies relapsed/refractory hematologic malignancies

SMC Everolimus（RAD001）

mTOR inhibitor mTOR • Global randomized phase III of RAD001 vs placebo Newly diagnosed DLBCL in CR after R-CHOP

SMC forodesine PNP inhibitor PNP • phase I: completed• Phase I/II of increased dose; on going

Relapased/refractory PTCL

SMC enzastaurin PKC inhibitor PKC • Global randomized phase III of enzastaurin vs placebo Newly diagnosed DLBCL in CR after R-CHOP

SMC lenalidomide Immunomodulatory drug • phase I: completed• phase II: on going

Relapsed/refractory ATLL

SMC suberoylanilide hydroxamic acid（SAHA）

HDAC inhibitor HDAC • phase I: completed • Asian International phase II study: completed

Relapsed/refractory indolent B-NHL, MCL

SMC romidepsin HDAC inhibitor HDAC • Phase I/II: on going Relapsed/refractory PTCLSMC ibrutinib BTK（Bruton Tyrosine Kinase）

inhibitorBTK • Phase I: on going Relapsed/refractory B-NHL/CLL

SMC alisertib Aurora kinase A inhibitor Aurora A kinase

• Phase I: on going Relapsed/refractory NHL

CTA bendamustine Cytotoxic drug with characteristics of alkylator and purine analog

• Phase II in relapsed/refractory DLBCL: completed• phase II in relapsed CLL

Relapsed CLL

CTA pralatrexate Anti-folate • Phase I: on planningorganic chemicals

darinapersin Organic arsenic acid • phase I : on going Relaosed/refractory PTCL/CTCL

MoAb: monoclonal antibody, SMC: small molecule compound, CTA: cytotoxic agent, DLBCL: diffuse large B-cell lymphoma, NHL; non-Hodgkin lymphoma, PTCL: peripheral T-cell lymphoma, CTCL: cutaneous T-cell lymphoma, CLL: chronic lymphocytic lymphoma, ALL; acute lymphocytic lymphoma, CR: complete response

61％が 4レジメン以上の前治療歴あり，18％に造血幹細胞移植歴有り｝が登録，治療された。増量試験の

パート 1 部分で 36 例，MTD (maximum tolerateddose：最大耐容量）でのパート 2部分で 43例が登録，治療された。病型内訳は，びまん性大細胞型 B細胞リンパ腫（DLBCL）と濾胞性リンパ腫（FL）が各44％，マントル細胞リンパ腫（MCL）が 8％であった（パート 2では DLBCL 25例，FLで 18例）。MTDは1.8 mg/m2と決定され，MTDでの有害事象（全てのgrade）は血小板減少症（90％），無力症（67％），嘔気（51％），好中球減少症（51％），肝機能異常（AST上昇）（41％），食思不振（31％）であった。20％以上の頻度での grade 3，4 の有害事象は血小板減少症（63％），好中球減少症（35％）であった。1 例にVODが認められたが，この症例は自家造血幹細胞移植と肝臓全体への体外照射歴があり，治験前の治療中

に VOD様の症候歴があった。全 79症例での奏効割合は 39％，MTD (1.8 mg/m2）での追加 6例とパート2の 43例の計 49例では，奏効割合は 41％（濾胞性リンパ腫で 68％，DLBCLで 15％）であった。パート 2の 43例での無増悪生存期間（progression-free surviv-al: PFS）は FL で 317 日（95％ CI，112 to 575 日），DLBCLで 49日（95％ CI，28 to 105日），全生存期間中央値は DLBCL で 93 日（95％ CI，103 to 362 日）だが，FLでは未到達であった4)（Fig. 2）。②日本での phase I study：

我が国でも，再発・難治の CD22陽性 B-NHL症例を対象として，inotuzumab ozogamicin 単剤の 1. 3mg/m2および 1.8 mg/m2（28日毎最低 4サイクル最

大 8 サイクル）の 2 つの投与量での用量増量試験のphase I studyが実施された。計 13例の再発・治療抵抗 FL｛1.3 mg/m2群 3 例，1.8 mg/m2群 10 例；年齢中央値 49歳（43∼72歳），男/女：7/4，4レジメン以上の前治療歴は 31％で前治療歴レジメン数中央値は1，FLIPIでの high riskは 2例（15％），全例が rituxi-mabもしくは rituximab併用化学療法歴を有する｝が登録，治療された。用量規制毒性（Dose LimitingToxicities: DLT）は観察されず，米国の学会で報告されていた MTD 1.8 mg/m2の安全性が確認された。

grade を問わない治療関連毒性は，血小板減少症（100％），白血球減少症（92％），リンパ球減少症（85％），肝機能異常（AST上昇）（85％），悪心（85％），嘔気（77％）であった。15％以上の頻度での grade 3，4の有害事象は血小板減少症（54％），リンパ球減少症（31％）好中球減少症（31％），白血球減少症（15％）であった。inotuzumab ozogamicin の AUC と Cmaxは用量に依存して増加し，米国試験と同様のデータで

あった。7例に完全奏効（complete response; CR）が得られ（％CR; 54％），部分奏効率 31％，安定（sta-ble disease; SD）率 15％であり全奏効率は 85％と高い奏効を示した5)(Table 2A）。米国試験での FL での68％の奏効率と比べて，我が国での奏効率が高かったのは前治療レジメン数が我が国の症例では少なかった

ことなどが影響した可能性がある。

臨床試験：inotuzumab ozogamicin と rituximab の併用の phase I study

① inotuzumab ozogamicinと rituximabの併用 phase I試

臨 床 血 液 54：10

255（1801）

Fig. 1 Structural formula of inotuzumab ozogamicin. Inotuzumab ozogamicin(CMC-544) is a targeted chemotherapy agent composed of ahumanized anti-CD22 antibody conjugated to calicheamicin, a potentcytotoxic antibiotic.

験（日本の試験）：

CD20 および CD22 陽性の再発・難治 B-NHL に対して inotuzumab ozogamicinと rituximabの併用による安全性と有効性を検討する phase I studyが実施された6)。Rituximab 375 mg/m2を day 1に投与し day 2に inotuzumab ozogamicin 1.8 mg/m2群を投与し 28日間隔で最大 8 サイクル投与するデザインであり，再発・難治 FL 6 例，MCL 2 例，MALT リンパ腫 1 例，DLBCL1例の計 10例が登録，治療された。Rituximabと inotuzumab oaogamici 併用療法は，先に報告された inotuzumab ozogamicinの単剤の安全性プロファイルと同等で，血液毒性が最も多く認められた有害事象

であった。grade 3/4 の有害事象は，血小板減少症（70％），好中球減少症（50％），白血球減少症（30％）およびリンパ球減少症（30％）であった（Table 4）。全奏効割合は 80％で再発難治 FLの 5例と MALTリンパ腫の 1 計 6 例に CR が得られ，％CR は 60％であった。FL6例では全例が奏効しし奏効割合 100％，％CR83％と，少数例での preliminary dataではあるが極めて有望な有効性が認められた（Table 2B）。薬理動態も inotuzumab oaogamicin単剤での phase I studyと同等で有り，inotuzumab ozogamicin と rituximabとの併用療法は安全で有り，かつ，有望な治療成績が

期待できることを示した。

実施中の臨床試験：

① rituximab抵抗性の再発・難治 CD22陽性 indolent B-NHL (FL，辺縁帯 B-NHL，小リンパ球性リンパ腫）に対する inotuzumab ozogamicin 単剤での phase IIstudy (global study）：日本を含む国際共同治験として試験中であるが，43

例の中間データを発表した 2010年米国血液学会に引

−臨 床 血 液−

256（1802）

Fig. 2 (A) Tumor response at end of treatment for all pa-tients in dose-escalation cohorts and for all patientswith follicular lymphoma and diffuse large B-cell lym-phoma (DLBCL) receiving maximum-tolerated dose(MTD) treatment (lead-in cohort, n/5; expandedMTD cohort, n/43). Objective response rate (ORR)included complete response (CR), unconfirmed com-plete response (CRu), and partial response. Kaplan-Meier curves of (B) progression-free survival (PFS)and (C) overall survival (OS) for all patients in theexpanded MTD cohort. (Ref. 4)

Table 2A　 Response of CMC544 in Japanese phase I study（Ref. 5）

Best tumor response

Inotuzumab ozogamicin treatment

1.3 mg/m2

（n＝3）1.8 mg/m2

（n＝10）Total

（n＝13）

CR, CRu 3（100） 4（40） 7（54）PR 0 4（40） 4（31）OR 3（100） 8（80） 11（85）SD 0 2（20） 2（15）

CR, complete response; CRu, unconfi rmed complete response; OR, overall response（CR＋CRu＋PR）; PD, progressive disease; PR, partial response; SD, stable disease

き続いて，日本臨床腫瘍学会で 81例の up-dateデータが報告された7)。2レジメン以上の全身化学療法歴が有り，且つ，rituximab併用レジメンに抵抗性（奏効しないか，6ヶ月以内に増悪），もしくはゼヴァリンなどの放射免疫療法後 12ヶ月以内の増悪を認めた，CD22陽性再発・難治低悪性度 B-NHLを対象に，ino-tuzumab ozogamicin 1.8mg/m2群を 28日間隔で最低 4サイクル，最大 8サイクル投与した。72例の FLを含む 81例（FLの年齢中央値 62歳，51％が男性，前治療レジメン数中央値 3，59％が FLIPIで high risk群）が治療された。FL の全奏効割合は 64％，％CR32％であり，治療歴の多い rituximab 抵抗性低悪性度 B-NHL に対して，極めて有望な有効性が確認された（Table 3）。② CD20および CD22陽性の再発・難治 B-NHLに対す

る R-CVP-CMC-544および R-GDP-CMC544の phase I試験（global study）：rituximab と CVP (cyclophosphamide，vincristine，

prednisolone）療 法 お よ び inotuzumab ozogamicin(CMC-544）併用（R-CVP-CMC-544）療法，もしくはrituximab と GDP (gemcitabine，dexamethasone，cis-platinum）療法および inotuzumab ozogamicin (CMC-544）併用（R-GDP-CMC-544）療法の CD20 およびCD22 陽性の再発・難治 B-NHL に対する安全性，用量設定，有効性を検討する Bayesian 法での globalphase Iを実施中である。2011年，米国血液学会で R-CVP-CMC-544の中間成績が報告された8)。本 phase Istudy は 3 つの Part からなり，part 1 は dose escala-tion partであり，DLTに基づいてMTDを決定する。Part 2 は MTD 確定 part であり，part 1 で決定した

臨 床 血 液 54：10

257（1803）

Table 2B　Response of CMC544 with rituximab in Japanese phase I study（Ref. 6）

Best overall response, n（％）FL

（n＝6）DLBCL（n＝1）

MCL（n＝2）

MALT（n＝1）

Total（N＝10）

Overall response 6（100） 0 1（50） 1（100） 8（80）Complete response（confi rmed） 5（83） 0 0 1（100） 6（60）Complete response（unconfi rmed） 0 0 1（50） 0 1（10）Partial response 1（17） 0 0 0 1（10）Stable disease 0 1（100） 1（50） 0 2（20）

Tumor responses were determined by the investigator according to the International Response Criteria for Non-Hodgkin Lymphoma. Tumor assessments occurred approximately every eight weeks during treatment（or sooner）, at the end of treatment visit, and every 12 weeks during follow-up visits. Overall response included complete confi rmed, complete unconfi rmed and partial response. DLBCL, diffuse large B-cell lymphoma; FL, follicular lymphoma; MALT, mucosa-associated lymphoid tissue; MCL, mantle cell lymphoma.

Table 3　 Response of inotuzumab ozogamicin in rituximab-refractory indolent B-NHL（Ref. 7）

Best overall response, n（％）FL

（n＝72）MZL（n＝4）

SLL（n＝5）

ORR 46（64） 1（25） 1（20）　Complete response 23（32） 0 0　Partial response 23（32） 1（25） 1（20）Stable disease 13（18） 3（75） 0Disease progression 9（13） 0 3（60）Not evaluable 4（6） 0 1（20）

ITT, intent-to-treat; FL, follicular lymphoma; MZL, mantle zone lymphoma; SLL, small lymphocytic leukemia; ORR, overall response rate.Assessment of response and progression status were evaluated according to the International Response Criteria for Non-Hodgkin's Lymphomas.

MTD量でさらに 10例を追加登録して，MTDでの安全性と有効性を確認する。Part 3は 10例以上の症例をさらに追加して，preliminaryではあるが有効性を確認する part である。2011 年の米国血液学会ではpart 2までの 28例のデータが報告された。再発難治FLが 18例，DLBCL 4例，MCL 3例，小リンパ球性リンパ腫 1 例が登録，治療された。Part 1 では，R-CVP-CMC-544 の増量判定した薬剤の MTD は，level3 の inotuzumab oaogamicin 0. 8 mg/m2，cyclophos-phamide 750 mg/m2であり，rituximab は通常量の375 mg/m2，vincristine も通常量の 1. 4 mg/m2，pre-dnisolone 40 mg/m2と組み合わせた R-CVP-CMC-544が，今後の推奨用量とされた。Level 3 の MTD 量で5％以上に観察された grade 3/4の有害事象は，好中球減少症とリンパ球減少症と血小板減少症が各々

75％，白血球減少症が 50％，AST/ALT上昇が各 25％であった。有効性評価が可能であった 21例での奏効割合は 86％，％CRは 29％で，FL 14例は全例が奏効し奏効割合 100％，％CR35％であった。③ R-CHOP後再発の DLBCLに対する，自家末梢血幹細胞移植併用大量化学療法を前提とした inotuzumabozogamicin (CMC-544）の phase II 試 験（globalstudy）：R-CHOP後再発の DLBCLに対して自家末梢血幹細

胞動員と抗腫瘍効果を検討する phase II試験が global

studyとして実施中である。④ Inotuzumab ozogamicinは，phase II studyで，CD22陽性の B細胞性急性リンパ性白血病（acute lympho-cytic leukemia; ALL）にも高い有効性を示すことが報告され9)，現在は，再発・難治 ALLに対する inotuzu-mab ozogamicinと，従来の抗がん化学療法剤とのランダム化比較 phase III studyが global studyとして実施中である。Phase II study では年齢中央値 37 歳（6∼80歳）の 49例の再発・難治 ALLが inotuzumabozogamicinの中央値 2コース（1∼5コース）の投与を受け，18％が CR，39％が marrow CR で全奏効割合 57％と単剤で極めて高い完全奏効が認められ，phase III studyの結果が期待されている。

2）ヒト化抗 CD20抗体（Table 4）：完全ヒト化抗 CD20 抗体（ofatumumab），ヒト化抗

CD20抗体（GA-101），FcR polymorphismにおいて，va-line (V) alleleに比べて rituximabの奏効性が劣るとされる phenylalanine (F) allele保有症例にも優れた奏効性を期待した新規ヒト化抗 CD20抗体（AME133v），我が国で開発された抗 CD20非多価抗体（BM-ca）の 4つの非抱合抗 CD20抗体の開発が終了もしくは進行中であり，rituximab もしくは rituximab 併用化学療法後の再発例もしくは rituximab抵抗例に対する治療進歩が期待されている。この中で，ofatumumabは米国，欧州で，再発・

−臨 床 血 液−

258（1804）

Table 4　Comparison of humanized anti-CD20 monoclonal antibodies including obinutuzumab, ofatumumab and AME-133

Product Description ADCC CDC Apoptosis Binding

3rd GenerationAnti-CD20

GA-101（GlycArt/Roche）

•Humanized•Enhanced binding to FcyRIIIA• B-cell depletion superior to Rituxan in

murine models

HuMaX-CD20Ofatumumab

（GenMab/GSK）

•Human IgGl kappa（Medarex）•Unique but overlapping binding site•Phase I/II for NHL and CLL•Kills RTX-resistant cell lines• Depletes B cells in cynos（peripheral

blood & lymph nodes）•50％ B-CLL killing vs. 5％ RTX（in vitro）

（3x─10x） Slower off-rates

AME-133（AME/Ell Lilly）

•Humanized• Optimized via proprietary AME process（improved FcyRIII binding and ADCC）•10-fold higher cell killing vs. RTX ─10x

ADCC; Antibody-Dependent-Cellular-Cytotoxicity, CDC; Complement-dependent Cytotoxicity

難治慢性リンパ性白血病（chronic lymphocytic leuke-mia; CLL）に対して既に承認された薬剤である。fludar-abine および alemtuzumab の両薬剤に抵抗性（FA-ref）もしくは fludarabine抵抗性かつ bulky (BF-ref）の再発・難治 CLL に対して ofatumumab の大規模な phase IIstudy が実施され，ofatumumab の有効性が確認された10)。計 138 例（FA-ref，n/59 ； BF-ref，n/79，Raistage IIIもしくは IV期が 63％，前治療レジメン数中央値が 5，FA-refの 59％，BF-refの 54％が rituximab治療歴有り）の極めて予後不良の再発・難治 CLL症例が登録された。Ofatumumabは週 1回投与で，初回 300 mg，2 コース以後は 2,000 mg が 12 コースまで投与され，National Cancer Institute Working Groupの効果判定規準で，奏効率と PFS中央値，生存期間中央値が FA-ref群58％，5.7ヶ月，13.7ヶ月 BF-ref群で 47％，5.9ヶ月，15.4ヶ月であり，さらには約 50％の症例において B症状，肝腫大，リンパ節腫大の改善が認められ，これらのデー

タを基に米国 FDA により ofatumumab は再発・難治CLLに対して承認された。我が国では，再発・難治 in-dolent B-NHLを対象とした 1,000 mgまでの安全性と有効 性 な ど を 検 討 す る phase I study が 終 了 し1,000 mg での安全性と preliminary ではあるが有効性（50％の％PR）が確認された11)。続いて実施された

phase I/II studyでは 2,000 mgの用量の安全性と 70％の奏効（％CR20％，％PR50％）の有効性が確認され，再発・難治 CLLに対して承認された12)。Ofatumumabは，初発 CLLに対して chlorambucilとの併用 phase I study，再発 FL に対する rituximab 対 ofatumumab の globalrandomized phase III study，rituximab抵抗性 FLに対する bendamustine 対 bendamustine+ofatumumab の

global randomized phase III study，そして，若年再発DLBCL に対する R-DHAP 対 ofatumumab-DHAP のglobal randomized phase III studyが実施中である。GA101 (obinutuzumab）は ADCC効果と直接の apop-

tosis 効果が rituximab より増強された初めてのヒト化type II抗体であり，我が国では phase I studyが終了し，global randomized phase IIIが実施中である。我が国での phase I study では 1 回 400 mg から 2,000 mg (pre-dose として初回投与は 200 mg から 1,200 mg）の 3 週間隔（初回と 2回目は 1週間隔）で計 9回投与の用量設定試験が，再発・難治低悪性度 B細胞リンパ腫を対象として実施され，FL 8例，辺縁帯 B-NHL 1例，MALTリンパ腫 1例，小リンパ球性リンパ腫 2例の計 12例に投与された。DLTは認めず，grade 1，2の点滴関連反応（infusion related reaction）が最多頻度の有害事象で重篤な毒性を認めなかった。12例の奏効割合は 58％（2例が CR），FL 8例では 75％に奏効が認められ，さらなる

開発意義があることが確認された13)。Obinutuzumabは，現 在，初 発 FL に 対 し て R-CHOP，R-CVP，R-bendamustine のいずれかの治療法対 Obinutuzumab-CHOP，Obinutuzumab-CVP，Obinutuzumab-bendamustineの global randomized phase III study を実施中であり，初発 DLBCL に対しては，R-CHOP 対 Obinutuzumab-CHOPの global randomized phase III studyを実施中である。

FCgR-IIIa の 158 番目のアミノ酸が valine/phenylala-nine もしくは homozygous phenylalanine である F-carrierと呼ばれる濾胞性リンパ腫症例は rituximabが奏効しにくいとされるが，F-carrierにも奏効性が高まるように ADCC 効果を増強して作成されたヒト化抗 CD20抗体が AME133v (LY2469298）であり，我が国では再発・難治濾胞性リンパ腫 10 例（9 例が F-carrier）に対して，100 mg/m2と 375 mg/m2の用量設定試験として

の phase I試験が実施された。DLTは認められず，最多頻度の有害事象はリンパ球減少，好中球減少，悪寒，発

熱で重篤な有害事象は認めなかった。奏効割合は 50％（3例が CR）であり，次相に進むべき有望な結果であった14)。

3）抗 CD19抗体：B 細胞表面には B 細胞分化抗原の一つとして CD19が発現していて，B 細胞腫瘍の殆どに発現しているため，CD19を標的とした複数の抗体が作成され臨床試験が進められている。我が国で現在，臨床試験が実施中で

ある抗 CD19 抗体は MEDI-551 であり，再発・難治 B細胞リンパ腫を対象とした phase I studyの登録が終了し，今後の成績が期待される。

2．T細胞リンパ腫に対する新規抗体薬1）ヒト化抗 CCR4抗体（KW-0761，mogamulizumab)：chemokine receptor 4 (CCR4）は成人 T細胞性白血病

リンパ腫（adult T cell leukemia lymphoma; ATLL）細胞において高率に発現し，CCR4陽性症例では優位に皮膚浸潤率が高いことが報告され15, 16)，また peripheral Tcell lymphoma，not other specified (PTCL-NOS）では，症例の約 40％に CCR4 の発現が認められ，CCR4 発現は ATLLと PTCL-NOSにおいての予後不良因子であることが報告された17)。ヒト化抗 CCR4IgG1 抗体（KW-0761）は，初回治療後の再発 CCR4 陽性 ATLL，PTCL-NOS症例に対して，安全性，忍容性，MTD，薬理動態を主要評価項目としての phase I studyが，実施された。0.01，0.1，0.5，および 1.0 mg/kgの抗 CCR4抗体（KW-0761）を週一回 4 週連続経静脈投与の dose findingstudyを再発・難治 ATLLもしくは PTCL-NOSの 16例

臨 床 血 液 54：10

259（1805）

に実施した結果，MTD には到達せず，1.0 mg/kg がphase II studyの推奨用量とされた。grade 3/4の毒性はリンパ球減少（10例），好中球減少（3例），白血球減少（2例），帯状疱疹（1例），点滴症候群（1例）で，2例の CRと 3例の PR例が観察された18)。その後，我が国

では，単剤での再発・難治 ATLLに対する phase II試験が終了し19)，初発 ATLLに対する多剤併用化学療法対，多剤併用化学療法+KW-0761のランダム化比較 phase II試験と，再発・難治 PTCL-NOS/皮膚型 T細胞リンパ腫（cutaneous T-cell lymphoma; CTCL）に対する phase II試験20) が実施された。Mogamulizumab 単剤の再発ATLLに対する phase II studyでは全 28例が登録，治療され，primary endpointの全奏効割合は 50％，無増悪生存割合（progression free survival: PFS）と全生存割合（overall survival; OS）の中央値は各々，5.2ヶ月，13ヶ月であった（Fig. 3）。最多頻度の有害事象として infu-sion reaction (89％）と skin rash (63％）が認められたが一過性であった19)。この優れた成績と安全性データを

基に，mogamulizumab は再発 ATLL を対象として，我が国で承認された。CCR4陽性の再発 PTCL/CTCLを対象とした phase II study では，37 例（PTCL 29 例，CTCL 8 例）に mogamulizumab が投与され，primaryendpoint の全奏効割合は 35％で，14％に CR が得られた（Table 5）。特に AITL では 50％の奏効が得られた。毒性は ATLLに対する phase IIとほぼ同様であった20)。

2）Brentuximab vedotin (SGN-35）（Fig. 4）：微小管重合阻害薬である dolastatin 10の誘導体である

monomethyl auristatin E（MMAE）を抱合したキメラ型抗 CD30抗体で，CD30が腫瘍細胞表面に発現しているHodgkinリンパ腫および未分化大細胞型リンパ腫（ana-plastic large cell lymphoma: ALCL）の再発・難治例に対する臨床試験で極めて高い有効性が確認され，我が国で

は再発・難治 Hodgkin リンパ腫と ALCL に対するphase I/II studyが終了し，早期承認が期待されている。米国で実施された phase I試験では，45例の再発・難治CD30陽性リンパ腫（42例が Hodgkinリンパ腫，2例のALCL，1例の AITLで，75％が auto-PBSCT併用の大量化学療法歴あり）に対して SGN-35 を 0.1 mg/kg∼3.6mg/kgの範囲で増量し，3週間隔で投与された。MTDは 1.8 mg/kgであり，MTD量での奏効割合は 50％，奏効期間中央値は 9.7ヶ月であり，86％に腫瘍縮小が確認された。最多頻度の有害事象は疲労感，発熱，下痢，嘔

気，好中球数減少，末梢神経障害であった21)。再発・難

治 Hodgkinリンパ腫に対する phase II studyでは 102例が投与を受け，全奏効割合 75％，％CR75％と極めて優れた有効性と安全性が示された（Table 6A)22)。再発・

難治 ALCLを対象とした phase II studyでは 58例が治療され，全奏効割合 86％，％CR57％とやはり極めて高い有効性が確認された（Table 6B)23)。この phase Iと 2つの phase II studyの成績をもとに brentuxumab vedotinは米国 FDAによって迅速承認された。

II．遺伝子組換え融合タンパク（denileukin difti-tox; E7777)

denileukin diftitox は，ジフテリア毒素の部分配列［（Met1-Thr387)-His］とヒト IL-2からなる遺伝子組換え融合タンパクであり，IL-2R (CD25）を発現している細胞と結合し，毒素により細胞障害を生じる。米国では，

再発 CTCLに対して承認されている。米国で実施された，再発・難治の CTCL 144 例を対象とした，placeboと 2つの用量の denileukin diftitoxとの 3群比較のランダム化比較 phase III試験では，denileukin diftitox群の奏効割合 44％（％CR: 10％），PFS中央値 2年超で pla-cebo群の奏効割合 15.8％，PFS中央値 124日と比較して優位に優れていた24)。我が国では，末梢性 T 細胞リ

−臨 床 血 液−

260（1806）

Fig. 3 Kaplan-Meier curves of estimated (A) progression-free survival (PFS; median, 5. 2 months) and (B)overall survival (OS; median, 13.7 months). (Ref. 19)

ンパ腫を対象とした phase I/Ibを実施中である。

III．低分子化合物の分子標的薬

1）プロテアソーム阻害薬（bortezomib）：細胞内タンパクの調製を司るプロテアソームは，アポ

トーシスに大きな役割を果たすことが解明され，その阻

害薬が抗腫瘍活性を有する可能性に大きな興味が持た

れ，いくつかの阻害薬が開発されてきた。その一つであ

る，bortezomibは難治再発性の多発性骨髄腫に対して承認されている。bortezomib は bcl-2 による apoptosisの抑制に打ち勝つ可能性があり，臨床第 I相試験で非ホ

ジキンリンパ腫（non-Hodgkin@s lymphoma; NHL）での有効例が認められたことから，O@Connorらは前治療歴のある低悪性度リンパ腫 26例（1例は未治療例）に対する bortezomibの臨床第 II相試験を実施した25)。全奏

効割合は 58％で FL 9症例に於いて各 1例の CRと CRuを含む 7 例の奏効例が認められ（奏効割合は 77％），MCL 10例でも CRu 1例を含む 5例に奏効が認められた（奏効割合は 50％）。辺縁帯 B細胞リンパ腫（MZL）の2例は 2例とも部分寛解が得られた。MCLやMZLではNF-kB が恒常的に活性化し，proteasome を介する p27の down-regulationが，リンパ腫発症への重要な役割を

臨 床 血 液 54：10

261（1807）

Table 5　 Effi cacy of mogamulizumab（KW-0761）in relapsed PTCL/CTCL in phase II study（Ref. 20）ORR by lymphoma subtype

Lymphomasubtype

NBest Response ORR

（CR＋PR）95％ CI

CR PR SD PD

•PTCL 29 5 5 9 10 34％ 18―54　　PTCL-NOS 16 1 2 6 7 19％　　AITL 12 3 3 3 3 50％　　ALCLALK（－）

11

（Cru）0 0 0 100％

•CTCL 8 0 3 4 1 38％ 9―76　　MF 7 0 2 4 1 29％　　C-ALCL 1 0 1 0 0 100％

Total 37 5 8 13 11 35％ 20―53

ORR; overall response rate, CR; complete response, PR; partial response, SD; stable disease, PD; Disease Progression, PTCL; peripheral T-cell lymphoma, PTCL-NOS; peripheral T-cell lymphoma not otherwise specifi ed, AITL; angioimmunoblastic T-cell lymphoma, ALCL; anaplastic large cell lymphoma, ALK; anaplastic large cell lymphoma kinase, CTCL; cutaneous T-cell lymphoma, MF; mycosis fungoides, C-ALCL; cutaneous anaplastic large cell lymphoma

Fig. 4 Structural formula of brentuximab vedotin

−臨 床 血 液−

262（1808）

Table 6B　 Effi cacy of brentuximab vedotin in relapsed/refractory ALCL in phase II study（Ref. 23）

MeasureResponse（N＝58）

95％ CI

Objective response rate, ％ 86 74.6 to 93.9　CR rate＊ 57 43.2 to 69.8　Partial remission rate 29Stable disease, ％ 3Progressive disease, ％ 5Histologically ineligible, ％† 3Not evaluable, ％ 2Median duration of objective response, months 12.6 5.7 to NEMedian duration of response in patlents with CR, months 13.2 10.8 to NEMedian progression-free survival, months 13.3 6.9 to NEMedian overall survival, months Not reached 14.6 to NE

Abbreviations: CR, complete remission; NE, not estimable.＊ All patients with CR had evidence of a postbaseline fluorodeoxyglucose-negative position

emission tomography scan, with the exception of one patient who achieved complete resolution of disease by computed tomogra- phy scan at a time point when position emission tomography scans were not required per protocol.† Patients who did not confirm a diagnosis of anaplastic large-cell lymphoma by central

pathology assessment; patients were scored as nonresponders in the analysis（n＝2）.

Table 6A　 Effi cacy of brentuximab vedotin in relapsed/refractory Hodgkin lymphoma in phase II study（Ref. 22）

ParameterNo. of

Patients（N＝102）

％

Objective response 76 75　Complete remission 35 34　Partial remission 41 40Stable disease 22 22Progressive disease 3 3Not evaluable 1 1Duration of objective response, months　Median 6.7　95％ CI 3.6 to 14.8Duration of response for patients with complete remission, months（n＝35）　Median 20.5　95％ CI 10.8 to NEProgression-free survival, months　Median 5.6　95％ CI 5.0 to 9.0Overall survival, months　Median 22.4　95％ CI 21.7 to NE

Abbreviation: NE, not estimable.

果たしていることから，こうした bortezomibによる奏効例は予想されていた26)。1例に grade 4の低ナトリウム血症が認められ，最も頻度の多い grade 3の毒性はリンパ球減少（14例）と血小板減少（7例）であり耐容性が確認された。bortezomib (1.5 mg/m2を day 1，4，8，11に静注投与）は FL，MCL，MZLに対して有効であり，現在は欧米で rituximabなどとの併用での臨床試験が進められている。Fisherらは，155例の治療抵抗性もしくは再発性のMCLに対する bortezomibの phase II studyの成績を発表した27)。1.3 mg/m2を 3週間間隔で day 1，4，8，11に投与して，17サイクルまで継続投与を行った結果，141例の評価可能症例において奏効割合 33％，完全奏効割合 8％で，奏効期間中央値は 9.2ヶ月であった。観察期間中央値 13.4ヶ月で，増悪までの期間（time-toprogression）中央値は 9.2ヶ月，生存期間は中央値に到達していなかった。我が国では再発・難治多発性骨髄腫

に対して上市されているが，高齢者，初発MCLに対しての R-CHOP 対 VR-CAP (bortezomib+R-COP）療法のランダム化比較臨床第 III相の国際共同治験が実施中でありその結果が期待される。

2）mTOR (mammalian target of rapamycin）阻 害 薬（Everolimus;RAD001)：MCLでは恒常的に cyclin D1 mRNAが発現している

が，この mRNAは mTORに関与するメッセージの翻訳の制御下にある28, 29)。mTOR活性は PI3K，Akt，TSC1，TSC2に関与するシグナル伝達経路を通じて伝達される有糸分裂シグナルによって修飾されるが，mTORを介するシグナルは macrocyclic lactone rapamycinとその誘導体による修飾を受けやすいことが知られている。12kDaの細胞内 FK506結合たんぱくである FKBP12とこれらの薬剤が結合してできる rapamycin-FKBP12複合体は mTOR の触媒ドメイン近傍の特異的部位と結合しmTOR基質のリン酸化を阻害し，mTORシグナルを必要とするメッセージの翻訳が阻害されて，抗腫瘍効果が

発揮される。Rapamycin の dihydro ester 誘導体で静注投与が可能な temsirolimus (CCI-779）は，再発MCLに対して十分な抗腫瘍活性を示し，mTOR阻害薬としての分子標的薬が理論通り有効であったことが示され，米

国では再発MCLに対して承認済みであるが，我が国では開発予定がない。我が国では，mTOR 阻害薬では，経口薬の everolimusがリンパ腫に対して開発が開始され，再発難治性の NHLを対象とした用量設定の phase Istudyが実施された30)。13症例に一日 1回 5 mg (7例）もしくは 10 mg (6例）の everolimusが内服投与された。DLTは認められず，頻度が多かった有害事象は白血球減少（8/13），血小板減少（8/13），トランスアミナーゼ

上昇（9/13），口内炎（7/13），貧血（6/13），鼻咽頭炎（6/13）であった。奏効割合は 31％（4/13）で，DLBCL 2例と FL 2 例に奏効が確認された。この試験ではEverolimus は 10 mg での忍容性が高く DLBCL を含む再発・難治 NHL に対する有効性が示唆された。現在，初発高リスク群 DLBCLの R-CHOP療法後の CR症例に対して，everolimus とプラセボの二重盲検ランダム化比較第 III 相試験が国際共同治験として実施されていて，everolimus による再発防止効果の検証が期待されている。

3）purine nucleoside phosphorylase (PNP）阻害薬（for-odesine）（Fig. 5）：先天性の PNP欠損症では著明な T細胞減少症を来す

ことが知られ，PNP酵素の阻害が T細胞性腫瘍の治療標的として示唆された31)。forodesineは，酵素によって安定化した transition-state 構造に基づいて合成されたPNP 阻害薬である。Forodesine は deoxyguanosine(dGuo）の存在下で Tリンパ球の増殖抑制効果を示し，phase I studyでは，細胞内 dGuo三リン酸（dGTP）の増加を伴って，T細胞腫瘍に対して有意な抗白血病効果を示した32)。T 細胞腫瘍 5 例に対して，forodesine 40mg/m2を day 1，2に投与し，その後 12時間毎に 8回投与した。細胞内 dGTP は 5 例中 4 例で 2∼40 倍に上昇しその 4例には抗白血病効果が認められた。本薬剤は経口剤も開発され，我が国では，再発・難治 ATL やPTCL 等の末梢性 T/NK 細胞性腫瘍に対する phase Istudy が終了した。Phase I study では，1 日 1 回 100mg，200 mg，300 mgの各投与量での経口 forodesineのdose findingが実施され，再発・難治末梢性 T/NK細胞

臨 床 血 液 54：10

263（1809）

Fig. 5 Structural formula of forodesine (BCX-1777)

性腫瘍 13例が登録，治療された。Dose limiting toxicityは認められず，grade 3以上の有害事象はリンパ球減少症（62％），貧血（15％），白血球減少症（8％），発熱（8％）が認められたがいずれも一過性であった33)。また

ALCLの 1例に CR，CTCL 2例に PRが認められ，この結果を受けて，現在，300 mg，1日 2回（1日 600 mg）の phase I/II studyが実施中である。

4）Protein kinase阻害薬（enzastaurin）Fig. 6：Protein kinase C beta (PKCb）は gene-expression

profilingや前臨床評価，そして免疫組織学解析によってDLBCL の論理的な治療標的分子として考えられ，PKCb 阻害薬としての enzastaurin が米国で開発され，再発難治性の DLBCLに対する phase II studyが米国で実施された34)。Enzastaurin は 1 日 1 回経口で，増悪か認容できない毒性発現まで投与された。エンドポイント

は 28 日を 1 サイクルとして 2 サイクルまでの，free-dom from progression (FFP) 奏効割合，毒性であった。55症例（年齢中央値，68歳）が登録されたが，中央値で 2レジメン（範囲，1∼5レジメン）の前治療を受け 6例は自家末梢血幹細胞移植併用の大量化学療法を受けて

いた。1例に grade 4の低マグネシウム血症が 1例と，grade 3の倦怠感（n/2），浮腫（n/1），頭痛（n/1），運動神経障害（n/1），血小板減少症（n/1）が認められたのみで，grade 3，4 の好中球減少症は認められなかった。また，治療関連死亡や毒性による内服中止例は

認めなかった。55 例中 12 例（22％; 95％ CI，13％ to46％）が 2サイクルの間，無増悪であり，8例は 4サイクル以上，無増悪であった。また，注目すべきは 3例に完全奏効が得られ，1例に病状安定（stable disease）が得られたことであり，登録終了後も 20∼50ヶ月以上無増悪を継続している。こうした，きわめて有望な結果を

受 け て，enzastaurin は，初 発 高 リ ス ク 群（high-intermediate risk，high risk）の DLBCL で R-CHOP6-8

サイクルで完全奏効が得られた症例に対する enzastaur-inとプラセボのランダム化二重盲検比較試験（phase IIIstudy）の臨床開発治験が国際共同試験として開始され，我が国からも 14施設が参加し，その結果が 2013年米国血液学会で発表予定である。

5）Lenalidomide：Lenalidomide は第一世代の Immunomodulatory drug(IMiD）である thalidomide の誘導体として開発され，thalidomide に比べ細胞免疫能がより高く，毒性プロフィールが軽度である薬剤である35)。myelodysplasticsyndrome (5q31欠失染色体異常群）や多発性骨髄腫に対する明らかな有効性が認められ，米国 FDAはこうした疾患群に対して lenalidomide を承認したが，最近ではリンパ腫に対する lenalidomide の臨床試験が米国で開始され，aggressive NHL，indolent NHL ともに単剤での奏効性が認められつつある。我が国では，再発・難

治 ATLや PTCLに対する phase I studyが実施された。Phase I studyでは 13例（再発・難治 ATL9例や PTCL4例）が登録治療され，1 日 25 mg と 35 mg の連日経口投与の dose findingが実施され，35 mgコホートで血小板減少症と QTc延長の DLTが各々 1例に観察され，25mgが最大耐容量（MTD）と判定された36)。また，ATL3例と PTCL 1例に PRが得られ，現在は再発 ATLを対象とした phase II studyが実施中である。Lenalidomideは rituximab併用で初発進行期 FLに対して極めて高い有効性を示すことが報告され37)，初発進行期 FLに対する R-CHOP 対 lenalidomide+rituximab のランダム化比較 phase III studyが欧米で実施中であり，我が国も参加する予定である。

6）Histone deacetylase (HDAC）阻害薬：A）Suberoylanilide hydroxamic acid: SAHAクロマチン構造の変化が転写因子をプロモーター領

−臨 床 血 液−

264（1810）

Fig. 6 Structural formula and IC50 for 4 kinds of protein kinase C of enzastaurin

域にアクセスさせることにより遺伝子転写活性が引き

起こされるが，Histone deacetylase (HDAC）は corehistoneの lysin残基からのアセチルグループの解離を触媒して転写の抑制を引き起こす。HDAC阻害薬は，transform した細胞では分化，細胞回転の停止やapoptosisをもたらすことが知られていて，前臨床試験では in vivo，in vitro ともに抗腫瘍活性が示されて38)，抗腫瘍薬としての臨床試験が開始された。

Suberoylanilide hydroxamic acid (SAHA）は，hy-droxamic acid系の HDAC阻害薬であり各種細胞株の分化誘導や apoptosisi を誘導することが知られている。SAHAは酵素の触媒部位に直接作用することでアセチル化ヒストンである H2a，H2b，H3，H4の蓄積をもたらす39)。

造血器腫瘍に対する臨床試験：米国において，前治

療歴のある再発難治性の造血器腫瘍 39症例（DLBCL12 例，Hodgkin リンパ腫 12 例，多発性骨髄腫 2 例，T細胞性リンパ腫 3例，MCL 2例，小リンパ球性リンパ腫 2 例，骨髄性白血病 2 例など）を対象としてSAHA の経口剤および静注剤の両剤型での phase Istudy が実施された40)。経口剤での主な毒性は疲労

感，下痢，食思不振，脱水であり，静注剤での毒性は

骨髄抑制と血小板減少であったが，血液毒性は SAHAを中止後，速やかに回復した。好中球減少性発熱や敗

血症は認めなかった。5症例に明らかな腫瘍縮小が認められたが，transformした小リンパ球性リンパ腫の1 例に完全奏効，難治性の Hodgkin リンパ腫 1 例に部分奏効，そして他の 3例には 9ヶ月まで続く stablediseaseが得られた。こうした結果は，Hodgkinリンパ腫や小リンパ球性リンパ腫などのリンパ腫に SAHAが有効であることを示唆している。悪性リンパ腫に対

しては我が国では phase I studyが終了し，FLに対しての評価すべき奏効性が認められ，日本および韓国と

の共同治験として再発・難治 indolent B-NHLとMCLに対する phase II studyが実施された41)。再発・難治

FL39例および FL以外の再発・難治 indolent NHLと

MCL11例の計 56例が登録治療され，FLで全奏効割合 49％，PFS中央値 17.5ヶ月の優れた有効性と安全性が確認された。

B）romidepsinromidepsin は経静脈投与の HDAC 阻害薬であり，

再発・難治性の PTCL および CTCL に対して米国で承認された（Table 7)42, 43)。我が国では，phase I/IIstudyを実施中である。

7）STAT3阻害薬：OPB-51602は我が国で開発された経口の STAT3阻害薬であり，現在，再発難治リンパ腫を含む，造血器腫瘍

に対して phase I治験が実施中である。

8）BTK (Bruton Tyrosine Kinase）阻害薬（PCI-32765，ibrutinib）：組織微小環境での B cell Receptorシグナル伝達に必須

であるキナーゼに対する低分子阻害薬は，CLL細胞に対する微小環境からの刺激作用を停止させることが知ら

れている。いずれも経口のチロシンキナーゼ阻害薬であ

る fostamatinib (SYK阻害薬），ibrutinib (BTK阻害薬），GS-1101 (CAL-101，phosphatidylinositol 3-kinase［PI3K］阻害薬）といった新薬は，再発・難治性 CLLに有望な奏効を示し，かつ，低毒性であることが臨床試験で示さ

れている。経口 BTK阻害薬である PCI-32765，ibrutinibは，再発・難治 B細胞腫瘍 56例に対する phase I studyで極めて惹く毒性プロフィールを示したばかりでなく，

60％の奏効割合，16％の％CRを示し，特に CLL，MCLおよび ABC type DLBCLに対する有効性が期待されている（Fig. 7)44)。

9）Aurora kinase A阻害薬（alisertib)：aurora kinase は細胞回転シグナルを制御していて，

aurora kinase 阻害は細胞回転エラー，apoptosis，細胞老化をもたらすことが知られている。Alisertibは経口の選択的 aurora A kinase 阻害薬であり45)，米国で実施さ

臨 床 血 液 54：10

265（1811）

Table 7　Effi cacy of romidepsin in relapsed/refractory PTCL in phase II study（Ref. 43）

No. enrolled No. of responsesDuration of CR（mo）

Duration of PR（mo）

PTCL, unspecifi ed or NOS 27 11 3, 3, 12, 13＋, 74 2, 3, 5, 6, 9, 12Angioimmunoblastic 6 1 23＋Anaplastic large T-cell, ALK neg 2 2 6 3Enteropathy associated T-cell lymphoma 1 1 8PTCL, u of the skin 1 1 17CD30 lymphoproliferative disorder 1 1 49＋

れた再発・難治リンパ腫に対する phase I studyでは B細胞リンパ腫に 20％，T細胞リンパ腫に 57％の奏効が認められ，現在，我が国でも再発・難治リンパ腫に対す

る phase I studyを実施中である。

IV．化学療法薬

1）ベンダムスチン；bendamustine（Fig. 8）：旧東ドイツで開発された bendamustine は，nitrogen

mustard group に属しアルキル化剤の特徴を有する一方，chlorambucilの benzene環が benzimidazole環に置換されているために purine analogの作用特徴をも有す

る化学療法剤である。本剤は慢性リンパ性白血病，非ホ

ジキンリンパ腫，ホジキンリンパ腫，骨髄腫，乳ガンへ

の有効性が示されて，ドイツで承認されている。最近，

bendamustine は特に低悪性度リンパ腫や MCL に対する高い有効性と低毒性が注目され，米国では臨床開発試

験が終了し，我が国では開発治験としての phase I studyおよび phase II study が終了し，2010 年に再発・難治indolent B-NHL と MCL に対して承認された46, 47)。

Phase I study では bendamustine の 90 mg/m2および

120 mg/m2の 2 日間連日投与が試験され，120 mg/m2

の 3 週間隔投与の安全性と有効性が認められた46)。

Phase II study では再発・難治性の indolent B-NHL(n/58）と MCL (n/11）に対して bendamustine 120mg/m2，3∼6サイクル投与の抗腫瘍効果と安全性が検討された。％CRは 66.7％（indolent B-NHLでは 65.5％，MCL では 72.7％），ORR は 91.3％（indolent B-NHL では 89.7％，MCL では 100％）と極めて高い有効性が認められた。grade 3/4 の血液毒性は，白血球減少が 65.2％，好中球減少が 72.5％，発熱性好中球減少症が 1.4％，血小板減少症 15.9％，貧血が 5.8％であった。非血液毒性では grade 3のものは，食欲不振が 2.9％，嘔吐が 4.3％，静脈炎が 2.9％であり，grade 4は認められなかった（Table 8A)47)。Rummel らは bendamustine と rituxi-mabの併用療法を治療抵抗性もしくは再発性の低悪性度リンパ腫（47 例）とマントル細胞リンパ腫（mantlecell lymphoma; MCL）（16例）に投与する臨床試験の成績を報告した48)。難治性リンパ腫の代表的疾患群である

MCLに対しては本治療法により 75％の奏効割合と 50％の完全奏効割合が得られた。grade 3，4の好中球減少症が 16％に認められたが，grade 3，4の血小板減少は 3％とわずかであり。非血液毒性は grade 1の嘔気，嘔吐が最大のもので，grade 2以上の非血液毒性は認められなかった。また，Rummelらは，初発進行期 FL，MCLを対象として，R-CHOP対 R-bendamustineのランダム化比較 phase III study を実施し，R-bendamustine が PFSで有意に優れていることを報告し49)，我が国でも，初発，

−臨 床 血 液−

266（1812）

Fig. 8 Structural formula of bendamustine

Fig. 7 Antitumor response in all evaluable patients. (A) Bestresponses in the 48 patients evaluated by computedtomography scan for change from baseline in the sumof the largest diameter of each target lesion; negativevalues indicate tumor shrinkage. (B) Time on studyfor all 56 patients grouped by histology; bars describethe reason for patient discontinuation.CLL, chronic lymphocytic leukemia; DLBCL, diffuselarge B-cell lymphoma; DLT, dose-limiting toxicity;FL, follicular lymphoma; NHL, non-Hodgkin lympho-ma; MCL, mantle-cell lymphoma; SLL, small lympho-cytic lymphoma; SPD, sum of product of greatestdiameters. (Ref. 44）

進行期高腫瘍量 FL と初発進行期 MCL に対する R-Bendasmustine の phase II study を実施し，bendamus-tineが初発 FL，MCLに対して早期承認されることが期待されている。また，我が国では再発・難治びまん性大

細胞型リンパ腫に対する rituximab+bendamustine併用療法の phase II study を実施した。57 例の再発・難治DLBCL が登録治療され，全奏効割合 62.7％，％CR37.3％と極めて高い有効性と安全性が確認され，再発・難治 DLBCL に対する承認が期待されている50)（Table8B）。2）pralatrextae：葉酸代謝拮抗薬であり，胎児細胞や腫瘍細胞に発現し

ている oncofetal protein である reduced folate carrier(RFC）により効率よく細胞内に取り込まれ，再発・難治 T細胞リンパ腫 111例（PTCL-NOS 59例）に対するphase II試験で，29％の奏効割合が確認され，米国で承認された。まもなく，我が国でも開発治験が開始される

予定である51)。

V．有機化合物

1）有機亜ヒ酸（darinaparsin）：有機亜ヒ酸である darinaparsinは，亜ヒ酸と比べて心毒性が殆ど認められず，再発・難治 T細胞リンパ腫に対する有効性が米国の試験で示唆され，我が国でも

phase I studyが開始された。

おわりに

B細胞性リンパ腫に対する画期的抗体薬の rituximab

は B細胞性リンパ腫の多くの病型に対して治療の大きな進歩をもたらして来たが，未だ多くの再発例・難治例

が存在している。また，T細胞リンパ腫や NK細胞リンパ腫は，画期的新薬の開発が遅れていたこともあり，こ

うした再発・難治リンパ腫を中心に新規約剤の開発・導

入が望まれている。新たな抗体薬，低分子化合物の分子

標的薬，抗ガン化学療法薬の開発は目を見張るものがあ

り，我が国においても有望な新薬の開発が数多く進めら

れている。現在では，国際共同開発治験も積極的に推進

されていて，以前ほど欧米に遅れることなく，我が国で

も，早期に難治性 B細胞性リンパのみならず T細胞リンパ腫のさらなる治療改善がもたらされることが期待さ

れる。また，そうした新薬が承認された暁には，我が国

からも，新たな治療法，治療戦略のエビデンスの発信が

望まれる。

著者の COI（conflicts of interest）開示：小椋美知則；研究費・

助成金（アストラゼネカ株式会社，ファイザー株式会社，グラク

ソ・スミスクライン株式会社，中外製薬株式会社，ジェンザイム・

ジャパン，協和発酵キリン株式会社，武田薬品工業株式会社，エー

ザイ株式会社，ヤンセンファーマ株式会社，大塚製薬株式会社，

ノバルティスファーマ株式会社，ムンディファーマ株式会社，イー

ライリリー株式会社，セルジーン株式会社，MSD株式会社，シンバイオ株式会社，ソレイジアファーマ株式会社，全薬工業株式会

社）

文 献

1）Li JL, Shen GL, Ghetie MA, et al. The epitope specificity and

臨 床 血 液 54：10

267（1813）

Table 8A　 Effi cacy of bendamustine in relapsed/refractory indolent B-NHL and MCL in Japanese phase II study（Ref. 47）

Tumor Response （1）; IWRC

NHLNo. of

patients

Response　n（％） ％CR［95％ C.I.］

ORR（％）［95％ C.I.］CR CRu＊ PR＊＊ SD＊＊＊

All 6927 19 17 6 66.7 91.3

（39.1％） （27.5％） （24.6％） （8.7％） ［54.3―77.6］ ［82.0―96.7］

IndolentB-NHL1）

5820 18 14 6 65.5 89.7

（34.5％） （31.0％） （24.1％） （10.3％） ［51.9―77.5］ ［78.8―96.1］

MCL2） 117 1 3 0 72.7 100.0

（63.6％） （9.1％） （27.3％） （0.0％） ［39.0―94.0］ ［71.5―100.0］

＊: unconfi rmed CR, ＊＊: partial response, ＊＊＊: stable diseaseEvaluated by the CentraI CT/PET Review Committee and the Central Effi cacy Review Board.1）Indolent B-cell non-Hodgkin lymphoma2）Mantle cell lymphoma

tissue reactivity of four murine monoclonal anti-CD22antibodies. Cell Immunol. 1989, 118: 85-99.

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−臨 床 血 液−

268（1814）

Table 8B　Treatment Response to Bendamustine Plus Rituximab in Phase II study（Ref. 50）

Variables

NTumor Response, n（％） ORR, ％

［95％ CI］CR Rate, ％［95％ CI］CR PR SD PD NE

5922

（37.3）15

（25.4）10

（16.9）10

（16.9）2

（3.4）62.7

［49.1―75.0］37.3

［25.0―50.9］

Age（P＝1.000 with respect to the ORR）

65 years 3714

（37.8）9

（24.3）6

（16.2）7

（18.9）1

（2.7）62.2

［44.8―77.5］37.8

［22.5―55.2］

＜65 years 228

（36.4）6

（27.3）4

（18.2）3

（13.6）1

（4.5）63.6

［40.7―82.8］36.4

［17.2―59.3］

Number of prior regimens（P＝.027, 1 vs. 2, 1 vs. 3, 2 vs. 3 with respect to the ORR）

1 3816

（42.1）12

（31.6）3

（7.9）5

（13.2）2

（5.3）73.7

［56.9―86.6］42.1

［26.3―59.2］

2 134

（30.8）3

（23.1）4

（30.8）2

（15.4）0

（0.0） 53.8

［25.1―80.8］30.8

［9.1―61.4］

3 82

（25.0）0

（0.0） 3

（37.5）3

（37.5）0

（0.0） 25.0

［3.2―65.1］25.0

［3.2―65.1］

Relapse after ASCT 83

（37.5）2

（25.0）2

（25.0）1

（12.5）0

0.0 62.5

［24.5―91.5］37.5

［8.5―75.5］

Elapsed time since prior treatment（P＝.036 with respect to the ORR）

＜12 months 90

（0.0） 4

（44.4）1

（11.1）2

（22.2）2

（22.2）44.4

［13.7―78.8］0

［0―33.6］

12 months 2916

（55.2）8

（27.6）2

（6.9）3

（10.3）0

（0.0） 82.8

［64.2―94.2］55.2

［35.7―73.6］

Lactate dehydrogenase（P＝.058 with respect to the ORR）

＜ULN 2311

（47.8）7

（30.4）4

（17.4）1

（4.3）0

（0.0） 78.3

［56.3―92.5］47.8

［26.8―69.4］

ULN 3611

（30.6）8

（22.2）6

（16.7）9

（25.0）2

（5.6）52.8

［35.5―69.6］30.6

［16.3―48.1］

Abbreviations: CR, complete response; PR, partial response; SD, stable disease; PD, progressive disease; NE, not evaluated; ORR, overall response rete; CI, confi dence interval; ASCT, autologous stem cell transplantation; ULN, upper limit of normal

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