オフェブ適正使用ガイド - jrs.or.jp（2）...

日本標準商品分類番号：87399

市販直後調査2015年8月～2016年2月

オフェブ適正使用ガイド

本ガイドでは、オフェブを適正に使用していただくため、投与対象患者の選択、投与方法、治療前から治療中に注意すべき事項や、発現する可能性のある副作用とその対策について解説しています。熟読の上、オフェブの適正使用の参考としてください。

【禁忌（次の患者には投与しないこと）】（1）妊婦又は妊娠している可能性のある女性　　［動物（ラット、ウサギ）を用いた生殖発生毒性試験で、催奇形性作用及び胚・胎児致死作用が認め

られている（「妊婦、産婦、授乳婦等への投与」の項参照）］（2）本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者

【警告】本剤の使用は、特発性肺線維症の治療に精通している医師のもとで行うこと。

新発売

012751-B 2015 年 9 月作成

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はじめに ̶適正使用に関するお願い Contents

治療の流れと注意事項 ..........................................................................................................4製品概要 ...................................................................................................................................5 ■ 警告 ...................................................................................................................................5 ■ 禁忌 ...................................................................................................................................5 ■ 効能・効果 ........................................................................................................................5 ■ 用法・用量（用法・用量に関連する使用上の注意）......................................................5

副作用に関連する注意事項（必ずご一読ください） ........................................................7主な副作用 ............................................................................................................................ 14　（1）肝機能障害 ................................................................................................................... 14　（2）下痢 ............................................................................................................................... 18　（3）悪心・嘔吐 ................................................................................................................... 22

注意すべき副作用 ................................................................................................................ 26　（1）血栓塞栓症 ................................................................................................................... 26　（2）消化管穿孔 ................................................................................................................... 29　（3）創傷治癒遅延 .............................................................................................................. 30　（4）出血 ............................................................................................................................... 31　（5）間質性肺炎 ................................................................................................................... 33　（6）顎骨壊死 ....................................................................................................................... 34　（7）重篤な皮膚障害 ........................................................................................................... 34

ご使用に際しての注意点 .................................................................................................... 36Q ＆ A ..................................................................................................................................... 40臨床試験の成績 .................................................................................................................... 44 ■ INPULSIS試験（第Ⅲ相国際共同試験）の試験デザイン............................................ 44 ■ 試験結果 ........................................................................................................................ 46

参考資料 ................................................................................................................................ 50 ■ 投与前チェックリスト ..................................................................................................... 50 ■ 適正使用情報のご提供について .................................................................................. 52 ■ 厚生労働省特定疾患認定基準 ..................................................................................... 53 ■ 臨床試験時のモニタリングスケジュール .................................................................... 54

Drug Information ............................................................................................................. 56

特発性肺線維症は病因不明の慢性かつ進行性の肺線維化を伴う、予後不良の疾患です。オフェブは、血小板由来増殖因子受容体（PDGFR）αおよびβ、線維芽細胞増殖因子受容体（FGFR）1、2、3、血管内皮増殖因子受容体（VEGFR）1、2、3を標的とする、低分子チロシンキナーゼ阻害剤です。特発性肺線維症の病態に深く関与する線維芽細胞の増殖、遊走および形質転換に関わるシグナル伝達を阻害します。

本剤は、特発性肺線維症患者を対象とした第Ⅲ相国際共同試験（INPULSIS 試験）において、有効性および安全性が確認され、2015 年 7月に「特発性肺線維症」を効能・効果として承認されました。

本ガイドでは、本剤をより安全にご使用いただくために、適正使用のポイントについてまとめました。日常のご診療や患者の指導にお役立ていただければ幸いです。

PDGFR：platelet-derived growth factor receptor（血小板由来増殖因子受容体）、FGFR：fi broblast growth factor receptor（線維芽細胞増殖因子受容体）、VEGFR：vascular endothelial growth factor receptor（血管内皮増殖因子受容体）

監修：吾妻安良太先生（日本医科大学呼吸器内科学分野教授）井上義一先生（近畿中央胸部疾患センター臨床研究センター長）小倉髙志先生（神奈川県立循環器呼吸器病センター副院長）杉山幸比古先生（自治医科大学呼吸器内科学講座教授）谷口博之先生（公立陶生病院呼吸器・アレルギー疾患内科部長）貫和敏博先生（公益財団法人結核予防会常務理事）本間栄先生（東邦大学医学部内科学講座呼吸器内科学分野（大森）教授） 50音順

製品概要

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治療の流れと注意事項製品概要

■ 警告

■ 禁忌【禁忌（次の患者には投与しないこと）】（1）妊婦又は妊娠している可能性のある女性　　［動物（ラット、ウサギ）を用いた生殖発生毒性試験で、催奇形性作用及び胚・胎児致死作用が認

められている（「妊婦、産婦、授乳婦等への投与」の項参照）］（2）本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者

製品添付文書「禁忌」より

■ 効能・効果

製品添付文書「効能・効果」より特発性肺線維症

【警告】本剤の使用は、特発性肺線維症の治療に精通している医師のもとで行うこと。

製品添付文書「警告」より

■ 用法・用量（用法・用量に関連する使用上の注意）通常、成人にはニンテダニブとして1回 150mgを 1日 2回、朝・夕食後に経口投与する。なお、患者の状態によりニンテダニブとして1回100mgの1日2回投与へ減量する。

＜用法・用量に関連する使用上の注意＞

（1）下痢、悪心、嘔吐等の副作用が認められた場合は、対症療法などの適切な処置を行ったうえ、本剤の治療が可能な状態に回復するまでの間、減量又は治療の中断を検討すること。治療の中断後再開する場合は1回100mg、1日2回から再開することを検討すること。患者の状態に応じて1回150mg、1日2回へ増量することができる。再投与又は増量する場合は慎重に投与し、投与後は患者の状態を十分に観察すること。

（2） AST 又はALT が基準値上限の 3倍を超えた場合は、本剤の減量又は治療の中断を行い、十分な経過観察を行うこと。治療を中断し投与を再開する場合には、AST 又はALT が投与前の状態に回復した後、1回 100mg、1日 2回から投与することとし、患者の状態に応じて1回150mg、1日 2回へ増量することができる。再投与又は増量する場合には慎重に投与し、投与後は患者の状態を十分に観察すること。

　　［「重要な基本的注意」の項参照］

製品添付文書「用法・用量」より

本剤の使用に際しては、治療上の必要性を十分に検討の上、投与の可否を判断してください。

製品概要

副作用に関連する注意事項

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製品概要副作用に関連する注意事項

● 副作用による減量・中断基準副作用がみられた場合は、対症療法に加えて、本剤の治療が可能な状態に回復するまで減量や中断を検討してください。治療の中断後、本剤の治療を再開する場合は、1回100mg の1日2回から再開することを検討してください。再投与または増量する場合は慎重に投与し、投与後は患者の状態を十分に観察してください。1回100mgの1日2回投与に忍容性がみられない場合は、本剤の治療を中止してください。

下記の副作用への対処法は本冊子の該当ページをご参照ください。

患者指導のポイント参考

1 回1カプセル

1日 2回朝・夕食後コップ 1杯の水

● オフェブの推奨用量は1回150mgの1日2回です。● 朝・夕食後に服用してください。● コップ1杯の水で、噛まずに服用してください。

服用を忘れてしまった場合は、次に服用するスケジュール（朝または夕方）から1回分を服用してください。2回分をまとめて1度に服用しないでください。

肝機能障害（8～9ページ参照）下痢（10ページ参照）悪心・嘔吐（11ページ参照）

●オフェブの副作用1,061例を対象とした INPULSIS試験で、オフェブ150mg 1日2回を投与された638例における主な副作用は、下痢342例（53.6%）、悪心122例（19.1%）、肝酵素上昇67例（10.5%）および腹痛65例（10.2%）でした。オフェブが投与された日本人症例76例における主な副作用は、下痢51例（67.1%）、肝酵素上昇21例（27.6%）、食欲減退11例（14.5%）、悪心9例（11.8%）でした。

オフェブの主な副作用は「胃腸障害」であり、下痢、悪心・嘔吐などの消化器症状が発現することがあります。また、肝酵素（AST、ALT、ALP、γ-GTP等）およびビリルビンが上昇することがあります。

オフェブはVEGFR 阻害作用を持つチロシンキナーゼ阻害剤です。VEGFR 阻害剤には特徴的な副作用が報告されています。VEGFR 阻害剤共通の副作用として、血栓塞栓症、消化管穿孔、出血、創傷治癒遅延、顎骨壊死が発現する可能性があります。また、VEGFR 阻害作用を有する一部の薬剤では、癌患者を対象とした臨床試験において、重篤な皮膚障害が報告されています。

特発性肺線維症患者を対象とした INPULSIS 試験では報告されていませんが、癌患者を対象とした本剤の臨床試験において、間質性肺炎の発現が認められています。

AST：aspartate aminotransferase（アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ）、ALT：alanine aminotransferase（アラニンアミノトランスフェラーゼ）、ALP：alkaline phosphatase（アルカリホスファターゼ）、γ-GTP：gamma glutamyl transferase（ガンマグルタミルトランスフェラーゼ）

主な副作用　肝機能障害（14～17ページ参照）　下痢（18～21ページ参照）　悪心・嘔吐（22～25ページ参照）

注意すべき副作用　血栓塞栓症（26～28ページ参照）　消化管穿孔（29ページ参照）　創傷治癒遅延（30ページ参照）　出血（31～32ページ参照）　間質性肺炎（33ページ参照）　顎骨壊死（34ページ参照）　重篤な皮膚障害（34ページ参照）

それぞれの副作用に関する詳細は、製品添付文書および本冊子の該当ページをご参照ください。



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副作用に関連する注意事項必ずご一読ください

肝機能障害

AST、ALT、ビリルビン等の上昇を伴う肝機能障害があらわれることがあります。● 本剤の投与開始前および投与中は必ず定期的に肝機能検査（AST、ALT、ビリルビン等）を行ってください。

● ASTまたはALTに基準値上限の3倍を超える上昇が認められた場合は、「対処法（9ページ）」を参考に、本剤の減量・中断または投与を中止してください。

● 「倦怠感」、「発熱」、「黄疸」、「悪心・嘔吐」、「発疹」、「かゆみ」などの症状があらわれた場合は、医療機関を受診するよう患者に指導してください。

INPULSIS 試験では、AST、ALTおよびビリルビンが基準値上限の 1.5 倍を超える患者は除外されていました。

● 肝機能の検査

INPULSIS試験では、本剤の投与開始から6週までは2週ごと、6～36週までは6週ごと、36～52週までは8週ごとに肝機能検査を実施しました。

● ASTおよびALT上昇に対する対処法本剤の投与に伴い、AST、ALT が基準値上限の 3倍を超えた場合は、本剤を減量または中断し、患者の状態を十分に観察してください。黄疸などの肝障害の徴候や症状が認められた場合には、本剤の投与を中止し、再投与は行わないでください。

ASTまたはALTが基準値上限の3倍超に上昇

減量1回100mg 1日2回投与

ならびに注意深いモニタリング

1回150mg1日2回投与

中断ならびに

注意深いモニタリング

投与中止

肝障害の徴候や症状を伴わない

臨床的に適切であれば再増量※

回復後再投与※

再投与は行わないでください。

肝障害の徴候や症状を伴う

※ 再投与または増量する場合は慎重に投与し、投与後は患者の状態を十分に観察してください。

オフェブによる治療

ASTおよびALT上昇に対する対処法

総スコアクラス重症度

5～6 A 軽度

7～9 B 中等度

10～15 C 高度

スコア 1 2 3

脳症ない軽度ときどき昏睡

腹水ない少量中等量

血清ビリルビン（mg/dL）＜2 2.0～3.0 ＞3.0

血清アルブミン（g/dL）＞3.5 2.8～3.5 ＜2.8

プロトロンビン活性値（％）＞70 40～70 ＜40

Child-Pugh分類参考

主な副作用　肝機能障害（14～17ページ参照）

本剤の投与前・本剤の投与開始前に、必ず肝機能検査（AST、ALT、ビリルビン等）を行ってください。肝機能障害の程度を評価の上、本剤の投与の可否を判断してください。

本剤の投与中・定期的な肝機能検査（AST、ALT、ビリルビン等）を実施し、注意深く観察してください。・来院時または臨床上の必要性に応じて検査を行ってください。

肝機能障害のある患者に投与する場合・肝機能検査をより頻回に行うなど、肝機能障害の程度にかかわらず慎重に患者の状態を観察してください。

・中等度（Child-Pugh B）および高度（Child-Pugh C）の患者に対する本剤の安全性、有効性は使用経験がないため確立しておりません。

Pugh RN. et al.: Br J Surg 1973; 60（8）: 646-649.より改変



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下痢悪心・嘔吐

下痢は、INPULSIS試験のオフェブ群において、最も頻度の高い副作用でした。● 下痢に伴い、脱水、電解質失調、腎機能障害などの重篤な臨床経過をたどる場合があります。● 「対処法」を参考に、水分補給・電解質投与や止瀉剤の投与など、適切な処置を速やかに行うとともに、本剤の減量・中断または投与中止を考慮してください。対症療法の施行後も、重度の下痢が継続する場合には、本剤の投与を中止し、再投与は行わないでください。

● 悪心・嘔吐が発現した場合は、悪心・嘔吐に対する標準的な対症療法を行ってください。● 制吐剤の投与などの適切な対症療法を行っても症状が持続する場合は、本剤の減量・中断または投与中止を考慮してください（「対処法」参照）。

本剤の投与に伴う下痢は、対症療法や本剤の減量・中断で、多くの場合は管理可能ですが、一部の患者では投与中止に至ることがあります［INPULSIS試験：4.4％（28例/638例）］。

有害事象として発現した悪心・嘔吐の多くは軽度から中等度でしたが、一部の患者では投与中止に至ることがあります［INPULSIS試験：悪心2.0％（13例/638例）、嘔吐0.8％（5例/638例）］。

● 対処法本剤の投与に伴う下痢は、通常、初回発現時にできるだけ速やかにロペラミドなどの止瀉剤による対症療法を行うことによって、多くの場合は管理可能です。適切な対症療法の施行にもかかわらず、下痢が継続する場合には、本剤の減量・中断または投与中止を考慮してください。対症療法にもかかわらず持続するような高度（重度）の下痢の場合は、本剤による治療を中止し、再投与は行わないでください。

下痢の発現

継続減量1回100mg1日2回投与


中断投与中止

補液や止瀉剤（ロペラミド等）を投与

効果あり効果不十分




高度の下痢が継続

※ 再投与または増量する場合は　慎重に投与し、投与後は患者の状態を　十分に観察してください。

十分に水分を補給するように、指導してください。下痢を悪化させる可能性のある食べ物や飲み物を避けるように、指導してください。

対症療法

食事指導


下痢に対する対処法

悪心・嘔吐の発現

継続減量1回100mg1日2回投与


中断投与中止

制吐剤（ドパミン受容体拮抗剤、抗ヒスタミン剤等）などを投与

効果あり効果不十分




高度の悪心・嘔吐が継続

※ 再投与または増量する場合は　慎重に投与し、投与後は患者の状態を　十分に観察してください。

悪心・嘔吐を悪化させる可能性のある食べ物や飲み物を避けるように、指導してください。

対症療法

食事指導


悪心・嘔吐に対する対処法

● 対処法悪心・嘔吐に対する、標準的な対症療法を行ってください。適切な対症療法の施行にもかかわらず、悪心・嘔吐が継続する場合には、本剤の減量または中断を検討してください。高度の症状が継続する場合は、本剤の投与を中止してください。

主な副作用　下痢（18～21ページ参照）　悪心・嘔吐（22～25ページ参照）



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血栓塞栓症出血

間質性肺炎

顎骨壊死

重篤な皮膚障害

消化管穿孔

創傷治癒遅延

血栓塞栓事象があらわれることがあります。● 必ず血栓および心血管系リスクをご確認いただき、リスクの高い患者には、投与の可否を慎重に検討してください。

● 本剤を使用する際は慎重に投与し、投与中は観察を十分に行ってください。● 血栓塞栓症の徴候がみられる場合は本剤による治療の中断を検討してください。

出血リスクを助長する可能性があります。● 「出血性素因がある」、「抗凝固剤治療を行っている」などの出血リスクを必ずご確認いただき、投与の可否を慎重に検討してください。

● 出血が認められた場合は、本剤の投与を中止するなど適切な処置を行ってください。● 胃腸出血/潰瘍の既往がある患者には十分に注意してください。

● 本剤の癌を対象とした臨床試験で、間質性肺炎が認められています。● 本剤の使用中にみられる特発性肺線維症の悪化や進行と、薬剤性間質性肺疾患を判別することは困難であることから、本剤の投与中は患者の状態を注意深く観察してください。

●「息切れ、空咳の増強」、「発熱」などの症状があらわれた場合は、医療機関を受診するよう患者に指導してください。

● VEGFR阻害剤において、顎骨やその他の骨壊死との関連性が報告されています。● 本剤はVEGFR阻害剤であることから、投与中は患者の状態に十分注意してください。

● VEGFR 阻害作用を有する一部の薬剤では、癌患者を対象とした臨床試験において重篤な皮膚および皮下組織障害の発現が認められています。

● 本剤はVEGFR阻害剤であることから、投与中は患者の状態に十分注意してください。

消化管穿孔があらわれることがあります。● 腹部の外科的処置の既往がある患者には十分に注意してください。● 胃腸出血/潰瘍の既往がある患者には十分に注意してください。

創傷治癒を遅らせる可能性があります。● 手術時は本剤の投与を中断してください。● 手術後に本剤による治療を開始するとき、または中断後に再開するときは、創傷治癒の適切な診断に基づき判断してください。再開後は患者の状態を十分に観察してください。

● 対処法血栓塞栓症の徴候がみられる場合は本剤による治療の中断を検討してください。

● 対処法出血が認められた場合は、本剤の投与を中止するなど適切な処置を行ってください。

● 対処法胸部画像検査や呼吸機能検査で急激な悪化等の薬剤性間質性肺炎の徴候がみられる場合は、本剤の投与を中止し、ステロイド治療等の適切な処置を行ってください。

● 対処法異常がみられた場合は、本剤の投与を中断し、適切な処置を行ってください。

● 対処法異常がみられた場合は、本剤の投与を中断し、適切な処置を行ってください。

● 対処法本剤投与中は観察を十分に行い、異常が認められた場合には、内視鏡、腹部X線、CT等の必要な検査を行い、本剤の投与を中止するなど、適切な処置を行ってください。消化管穿孔が認められた患者には、再投与しないでください。

● 対処法異常が認められた場合は、本剤の投与を中断し、適切な処置を行ってください。

注意すべき副作用　血栓塞栓症（26～28ページ参照）　消化管穿孔（29ページ参照）　創傷治癒遅延（30ページ参照）　出血（31～32ページ参照）

間質性肺炎（33ページ参照）顎骨壊死（34ページ参照）重篤な皮膚障害（34ページ参照）

主な副作用

主な副作用

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主な副作用（1）肝機能障害

肝機能障害


（2） AST 又はALTが基準値上限の3倍を超えた場合は、本剤の減量又は治療の中断を行い、十分な経過観察を行うこと。治療を中断し投与を再開する場合には、AST又はALTが投与前の状態に回復した後、1回100mg、1日2回から投与することとし、患者の状態に応じて1回150mg、1日2回へ増量することができる。再投与又は増量する場合には慎重に投与し、投与後は患者の状態を十分に観察すること。

　　［「重要な基本的注意」の項参照］

製品添付文書「用法・用量」より抜粋

1. 慎重投与（次の患者には慎重に投与すること）

（1）肝機能障害のある患者　　［肝機能障害が悪化するおそれがある。中等度（Child Pugh B）、高度（Child Pugh C）の肝機能

障害のある患者では使用経験がない。（「用法・用量に関連する使用上の注意」及び「重要な基本的注意」の項参照）］

製品添付文書「使用上の注意」より抜粋

2. 重要な基本的注意

（1） AST（GOT）、ALT（GPT）、ビリルビン等の上昇を伴う肝機能障害があらわれることがあるので、本剤投与開始前及び投与中は定期的に検査を行い、患者の状態を十分に観察すること。肝機能障害のある患者に投与する場合は、肝機能検査をより頻回に行うなど、慎重に患者の状態を観察すること。


4. 副作用

（1）重大な副作用　2）肝機能障害（0.9％注 1））：肝機能障害があらわれることがあるので、定期的に肝機能検査を実施し

観察を十分に行い、異常が認められた場合には減量又は投与を中断し、適切な処置を実施すること。　　［「用法・用量に関連する使用上の注意」及び「重要な基本的注意」の項参照］

　　　注1）特発性肺線維症を対象とする第Ⅲ相国際共同試験（試験1199.32及び試験1199.34）の全体集団の発現率に基づく。


INPULSIS試験では、下記のような患者は除外されていました。

INPULSIS 試験では、AST、ALT、ビリルビン値が基準値上限の 1.5 倍を超える患者は除外されていたため、肝機能障害患者は少数例であり（軽度 4.7%、中等度 0%、高度 0%）、肝機能障害のある患者に対する有効性および安全性に、明確な結論は得られておりません。

Richeldi L. et al.: N Engl J Med 2014; 370（22）: 2071-2082.

INPULSIS試験除外基準

肝機能に関する除外規定　● ASTまたはALTが基準値上限の1.5倍を超える。　● ビリルビンが基準値上限の1.5倍を超える。

1．発現状況臨床検査値の評価について、INPULSIS試験のオフェブ群において、ASTおよび/またはALTが基準値上限3倍以上の上昇の発現率は、5.0％（32例 /638例）でした。日本人集団では、6.6％（5例 /76例）でした。なお、INPULSIS試験では、AST またはALT が基準値上限の5 倍以上に上昇した場合は、本剤の投与を中断しました。

症例数（％）

全集団日本人集団

オフェブ 150mg 1日2回（n＝638）

プラセボ（n＝423）



AST最大値　≧3ULN 21（3.3） 1（0.2） 4（5.3） 0（0.0）　≧5ULN 8（1.3） 1（0.2） 1（1.3） 0（0.0）　≧8ULN 4（0.6） 1（0.2） 0（0.0） 0（0.0）

ALT最大値　≧3ULN 28（4.4） 3（0.7） 4（5.3） 0（0.0）　≧5ULN 10（1.6） 0（0.0） 2（2.6） 0（0.0）　≧8ULN 4（0.6） 0（0.0） 0（0.0） 0（0.0）

ASTおよび/またはALT最大値　≧3ULN 32（5.0） 3（0.7） 5（6.6） 0（0.0）　≧5ULN 14（2.2） 1（0.2） 3（3.9） 0（0.0）　≧8ULN 5（0.8） 1（0.2） 0（0.0） 0（0.0）

総ビリルビン最大値≧2ULN 3（0.5） 2（0.5） 0（0.0） 0（0.0）

ASTおよび/またはALT最大値≧3ULNかつ総ビリルビン最大値※≧2ULN

0（0.0） 1（0.2） 0（0.0） 0（0.0）

表　INPULSIS試験における肝酵素上昇（臨床検査値異常）の発現状況

※ 総ビリルビン増加はASTまたはALTの増加から30日以内の発現としたULN：upper limit of normal（基準値上限）社内資料第Ⅲ相国際共同試験（安全性の併合解析）［承認時評価資料］

主な副作用

主な副作用

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主な副作用（1）肝機能障害

2．発現時期AST、ALT上昇の発現は、特定の時点に集中する傾向は認められませんでした。

※1 日本人集団での解析は未実施社内資料第Ⅲ相国際共同試験（安全性の併合解析）［承認時評価資料］

症例数（％）






ASTおよび/またはALTが基準値上限の3倍以上になるまでの期間、日数カテゴリー別※1

≦21日 11（1.7） 0（0.0）－－

＞21～≦42日 4（0.6） 0（0.0）－－

＞42～≦63日 2（0.3） 0（0.0）－－

＞63日 15（2.4） 3（0.7）－－

イベントなし 606（95.0） 420（99.3）－－

ASTおよび/またはALTが基準値上限の5倍以上になるまでの期間、日数カテゴリー別

≦21日 3（0.5） 0（0.0） 0（0.0） 0（0.0）

＞21～≦42日 3（0.5） 0（0.0） 0（0.0） 0（0.0）

＞42～≦63日 0（0.0） 0（0.0） 0（0.0） 0（0.0）

＞63日 8（1.3） 1（0.2） 3（3.9） 0（0.0）

イベントなし 624（97.8） 422（99.8） 73（96.1） 50（100.0）

表　INPULSIS試験におけるAST、ALT上昇の発現時期

3．転帰INPULSIS 試験において、本剤の投与と臨床上問題となる肝損傷の症状および徴候との関連は認められませんでした。重篤な肝酵素上昇として、日本人集団では入院が必要となった患者が 2例認められましたが、多くの患者で治療継続が可能でした。

症例数（％）

日本人集団

オフェブ150mg 1日2回（n=76）

プラセボ（n=50）

肝酵素上昇の発現例 30（100.0） 4（100.0）

重症度

　軽度 23（76.7） 4（100.0）

　中等度 6（20.0） 0（0.0）

　高度 1（3.3） 0（0.0）

転帰

　回復 28（93.3） 2（50.0）

　未回復 2（6.7） 2（50.0）

　回復したが後遺症あり 0（0.0） 0（0.0）

治療経過

　中止・減量なし※2 25（83.3） 4（100.0）

　試験薬の永続的な減量 3（10.0） 0（0.0）

　試験薬の中止 2（6.7） 0（0.0）

重篤な肝酵素上昇の割合

　重篤な肝酵素上昇 2（6.7） 0（0.0）

　　致死的な肝酵素上昇 0（0.0） 0（0.0）

　　入院が必要な肝酵素上昇 2（6.7） 0（0.0）

表　INPULSIS試験において有害事象として肝酵素上昇が認められた日本人集団での重症度、転帰

※2 中断および一時的な減量を含む社内資料第Ⅲ相国際共同試験（安全性の併合解析）［承認時評価資料］

主な副作用

主な副作用

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主な副作用（2）下痢

下痢


（1）下痢、悪心、嘔吐等の副作用が認められた場合は、対症療法などの適切な処置を行ったうえ、本剤の治療が可能な状態に回復するまでの間、減量又は治療の中断を検討すること。治療の中断後再開する場合は 1回 100mg、1日 2 回から再開することを検討すること。患者の状態に応じて1回150mg、1日2回へ増量することができる。再投与又は増量する場合は慎重に投与し、投与後は患者の状態を十分に観察すること。

4. 副作用

（1）重大な副作用　1）重度の下痢（3.3％注 1））：重度の下痢があらわれることがある。下痢症状がみられる場合は速やか

に補液やロペラミド等の止瀉剤投与を行い、本剤による治療の中断を検討すること。これらの対症療法にもかかわらず持続するような重度の下痢の場合は、本剤による治療を中止し、再投与は行わないこと。

　　［「用法・用量に関連する使用上の注意」の項参照］




2．発現時期INPULSIS 試験のオフェブ群において、有害事象として下痢が認められた患者のうち、下痢の初回発現が投与開始から1ヵ月以内に認められた患者は44.0％（175例 /398例）、投与開始から3ヵ月以内に認められた患者は67.1％（267例/398例）でした。下痢の初回発現までの期間の中央値は148日でした。日本人集団では、初回発現が投与開始から1ヵ月以内に認められた患者は45.6％（26例 /57 例）、3ヵ月以内に認められた患者は61.4％（35例/57例）でした。下痢の初回発現までの期間の中央値は102日でした。

図　下痢（有害事象）の初回発現までの期間

評価例数プラセボ 423 378 361 353 347 340 329 321 314 304 299 293 287 218 2オフェブ 638 462 401 345 309 286 255 242 221 199 191 180 169 131

10090807060504030201000 30 60 90 120 150 180 210

下痢の初回発現までの期間（日）下痢が認められなかった患者割合

（カプラン・マイヤー推定値）（％）

240 270 300 330 360 390 420

プラセボオフェブ 150mg 1日2回打ち切り

1．発現状況INPULSIS試験のオフェブ群において、本剤の副作用として、下痢が53.4％（341例/638例）に認められました。日本人集団では、67.1％（51例/76例）に認められました。

症例数（％）






下痢 341（53.4） 46（10.9） 51（67.1） 5（10.0）

表　INPULSIS試験における下痢（副作用）の発現状況

社内資料第Ⅲ相国際共同試験（安全性の併合解析）［承認時評価資料］


主な副作用

主な副作用

20 21

主な副作用（2）下痢

3．転帰

● 重症度INPULSIS試験のオフェブ群において、副作用として発現した高度の下痢が3.3％（21例 /638例）に認められました。オフェブ群で有害事象として認められた下痢の大半は軽度～中等度であり、高度の下痢は5.3％（21 例/398例）でした。日本人集団では、すべて軽度～中等度であり、高度の下痢は認められませんでした。

● 転帰有害事象として下痢が認められた患者のうち87.9％（350 例 /398 例）は回復し、後遺症や死亡例はありませんでした。日本人集団では、94.7％（54例/57例）が回復しました。

● 治療経過有害事象として下痢が認められた患者のうちオフェブの永続的な減量が行われた患者は 14.3％（57 例 /398例）、投与を中止した患者は7.0％（28例/398例）でした。日本人集団では、オフェブの永続的な減量が行われた患者は8.8％（5例 /57例）、投与を中止した患者は3.5％（2例/57例）でした。

● 重篤な下痢重篤な有害事象として報告された下痢の発現率は、オフェブ群 0.5％（2例 /398 例）であり、2例とも入院に至りましたが死亡に至った下痢の報告はありませんでした。日本人集団では、重篤な有害事象として報告された下痢はありませんでした。

【補足】有害事象の解析は、MedDRA（Medical Dictionary for Regulatory Activities）を用いて行い、器官別大分類（SOC：system organ class）および基本語（PT：preferred term）で集計しています。MedDRAは階層的なコーディングシステムであり、試験参加医師が使用した有害事象の報告語（verbatim term）を下層語にコーディングし、次に下層語を基本語、高位語、高位グループ語および器官別大分類に関連付けます。

症例数（％）


オフェブ 150mg 1日2回（n=638）




下痢※1の発現例 398（100.0） 78（100.0） 57（100.0） 9（100.0）

重症度※2

　軽度 226（56.8） 60（76.9） 48（84.2） 9（100.0）

　中等度 150（37.7） 16（20.5） 8（14.0） 0（0.0）

　高度 21（5.3） 2（2.6） 0（0.0） 0（0.0）

転帰

　回復 350（87.9） 72（92.3） 54（94.7） 9（100.0）

　未回復 43（10.8） 6（7.7） 2（3.5） 0（0.0）

　後遺症 0（0.0） 0（0.0） 0（0.0） 0（0.0）

　死亡 0（0.0） 0（0.0） 0（0.0） 0（0.0）

　不明 5 （1.3） 0（0.0） 1（1.8） 0（0.0）

治療経過

　中止・減量なし※3 313（78.6） 77（98.7） 50（87.7） 9（100.0）

　試験薬の永続的な減量 57（14.3） 0（0.0） 5（8.8） 0（0.0）

　試験薬の中止 28（7.0） 1（1.3） 2（3.5） 0（0.0）

重篤な下痢の割合

　重篤な下痢 2（0.5） 1（1.3） 0（0.0） 0（0.0）

　　致死的な下痢 0（0.0） 0（0.0） 0（0.0） 0（0.0）

　　入院が必要な下痢 2（0.5） 1（1.3） 0（0.0） 0（0.0）

※1 有害事象として基本語「diarrhoea（下痢）」と報告された事象※2 日本人集団で1名不明※3 中断および一時的な減量を含む

表　INPULSIS試験において、有害事象として下痢を1回以上発現した患者における重症度、転帰、治療経過


主な副作用

主な副作用

22 23

主な副作用（3）悪心・嘔吐

悪心・嘔吐


（1）下痢、悪心、嘔吐等の副作用が認められた場合は、対症療法などの適切な処置を行ったうえ、本剤の治療が可能な状態に回復するまでの間、減量又は治療の中断を検討すること。治療の中断後再開する場合は1回 100mg、1日2回から再開することを検討すること。患者の状態に応じて1回150mg、1日2回へ増量することができる。再投与又は増量する場合は慎重に投与し、投与後は患者の状態を十分に観察すること。


1．発現状況

● 悪心INPULSIS試験のオフェブ群において、本剤の副作用として、悪心が19.1％（122例/638例）に認められました。日本人集団では、11.8％（9例/76例）に認められました。

● 嘔吐INPULSIS 試験のオフェブ群において、本剤の副作用として、嘔吐が7.1％（45例 /638例）に認められました。日本人集団では、2.6％（2例/76例）に認められました。

症例数（％）






悪心 122（19.1） 19（4.5） 9（11.8） 0（0.0）

嘔吐 45（7.1） 5（1.2） 2（2.6） 0（0.0）

表　INPULSIS試験における悪心・嘔吐（副作用）の発現状況

2．発現時期

● 悪心INPULSIS 試験のオフェブ群において、有害事象として悪心が認められた患者のうち、悪心の初回発現が投与開始から1ヵ月以内に認められた患者は60.9％（95例/156例）でした。

● 嘔吐INPULSIS 試験のオフェブ群において、有害事象として嘔吐が認められた患者のうち、嘔吐の初回発現が投与開始から1ヵ月以内に認められた患者は47.3％（35例 /74 例）、投与開始から3ヵ月以内に認められた患者は74.3％（55例/74例）でした。

図　悪心（有害事象）の初回発現までの期間

評価例数プラセボ 423 400 389 385 378 373 366 359 352 344 338 332 325 250 2オフェブ 638 540 505 481 461 445 430 427 416 399 388 382 368 295

10090807060504030201000 30 60 90 120 150 180 210

悪心の初回発現までの期間（日）

悪心が認められなかった患者割合


240 270 300 330 360 390 420


図　嘔吐（有害事象）の初回発現までの期間

評価例数プラセボ 423 413 403 397 390 386 379 372 365 358 352 345 340 260 2オフェブ 638 599 575 549 530 519 506 502 488 470 457 447 434 342

10090807060504030201000 30 60 90 120 150 180 210

嘔吐の初回発現までの期間（日）

嘔吐が認められなかった患者割合


240 270 300 330 360 390 420





主な副作用

主な副作用

24 25

主な副作用（3）悪心・嘔吐

3．転帰● 悪心INPULSIS 試験のオフェブ群において有害事象として認められた悪心の大半は、軽度～中等度であり、高度の悪心は1.3％（2例/156例）でした。重篤な有害事象として報告された悪心はありませんでした。日本人集団では、オフェブ群においてのみ有害事象として悪心が 15 例に認められ、全例が軽度でした。また、全例が回復し、中止・減量なしでした。

● 嘔吐INPULSIS 試験のオフェブ群において有害事象として認められた嘔吐の大半は、軽度～中等度であり、高度の嘔吐は5.4％（4例/74例）でした。重篤な有害事象として報告された嘔吐は、オフェブ群の1例であり、入院に至りました。日本人集団では、オフェブ群においてのみ有害事象として嘔吐が 10 例に認められ、全例が軽度でした。また、全例が回復し、中止・減量なしでした。

表　INPULSIS試験において、有害事象として、　　悪心・嘔吐を1回以上発現した患者における重症度、転帰、治療経過

※1 有害事象として基本語「nausea（悪心）」と報告された事象※2 中断および一時的な減量を含む※3 有害事象として基本語「vomiting（嘔吐）」と報告された事象

症例数（％）

全集団



悪心※1の発現例 156（100.0） 28（100.0）

重症度

軽度 116（74.4） 26（92.9）

中等度 38（24.4） 2（7.1）

高度 2 （1.3） 0（0.0）

転帰

回復 143（91.7） 22（78.6）

未回復 12（7.7） 6（21.4）

後遺症 0（0.0） 0（0.0）

死亡 0（0.0） 0（0.0）

不明 1（0.6） 0（0.0）

治療経過

中止・減量なし※2 135（86.5） 28（100.0）

試験薬の永続的な減量 8（5.1） 0（0.0）

試験薬の中止 13（8.3） 0（0.0）

重篤な悪心の割合

重篤な悪心 0（0.0） 0（0.0）

　致死的な悪心 0（0.0） 0（0.0）

　入院が必要な悪心 0（0.0） 0（0.0）

【悪心】

症例数（％）

全集団



嘔吐※3の発現例 74（100.0） 11（100.0）

重症度

軽度 49（66.2） 9（81.8）

中等度 21（28.4） 2（18.2）

高度 4（5.4） 0（0.0）

転帰

回復 69（93.2） 11（100.0）

未回復 5（6.8） 0（0.0）

後遺症 0（0.0） 0（0.0）

死亡 0（0.0） 0（0.0）

不明 0（0.0） 0（0.0）

治療経過

中止・減量なし※2 64（86.5） 11（100.0）

試験薬の永続的な減量 5（6.8） 0（0.0）

試験薬の中止 5（6.8） 0（0.0）

重篤な嘔吐の割合

重篤な嘔吐 1（1.4） 0（0.0）

　致死的な嘔吐 0（0.0） 0（0.0）

　入院が必要な嘔吐 1（1.4） 0（0.0）

【嘔吐】


注意すべき副作用


26 27

注意すべき副作用（1）血栓塞栓症

1.慎重投与（次の患者には慎重に投与すること）

（2）血栓塞栓症の既往歴及びその素因のある患者　　［血栓塞栓事象の発現を助長する可能性がある。］


4. 副作用

（1）重大な副作用　3）血栓塞栓症（静脈血栓塞栓（頻度不明）、動脈血栓塞栓（0.5%注 1）））：血栓塞栓事象があらわれる

ことがある。血栓塞栓症の徴候がみられる場合は本剤による治療の中断を検討し、適切な処置を行うこと。



血栓塞栓症

INPULSIS試験では、下記のような患者は除外されていました。

INPULSIS試験除外基準

これらの患者に対しては、本剤による治療の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ本剤を投与してください。


心疾患に関する除外規定　● 心疾患（ランダム化前6ヵ月以内の心筋梗塞または1ヵ月以内の不安定狭心症）

血栓症リスクに関する除外規定　● 血栓症の遺伝性素因　● ランダム化前12ヵ月以内に血栓性イベント（脳卒中および一過性脳虚血発作など）

● 塞栓および血栓の発現状況INPULSIS 試験において、有害事象としての「塞栓および血栓（SMQ※）」はオフェブ群 3.8％（24 例/638例）およびプラセボ群2.4％（10例/423例）に認められ、多くは重篤な有害事象として報告されました［オフェブ群：3.1％（20例/638例）、プラセボ群：2.4％（10例/423例）］。「動脈の塞栓および血栓（ATE）」の有害事象の発現率は、オフェブ群2.5％（16例 /638例）、プラセボ群0.7％（3例/423例）でした。重篤なATEはオフェブ群2.0％（13例/638例）、プラセボ群0.7％（3例/423例）でした。「静脈の塞栓および血栓（VTE）」の有害事象の発現率は、オフェブ群 1.1％（7例 /638 例）、プラセボ群1.2％（5例 /423例）でした。重篤なVTEはオフェブ群0.9％（6例 /638例）、プラセボ群1.2％（5例 /423例）でした。日本人集団では、オフェブ群では認められず、プラセボ群4.0％（2例/50例）でした。

【補足】「塞栓および血栓（SMQ）」には、3つの下位 SMQすなわち、「動脈の塞栓および血栓（ATE）」、「静脈の塞栓および血栓（VTE）」、「血管タイプ不明あるいは混合型の塞栓および血栓」が含まれます。このうち、「塞栓および血栓」、「ATE」および「VTE」を注目すべき有害事象として解析しました。

※ SMQはある定義された医学的状態または関心のある領域に関連するMedDRA用語のグループで、通常は基本語レベルで構成される

表　INPULSIS試験における塞栓および血栓（SMQ）（有害事象）の発現状況

症例数（％）

全集団



動脈の塞栓および血栓（SMQ） 16（2.5） 3（0.7）

　心筋梗塞 7（1.1） 2（0.5）

　急性心筋梗塞 3（0.5） 0（0.0）

　一過性脳虚血発作 2（0.3） 0（0.0）

　大動脈血栓症 1（0.2） 0（0.0）

　頸動脈閉塞 1（0.2） 0（0.0）

　冠動脈形成 1（0.2） 0（0.0）

　冠動脈ステント挿入 1（0.2） 0（0.0）

　冠動脈閉塞 1（0.2） 0（0.0）

　網膜動脈閉塞 0（0.0） 1（0.2）

静脈の塞栓および血栓（SMQ） 7（1.1） 5（1.2）

　肺塞栓症 5（0.8） 3（0.7）

　深部静脈血栓症 1（0.2） 3（0.7）

　血栓性静脈瘤 1（0.2） 0（0.0）




28 29

注意すべき副作用（1）血栓塞栓症　（2）消化管穿孔

【補足】心血管系の有害事象の発現について、MedDRAの器官別大分類（SOC）である「心臓障害」およびMedDRA標準検索式（SMQ）の「虚血性心疾患」を対象に評価を行いました。「虚血性心疾患」には、「心筋梗塞」および「他の虚血性心疾患」の2つのSMQが含まれます。

● 心臓障害および虚血性心疾患の発現状況有害事象として認められた全心臓障害の発現率は、オフェブ群 10.0％（64 例 /638 例）、プラセボ群10.6％（45例 /423例）で、虚血性心疾患（心筋梗塞含む）は、オフェブ群4.2％（27例 /638例）、プラセボ群4.0％（17例/423例）でした。

日本人集団では、有害事象として報告された全心臓障害は、オフェブ群 5.3％（4例 /76 例）、プラセボ群4.0％（2例 /50 例）でした。そのうち重篤な有害事象として報告されたのは、オフェブ群 1例（急性心筋梗塞）、プラセボ群1例（狭心症）でした。

消化管穿孔

4. 副作用

（1）重大な副作用　4）消化管穿孔（0.2％注 1））：消化管穿孔があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認

められた場合には、内視鏡、腹部X線、CT等の必要な検査を行い、本剤の投与を中止するなど、適切な処置を行うこと。



● 発現状況INPULSIS 試験において消化管穿孔のリスクの増加はみられていませんが、オフェブ群で有害事象として消化管穿孔が 0.3％（2例/638 例）に認められました（1例は腹膜膿瘍、1例は腹膜炎および穿孔性十二指腸潰瘍）。

INPULSIS試験除外基準VEGFR阻害剤において、消化管穿孔のリスクが増大する可能性が報告されています。INPULSIS試験では、下記のような患者は除外されていました。

消化管穿孔の発現を助長する可能性があるため、腹部の外科的処置後の患者に本剤を投与する場合は、患者の状態に応じて投与の可否を慎重に判断してください。


● 試験期間中に外科的な大手術を予定している患者● ランダム化前3ヵ月以内にイベント（喀血/血尿、胃腸出血/潰瘍、重大な外傷/手術）

症例数（％）

全集団



全心臓障害（SOC） 64（10.0） 45（10.6）

　重篤な心臓障害 32（5.0） 23（5.4）

　　致死的な心臓障害 3（0.5） 6（1.4）

虚血性心疾患（SMQ）※ 27（4.2） 17（4.0）

　重篤な虚血性心疾患 15（2.4） 10（2.4）

　　致死的な虚血性心疾患 2（0.3） 2（0.5）

心筋梗塞（SMQ） 17（2.7） 5（1.2）

　重篤な心筋梗塞 11（1.7） 2（0.5）

　　致死的な心筋梗塞 2（0.3） 1（0.2）

その他の虚血性心疾患（SMQ） 11（1.7） 13（3.1）

　重篤なその他の虚血性心疾患 5（0.8） 8（1.9）

　　致死的なその他の虚血性心疾患 0（0.0） 1（0.2）

表　INPULSIS試験における心臓障害（SOC）および虚血性心疾患（SMQ）（有害事象）の発現状況

※ SMQ心筋梗塞およびSMQ他の虚血性心疾患が含まれる社内資料第Ⅲ相国際共同試験（安全性の併合解析）［承認時評価資料］



30 31

注意すべき副作用（3）創傷治癒遅延　（4）出血

創傷治癒遅延

2. 重要な基本的注意

（2）創傷治癒を遅らせる可能性があるので、手術時は投与を中断することが望ましい。手術後の投与再開は患者の状態に応じて判断すること。


● 発現状況INPULSIS 試験において、オフェブ群で創傷治癒不良を示唆する重篤な有害事象が 1例（創離開）報告されました。

INPULSIS試験除外基準VEGFR 阻害剤において、創傷治癒が遅延する可能性が報告されています。INPULSIS 試験では、下記のような患者は除外されていました。

創傷治癒が遅くなる可能性があるため、本剤の使用にあたっては、創傷治癒の適切な診断に基づき判断してください。


● 試験期間中に外科的な大手術を予定している患者● ランダム化前3ヵ月以内にイベント（喀血/血尿、胃腸出血/潰瘍、重大な外傷/手術）● 試験参加医師の見解にて試験期間中に肺移植適応の可能性がある（移植待機リストに記載されているだけであれば参加可能である）

出血

1. 慎重投与（次の患者には慎重に投与すること）

（3）出血性素因のある患者、抗凝固剤治療を行っている患者　　［出血リスクを助長する可能性がある。］


INPULSIS試験除外基準VEGFR阻害剤において、出血のリスクを助長する可能性が報告されています。INPULSIS試験では、下記のような患者は除外されていました。

出血リスクに関する除外規定　● 出血の遺伝的素因　● 線維素溶解薬、最高治療用量での抗凝固薬、高用量の抗血小板薬により治療中※

　● ランダム化前12ヵ月以内に出血性中枢神経系イベント歴　● ランダム化前3ヵ月以内にイベント（喀血/血尿、胃腸出血/潰瘍、重大な外傷/手術）　● スクリーニング時のINR＞2、PTおよびPTT＞1.5×ULN　● 試験参加医師の見解にて試験期間中に肺移植適応の可能性がある（移植待機リストに記載されているだけであれば参加可能である）

これらの患者に対しては、本剤による治療の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ本剤を投与してください。


※ 低用量ヘパリン（エノキサパリン4000I.U./日皮下投与）の予防的投与、または静脈内留置器材の維持に必要なヘパリン・フラッシュ、および抗血小板薬の予防的使用（アセチルサリチル酸を最大325mg/日、またはクロピドグレル75mg/日またはその他の同等用量の抗血小板薬）は可能とする

INR：international normalized ratio（国際標準比または国際標準化比）PT：prothrombin time（プロトロンビン時間）PTT：partial thromboplastin time（部分トロンボプラスチン時間）



32 33

注意すべき副作用（4）出血　（5）間質性肺炎

● 発現状況INPULSIS試験において、有害事象として出血が、オフェブ群10.3％（66例/638例）、プラセボ群7.8％（33例/423例）に認められました。

重篤な有害事象として報告された出血は、オフェブ群1.3％（8例/638例）、プラセボ群1.4％（6例/423例）でした。オフェブ群の 1例で、死亡に至った有害事象として出血事象（胃腸出血および吐血）が報告されました（プラセボ群なし）。

INPULSIS 試験の日本人集団では、有害事象として報告された出血は、オフェブ群 6.6％（5例 /76 例）、プラセボ群 6.0％（3例 /50 例）でした。オフェブ群では、鼻出血 2例、尿中血陽性、挫傷、出血性膀胱炎が各1例であり、プラセボ群では鼻出血1例および挫傷2例でした。重篤な有害事象として報告されたのは、オフェブ群1例（出血性膀胱炎）でした。

● 発現状況INPULSIS試験において、副作用として報告された間質性肺疾患はオフェブ群では認められませんでした。有害事象として、特発性肺線維症※1を含む間質性肺疾患（SMQ）が、オフェブ群10.2％（65例/638例）、プラセボ群 14.4％（61例 /423 例）にみられました。このうち最も多くみられた事象は、特発性肺線維症（オフェブ群64例、プラセボ群61例）でした。オフェブ群のすべての事象は試験参加医師により本剤との因果関係はないと判定されました。非小細胞肺癌（NSCLC）患者を対象としたニンテダニブ 200mg 1日 2回投与による第Ⅲ相臨床試験における「間質性肺疾患」の発現率は、1199.13試験（ドセタキセル併用）では、ニンテダニブ群1.4％（9例/652例）、プラセボ群0.8%（5例 /655例）であり、1199.14試験（ペメトレキセド併用）では、ニンテダニブ群0.6％（2例 /345例）、プラセボ群0.9%（3例 /346例）でした。なお、致死的な有害事象は認められませんでした。

※1 特発性肺線維症の悪化、進行および増悪を含むMedDRA ver.16.1 基本語の「特発性肺線維症」に相当

間質性肺炎

4. 副作用

（1）重大な副作用　5）間質性肺炎（頻度不明）：本剤の癌を対象とした臨床試験で間質性肺炎がみられており、胸部画像

検査や呼吸機能検査で急激な悪化等の薬剤性の間質性肺炎の徴候がみられる場合は、本剤の投与を中止し、適切な処置を行うこと。


表　INPULSIS試験における間質性肺疾患（SMQ）（有害事象）の発現状況

症例数（％）

全集団



間質性肺疾患（SMQ） 65（10.2） 61（14.4）

　特発性肺線維症※2 64（10.0） 61（14.4）

　肺線維症 1（0.2） 0（0.0）

　急性呼吸窮迫症候群※3 0（0.0） 1（0.2）

薬剤性間質性肺疾患（SMQ）※4 0（0.0） 3（0.7）

　特発性肺線維症※2 0（0.0） 3（0.7）

※2 特発性肺線維症の悪化、進行および増悪を含むMedDRA ver.16.1 基本語の「特発性肺線維症」に相当※3 広域検索用語※4 因果関係は試験参加医師の判断による

【効能・効果】特発性肺線維症【用法・用量】通常、成人にはニンテダニブとして1回150mgを1日2回、朝・夕食後に経口投与する。なお、患者の状態によりニンテダニブとして1回100mgの1日2回投与へ減量する。

症例数（％）

全集団



出血の有害事象 66（10.3） 33（7.8）

　鼻出血 26（4.1） 13（3.1）

　挫傷 10（1.6） 4（0.9）

表　INPULSIS試験における出血（有害事象）の発現状況





34 35

注意すべき副作用（6）顎骨壊死　（7）重篤な皮膚障害

顎骨壊死

9. その他の注意

（1）本剤との因果関係は明確ではないが、本剤の癌を対象とした臨床試験において顎骨壊死が認められている。また、類薬［血管内皮増殖因子受容体（VEGFR）阻害剤］において、投与後に顎骨壊死が発現したとの報告があり、多くはビスホスホネート系製剤を投与中又は投与経験のある患者であった。

（2）反復投与毒性試験で、ラットでは出血及び壊死を伴う切歯の破折が認められ、ラット及びサルでは、成長中の骨で骨端成長板の肥厚が認められた。


● 発現状況INPULSIS 試験のオフェブ群において、顎骨壊死の報告はありませんでしたが、本剤の癌を対象とした臨床試験において顎骨壊死が認められています。

重篤な皮膚障害

● 発現状況INPULSIS試験において、有害事象として発疹（SSC※）が、全集団ではオフェブ群6.9%（44例/638例）、プラセボ群 9.0%（38 例 /423 例）に、日本人集団では、オフェブ群 7.9%（6 例 /76 例）、プラセボ群20.0%（10例/50例）に認められました。INPULSIS試験では、重篤な発疹や光線過敏性皮膚障害を示す有害事象の報告はみられませんでした。

※ SSCはMedDRA 基本語をグループ化して作成した特別検索カテゴリーである

INPULSIS試験における副作用参考

症例数（％）オフェブ（n=638）プラセボ（n=423）

全副作用 455（71.3） 120（28.4）

　下痢 341（53.4） 46（10.9）

　悪心 122（19.1） 19（4.5）

　食欲減退 54（8.5） 13（3.1）

　嘔吐 45（7.1） 5（1.2）

　腹痛 40（6.3） 5（1.2）

　体重減少 36（5.6） 5（1.2）

【いずれかの治療群で発現率5％超の副作用（全集団）】

症例数（％）オフェブ（n=76）プラセボ（n=50）

全副作用 66（86.8） 18（36.0）

　下痢 51（67.1） 5（10.0）

　食欲減退 11（14.5） 2（4.0）

　肝機能異常　 10（13.2） 0（0.0）

　悪心 9（11.8） 0（0.0）

　肝酵素上昇 8（10.5）２（4.0）

　体重減少５（6.6） 1（2.0）

　腹部不快感 3（3.9） 3（6.0）

　消化不良 3（3.9） 3（6.0）

【いずれかの治療群で発現率5％超の副作用（日本人集団）】

副作用名はMedDRA ver.16.1の「基本語」に基づいて評価した

【効能・効果】特発性肺線維症


ご使用に際しての注意点


36 37


■ 使用上の注意1. 慎重投与（次の患者には慎重に投与すること）

（1）肝機能障害のある患者　　［肝機能障害が悪化するおそれがある。中等度（Child Pugh B）、高度（Child Pugh C）の肝機能

障害のある患者では使用経験がない。（「用法・用量に関連する使用上の注意」及び「重要な基本的注意」の項参照）］

（2）血栓塞栓症の既往歴及びその素因のある患者　　［血栓塞栓事象の発現を助長する可能性がある。］（3）出血性素因のある患者、抗凝固剤治療を行っている患者　　［出血リスクを助長する可能性がある。］

2. 重要な基本的注意（1） AST（GOT）、ALT（GPT）、ビリルビン等の上昇を伴う肝機能障害があらわれることがあるので、

本剤投与開始前及び投与中は定期的に検査を行い、患者の状態を十分に観察すること。肝機能障害のある患者に投与する場合は、肝機能検査をより頻回に行うなど、慎重に患者の状態を観察すること。

（2）創傷治癒を遅らせる可能性があるので、手術時は投与を中断することが望ましい。手術後の投与再開は患者の状態に応じて判断すること。

3. 相互作用本剤に関わる主要な代謝反応はエステラーゼによる加水分解であり、加水分解産物はその後グルクロン酸抱合酵素（UGT）によりグルクロン酸抱合体に代謝される。また、本剤はP-糖蛋白の基質である。［「薬物動態」の項参照］

［併用注意］（併用に注意すること）

薬剤名等臨床症状・措置方法機序・危険因子

P-糖蛋白阻害剤　エリスロマイシン　シクロスポリン等

ケトコナゾールとの併用によりニンテダニブのAUCが約1.6倍、Cmaxが約1.8倍に上昇した。P- 糖蛋白阻害剤との併用時は観察を十分に行い、異常が認められた場合は投与の中断、減量又は中止等の適切な処置を行うこと。［「薬物動態」の項参照］

本剤は P- 糖蛋白の基質であり、P-糖蛋白の阻害により本剤の曝露が上昇する可能性がある。

P-糖蛋白誘導剤　リファンピシン　カルバマゼピン　フェニトイン　セイヨウオトギリソウ　（St. John’s Wort　セント・ジョーンズ・ワート）　含有食品等

リファンピシンとの併用によりニンテダニブの AUCが約 50％、Cmax が約60％まで減少した。P- 糖蛋白誘導剤との併用により、本剤の作用が減弱する可能性がある。P- 糖蛋白誘導作用のない又は少ない薬剤の選択を検討すること。［「薬物動態」の項参照］

本剤は P- 糖蛋白の基質であり、P-糖蛋白の誘導により本剤の曝露が低下する可能性がある。

4. 副作用本剤の臨床試験は1529例の特発性肺線維症患者を対象に実施された。第Ⅲ相国際共同試験の 2 試験（試験 1199.32 及び試験 1199.34）は 1061 例を対象に実施され、638例に本剤が投与された。これらの2試験は、本剤150mgの1日2回投与で52週間の無作為化、二重盲検のプラセボ対照により実施された。試験全体での主な副作用は、下痢 342 例（53.6%）、悪心122例（19.1%）、肝酵素上昇67例（10.5%）及び腹痛65例（10.2%）であった。日本人126例中76例に本剤が投与され、主な副作用は、下痢51例（67.1%）、肝酵素上昇21例（27.6%）、食欲減退11例（14.5%）、悪心9例（11.8%）であった。（承認時）



38 39


（1）重大な副作用 1）重度の下痢（3.3％注 1））：重度の下痢があらわれることがある。下痢症状がみられる場合は速やかに補液やロペラミド等の止瀉剤投与を行い、本剤による治療の中断を検討すること。これらの対症療法にもかかわらず持続するような重度の下痢の場合は、本剤による治療を中止し、再投与は行わないこと。

　　［「用法・用量に関連する使用上の注意」の項参照］ 2）肝機能障害（0.9％注1））：肝機能障害があらわれることがあるので、定期的に肝機能検査を実施し観

察を十分に行い、異常が認められた場合には減量又は投与を中断し、適切な処置を実施すること。　　［「用法・用量に関連する使用上の注意」及び「重要な基本的注意」の項参照］ 3）血栓塞栓症（静脈血栓塞栓（頻度不明）、動脈血栓塞栓（0.5%注 1）））：血栓塞栓事象があらわれることがある。血栓塞栓症の徴候がみられる場合は本剤による治療の中断を検討し、適切な処置を行うこと。

4）消化管穿孔（0.2％注 1））：消化管穿孔があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には、内視鏡、腹部X線、CT等の必要な検査を行い、本剤の投与を中止するなど、適切な処置を行うこと。

5）間質性肺炎（頻度不明）：本剤の癌を対象とした臨床試験で間質性肺炎がみられており、胸部画像検査や呼吸機能検査で急激な悪化等の薬剤性の間質性肺炎の徴候がみられる場合は、本剤の投与を中止し、適切な処置を行うこと。

注1）特発性肺線維症を対象とする第Ⅲ相国際共同試験（試験1199.32及び試験1199.34）の全体集団の発現率に基づく。

（2）その他の副作用注2）

以下のような副作用があらわれた場合には、必要に応じて減量又は治療の中断を行うなど適切な処置を行うこと。

5. 高齢者への投与高齢者では一般に生理機能が低下しているため慎重に投与すること。

7. 小児等への投与低出生体重児、新生児、乳児、幼児又は小児における本剤の安全性、有効性は確立していない。［使用経験がない。］

6. 妊婦、産婦、授乳婦等への投与（1）妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。　　［動物（ラット、ウサギ）を用いた生殖発生毒性試験で催奇形性作用及び胚・胎児致死作用が認められている。］

（2）妊娠可能な女性は本剤の投与中及び投与終了の少なくとも3カ月後までは適切な避妊措置をとること。

（3）授乳中の女性には本剤投与中は授乳を避けさせること。　　［動物実験（ラット）で乳汁中への移行が認められている。］

8. 適用上の注意服用時（1）服薬を忘れた場合は、次の服薬スケジュール（朝又は夕方）から推奨用量で再開すること。本剤の

1日最大用量300mgを超えて服薬しないこと。（2）カプセルは噛まずにコップ一杯の水とともに服薬すること。薬剤交付時（3） PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。　　［PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔を起こして縦隔洞炎等の

重篤な合併症を併発することが報告されている。］（4）本剤は吸湿性があるので、服用直前にPTPシートから取り出すよう指導すること。また、アルミピ

ロー包装注3）のまま調剤を行うことが望ましい。

注3） 1アルミピロー包装中に28カプセル（14カプセル入りPTPシート×2）を含む。

9. その他の注意（1）本剤との因果関係は明確ではないが、本剤の癌を対象とした臨床試験において顎骨壊死が認めら

れている。また、類薬［血管内皮増殖因子受容体（VEGFR）阻害剤］において、投与後に顎骨壊死が発現したとの報告があり、多くはビスホスホネート系製剤を投与中又は投与経験のある患者であった。

（2）反復投与毒性試験で、ラットでは出血及び壊死を伴う切歯の破折が認められ、ラット及びサルでは、成長中の骨で骨端成長板の肥厚が認められた。

製品添付文書「使用上の注意」より

10%以上 5%以上10%未満 5%未満代謝及び栄養障害食欲減退（14.5%）体重減少血管障害高血圧胃腸障害下痢（67.1%）、

悪心（11.8%）腹痛嘔吐、便秘

肝胆道系障害肝酵素上昇（AST（GOT）、ALT（GPT）、ALP、

γ-GTP上昇等）（27.6%）

高ビリルビン血症

皮膚及び皮下組織障害発疹神経障害頭痛その他出血注2）特発性肺線維症を対象とする第Ⅲ相国際共同試験（試験1199.32及び試験1199.34）の日本人部分集団の発現率に基づく。

Q

&

A

Q

&

A

40 41

Q ＆ A

Q1

AA

オフェブを飲み忘れた場合はどうしたらよいですか？

飲み忘れた場合は、その回の分は服用せず、次回の服用時に1回分を服用するようにしてください。2回分をまとめて1度に服用しないでください。

Q3

A

オフェブを保存する上で注意する必要はありますか？

本剤は、25℃以下で保存してください。また吸湿性があることから、服用直前にPTPシートから取り出すよう指導してください。

Q2

AA

過量投与した場合はどのように対処したらよいですか？

オフェブの過量投与に対する特定の解毒剤や治療法はありません。過量投与が認められた場合には、治療を中断し、必要に応じて適切な処置を行ってください。

〈参考〉単回投与では癌患者を対象とした第Ⅰ相試験で450mgが投与されました。これに加えて、癌患者の臨床試験で1回600mgを1日2回投与で8日間まで投与した2例の報告があります。本剤の副作用として知られている肝酵素上昇と消化器系症状がみられ、その後、回復しました。特発性肺線維症の第Ⅲ相試験（INPULSIS-1 試験および INPULSIS-2 試験）では1例の患者で1日量として600mgが 21日間投与されました。非重篤な有害事象（鼻咽頭炎）が報告され、過量投与中に回復し、他の有害事象は報告されませんでした。

Q4

A

PTPシートから取り出し、他剤と一包化（分包化）することはできますか？

本剤は吸湿性があることから、PTPシートから取り出して処方することは推奨されません。本剤を無包装で保管した場合、水分の増加とそれにより生じるカプセル殻の変色が100mgカプセルの保存中に認められています（25℃/湿度75%の保存条件下で1ヵ月超の保存）。そのため、本剤を服用する際は、服用直前にPTPシートから取り出すよう指導してください。

【効能・効果】特発性肺線維症【用法・用量】通常、成人にはニンテダニブとして1回150mgを1日2回、朝・夕食後に経口投与する。なお、患者の状態によりニンテダニブとして1回100mgの1日2回投与へ減量する。【使用上の注意】（抜粋）8. 適用上の注意服用時（1）服薬を忘れた場合は、次の服薬スケジュール（朝又は夕方）から推奨用量で再開すること。本剤の1日最大用量300mgを

超えて服薬しないこと。薬剤交付時（3） PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。　［PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔を起こして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することが報告されている。］

（4）本剤は吸湿性があるので、服用直前にPTPシートから取り出すよう指導すること。また、アルミピロー包装注3）のまま調剤を行うことが望ましい。

注3）1アルミピロー包装中に28カプセル（14カプセル入りPTPシート×2）を含む。

Q5

A

肺癌合併症例に対する使用は可能でしょうか？

オフェブの承認された効能・効果は「特発性肺線維症」です。肺癌をはじめとする各種癌を合併した特発性肺線維症患者に対する本剤の有効性および安全性は、使用経験が少ないため確立していません。また、癌患者に対して、本剤の特発性肺線維症に対する用法・用量である150mg 1日2回を投与した場合の有効性および安全性は確立していません。肺癌を合併する特発性肺線維症患者に対する本剤の使用については、リスクとベネフィットを考慮し慎重に検討してください。

Q

&

A

Q

&

A

42 43

Q ＆ A

INPULSIS試験のオフェブ群において、本剤の副作用として、食欲減退が8.5％（54例/638例）、体重減少が5.6％（36例/638例）に認められました。食欲減退は、下痢、悪心・嘔吐などの消化器症状の副作用に伴って起こることも多く、精神的な原因によることもあります。食欲減退を遷延化させないために、消化器症状などがある場合は早期から対症療法を行ってください。また、食事の工夫が重要ですので、患者だけでなくご家族への指導をお願いします。食べやすい食事を用意したり、気分のよいときに食べることができるように、いつでも食べられる用意をしておくなどの工夫が重要になります。体重減少は、下痢、悪心・嘔吐などの消化器症状や食欲減退などの副作用に伴って起こることも多く、また疾患の進行などによって起こる場合もあります。体重を定期的に測定し、体重減少に注意してください。

食欲減退や体重減少への対処法参考

Q6

AA

下痢に関して、患者に指導すべきポイントはありますか？

本剤の投与前に、患者に下剤、便秘剤、下痢の原因となる薬剤やサプリメントなど、併用薬をご確認ください。本剤の投与により下痢が発現した場合、または下痢が継続する場合は、医療機関を受診するように指導してください。

下記のような点を注意するように、食事の指導を行ってください1～3）。・一度にたくさん食べたり、過食を避ける。少量に分け、頻回に食べる。・下痢によって失われた水分を補給する。室温に戻してゆっくり飲む。・下記の食べ物、飲み物の摂取を避ける。揚げ物などの脂っこい物、刺激の強い物、高繊維食品（生野菜、果物、全粒穀類、豆、ナッツなど）、甘い物、カフェインを多く含む物、アルコール、炭酸飲料、牛乳、乳製品など

Q8

AA

食欲減退や体重減少に関して、患者に指導すべきポイントはありますか？

本剤の投与により食欲減退や体重減少が発現した場合、または食欲減退や体重減少が継続する場合は、医療機関を受診するように指導してください。

下記のような点を注意するように、食事や生活の指導を行ってください。・食べたいと思ったときにすぐに食べられる物を用意しておく。・少量の食事を小さな食器に盛る。・患者の好む物を用意する。・消化がよく、栄養価の高い食品を選ぶ。・食事を楽しめる雰囲気を作る。・体重を定期的に測定し、体重減少に注意する。・食事だけでなく、水分もあまり取れなくなった場合には、医師に相談する。・栄養士による栄養指導を参考にする。

Q7

AA

悪心・嘔吐に関して、患者に指導すべきポイントはありますか？

本剤の投与により悪心・嘔吐が発現した場合、または悪心・嘔吐が継続する場合は、医療機関を受診するように指導してください。

下記のような点を注意するように、食事や生活の指導を行ってください1, 4）。・一度にたくさん食べたり、過食を避ける。少量に分け、頻回に食べる。・あっさりとした冷たい物（リンゴジュースなど）を飲む。・水分を取るときは、食事の前後少なくとも1時間あける。・ゆっくりと飲食し、消化しやすいように、よく噛む。・熱い物は冷ましてからのほうがにおいが気にならない。・氷などをなめる。・食後は椅子などに腰かけて安静にする（食後2時間は横にならない）。・揚げ物などの脂っこい物、刺激の強い食べ物、飲み物などの摂取や強いにおいのある物（香辛料、たばこ、香水など）を避ける。・しめつけの少ない洋服を着る。・吐気を催したときは、深呼吸する。

1）「When treating patients with OFEV® Manage side eff ects if they arise」Boehringer Ingelheim International GmbH2） Guy's and St Thomas' NHS Foundation Trust, Diarrhoea http://www.guysandstthomas.nhs.uk/resources/patient-information/nutrition-and-dietetics/diarrhoea.pdf3）Nutritionist Resource, Diarrhoea http://www.nutritionist-resource.org.uk/articles/diarrhoea.html4） Guy's and St Thomas' NHS Foundation Trust, Nausea and vomiting http://www.guysandstthomas.nhs.uk/resources/patient-information/nutrition-and-dietetics/nausea-and-vomiting.pdf

【用法・用量】通常、成人にはニンテダニブとして1回150mgを1日2回、朝・夕食後に経口投与する。なお、患者の状態によりニンテダニブとして1回100mgの1日2回投与へ減量する。＜用法・用量に関連する使用上の注意＞（抜粋）（1）下痢、悪心、嘔吐等の副作用が認められた場合は、対症療法などの適切な処置を行ったうえ、本剤の治療が可能な状態に

回復するまでの間、減量又は治療の中断を検討すること。治療の中断後再開する場合は1回 100mg、1日 2回から再開することを検討すること。患者の状態に応じて1回150mg、1日2回へ増量することができる。再投与又は増量する場合は慎重に投与し、投与後は患者の状態を十分に観察すること。

【使用上の注意】（抜粋）（1）重大な副作用

1）重度の下痢（3.3％注 1））：重度の下痢があらわれることがある。下痢症状がみられる場合は速やかに補液やロペラミド等の止瀉剤投与を行い、本剤による治療の中断を検討すること。これらの対症療法にもかかわらず持続するような重度の下痢の場合は、本剤による治療を中止し、再投与は行わないこと。

　　［「用法・用量に関連する使用上の注意」の項参照］注1）特発性肺線維症を対象とする第Ⅲ相国際共同試験（試験1199.32及び試験1199.34）の全体集団の発現率に基づく。

臨床試験の成績


44 45


主要評価項目：FVC年間減少率

重要な副次評価項目：初回急性増悪発現までの期間、52週時におけるSGRQ総スコアのベースラインからの変化量

過去5年以内に特発性肺線維症と診断された40歳以上、スクリーニング前12ヵ月以内にHRCTが実施されている患者

スクリーニング追跡期間（～28日）

ランダム化比 3：2

0 124 62 24 36 52

オフェブ150mg 1日2回

プラセボ

（週）

投与期間（52週）

INPULSIS-1試験：n=515INPULSIS-2試験：n=551

R

● 除外基準1. ASTまたはALTが1.5×ULNを超える

2. ビリルビンが1.5×ULNを超える

3. 気流閉塞（気管支拡張剤使用前のFEV1/FVC＜0.7）がある

4. 試験参加医師の見解にて試験期間中に肺移植適応の可能性がある

5. 心疾患（ランダム化前6ヵ月以内の心筋梗塞または1ヵ月以内の不安定狭心症）がある

6. 出血リスクがある

（1）出血の遺伝的素因がある

（2）線維素溶解薬、最高治療用量での抗凝固薬、高用量の抗血小板薬で治療中※1である

（3）ランダム化前12ヵ月以内の出血性中枢神経系イベント歴がある

（4）ランダム化前3ヵ月以内のイベント（喀血/血尿、胃腸出血/潰瘍、重大な外傷/手術）がある

（5）スクリーニング時のINRが2を超える、PTおよびPTTが1.5×ULNを超える

7. 血栓症リスク（血栓症の遺伝性素因、ランダム化前12ヵ月以内の血栓性イベント）がある

8. 試験薬またはその成分への過敏性がある

9. 合併症により治療手順または医師の判断が妨げられたり、試験参加への支障や患者にリスクが発生する可能性がある

10. 特発性肺線維症以外の合併症により、余命が2.5年未満である

11. オフェブによる治療歴（4週間以内の短期治療は除く）がある

12. スクリーニング前8週間以内に他の試験薬の投与を受けて（臨床試験に参加して）いる

13. スクリーニング前2週間以内に、NACまたは15mg/日超のprednisone※2もしくは同等の薬剤を使用している

14. スクリーニング前 8週間以内にピルフェニドン、アザチオプリン、シクロホスファミド、シクロスポリンAを使用している

15. 試験期間中に外科的な大手術を予定している

16. 登録前 1ヵ月および試験薬投与終了 3ヵ月後までに、妊娠中、授乳中の女性、または極めて効果的な避妊措置をしていない妊娠可能女性である

17. 試験期間中および試験薬投与終了後 3ヵ月間に避妊具を使用することに同意しない男性（パートナーが妊娠可能でない女性の場合は除く）である

18. アルコールや薬物の乱用がある

19. 試験手順を理解し、それに従うこと（助けを借りずに自己記入式の質問票に回答することを含む）ができない

※1 低用量ヘパリン（エノキサパリン4000I.U./ 日皮下投与）の予防的投与、または静脈内留置器材の維持に必要なヘパリン・フラッシュ、および抗血小板薬の予防的使用（アセチルサリチル酸を最大 325mg/ 日、またはクロピドグレル 75mg/日またはその他の同等用量の抗血小板薬）は可能とする

※2 本邦未承認

HRCT：高分解能 CT、FVC：forced vital capacity（努力肺活量）、SGRQ：St. George’s Respiratory Questionnaire、DLco：diffusion capacity of the lung for carbon monoxide（一酸化炭素肺拡散能）、FEV1：努力肺活量の一秒量、NAC：N-acetylcysteine

■ INPULSIS試験（第Ⅲ相国際共同試験）1～5）の試験デザイン● 試験方法

● 選択基準1. 文書による同意が得られている2. 40歳以上である3. ATS/ERS/JRS/ALATガイドライン（2011年）6）に基づき、ランダム化の5年以内に特発性肺線維症と診断されている

4. スクリーニング前12ヵ月以内にHRCTが実施されている5. HRCTおよび外科的肺生検（入手可能な場合）の診断基準に則り、放射線科専門医1名、病理専門医1名による中央判定により特発性肺線維症と確定診断されている

6. ランダム化前の％FVCが50％以上である7. ランダム化前の％DLco（ヘモグロビンで補正）が30～79％である

【試験デザイン】ランダム化、二重盲検、プラセボ対照、並行群間比較試験【実施地域】日本を含む24ヵ国、205施設【対象】ランダム化までの過去 5年以内に特発性肺線維症と診断された40歳以上の患者 1,066 例（日本

人126例含む）【方法】対象患者をオフェブ群あるいはプラセボ群に3：2の比率でランダムに割り付け、試験薬を52週間

投与し、有効性と安全性を検討した（INPULSIS-1試験：515例、INPULSIS-2試験：551例）。用法・用量として150mgを1日2回投与した。なお、有害事象への対応として試験参加医師の判断で中断および /または100mg 1日 2回への減量を一時的または永続的に許容した。有害事象回復後は、150mg 1日2回への増量が推奨され、減量後4週間以内であれば増量が可能であった。

「警告・禁忌を含む使用上の注意」等につきましては5～6、36～39ページをご参照ください。

1）Richeldi L. et al.: N Engl J Med 2014; 370（22）: 2071-2082.2）Brun M. et al.: 社内資料第Ⅲ相国際共同試験（試験1199.32）[承認時評価資料]3）Brun M. et al.: 社内資料第Ⅲ相国際共同試験（試験1199.34）[承認時評価資料]4）社内資料第Ⅲ相国際共同試験（有効性の併合解析）[承認時評価資料]5）社内資料第Ⅲ相国際共同試験（安全性の併合解析）[承認時評価資料]6）Raghu G. et al.: Am J Respir Crit Care Med 2011; 183（6）: 788-824.



46 47


● 患者背景

● 患者内訳試験薬投与を中止した患者の割合は、オフェブ群 24.5％（156例/638例）、プラセボ群 18.9％（80例/423 例）でした。試験薬投与を中止した主な理由は両群ともに有害事象でした［オフェブ群：19.9％（127例/638例）、プラセボ群13.9％（59例/423例）］。

● 主要評価項目― FVC年間減少率全集団におけるFVC年間減少率は、オフェブ群－113.6mL/年、プラセボ群－223.5mL/年であり、オフェブ群はプラセボ群に対してFVC年間減少率の低下を統計学的に有意に抑制しました（群間差：109.9mL/年、95％CI：75.9～144.0、p<0.0001、ランダム係数回帰モデル）。日本人集団におけるFVC年間減少率の群間差は131.9mL/年（95％CI：50.7～213.1）であり、日本人以外の集団の結果（群間差：107.7mL/ 年、95％CI：70.6～144.8）との一貫性を示しました（交互作用p=0.4483、ランダム係数回帰モデル）。


オフェブ 150mg 1日2回プラセボオフェブ

150mg 1日2回プラセボ

ランダム化例、n 640 426 76 50

　試験薬投与例、n（％） 638（100） 423（100） 76（100） 50（100）

　投与中止例、n（％） 156（24.5） 80（18.9） 22（28.9） 11（22.0）

　有害事象による　投与中止例、n（％） 127（19.9） 59（13.9） 19（25.0） 9（18.0）

　試験完遂例※4、n（％） 532（83.4） 353（83.5） 63（82.9） 43（86.0）

※4 試験完遂例＝規定来院日にすべて来院、または試験薬を中止となった場合も52週時までの規定来院日にすべて来院した症例死亡例は試験完遂例とみなさなかった

図　FVC年間減少率：併合解析

全集団

－113.6

－223.5

－135.9

－267.7

（n=638）（n=423）（n=76）（n=50）

日本人集団 #（mL/年）0

－50

－100

－150

－200

－250

－300

－350

FVC年間減少率

＊

■ オフェブ群■ プラセボ群

補正値±SEランダム係数回帰モデル

＊p<0.0001

# 治療群間の統計解析は未実施

【群間差】全集団：109.9mL/年（95％CI：75.9～144.0）、日本人集団：131.9mL/年（95％CI：50.7～213.1）交互作用p=0.4483（日本人集団 vs. 日本人以外の集団）

■ 試験結果

※1 prednisone（本邦未承認）15mg/日未満または同等の薬剤で、スクリーニング前の8週間以上投与量が安定していた患者※2 全集団：プラセボ群n=422※3 全集団：オフェブ群n=624、プラセボ群n=419

背景因子






年齢、歳、平均（SD） 66.6（8.1） 67.0（7.9） 68.4（7.6） 68.2（6.2）

男性、n（%） 507（79.5） 334（79.0） 62（81.6） 40（80.0）

体重、kg、平均（SD） 79.2（16.6） 78.6（16.5） 63.8（11.6） 63.8（11.6）

喫煙歴、n（%）　喫煙歴なし 174（27.3） 122（28.8） 10（13.2） 10（20.0）　元喫煙者 435（68.2） 283（66.9） 66（86.8） 38（76.0）　喫煙者 29（4.5） 18（4.3） 0（0.0） 2（4.0）

小葉中心性肺気腫あり、n（%） 254（39.8） 166（39.2） 43（56.6） 21（42.0）

低用量全身ステロイド療法※1、n（%） 136（21.3） 89（21.0） 9（11.8） 7（14.0）

FVC　%予測値、平均（SD） 79.7（17.6） 79.3（18.2） 80.9（16.6） 83.3（22.2）　mL、平均（SD） 2,713.5（757.0） 2,727.7（810.2） 2,421.6（672.1） 2,494.5（741.1）

DLco※2、mmol/min/kPa、平均（SD） 3.9（1.2） 3.9（1.2） 3.3（0.9） 3.4（1.0）

SGRQ総スコア※3、点、平均（SD） 39.5（19.2） 39.6（18.5） 35.1（18.1） 35.0（18.7）



48 49


● 有害事象INPULSIS試験の併合データでは、オフェブ群95.5％（609例/638例）、プラセボ群89.6％（379例/423例）に有害事象がみられました。試験薬の投与中止に至った有害事象は、オフェブ群19.3％（123例 /638例）、プラセボ群13.0％（55例 /423例）でした。重篤な有害事象は、オフェブ群30.4％（194例 /638例）、プラセボ群30.0％（127例/423例）で、致死的な有害事象は、オフェブ群5.8％（37例/638例）、プラセボ群7.3％（31例/423例）でした。日本人集団では、オフェブ群98.7％（75例 /76例）、プラセボ群94.0％（47例 /50例）に有害事象がみられました。試験薬の投与中止に至った有害事象は、オフェブ群25.0％（19例 /76例）、プラセボ群18.0％（9 例 /50 例）でした。重篤な有害事象は、オフェブ群 43.4％（33 例 /76 例）、プラセボ群 42.0％（21例/50例）で、致死的な有害事象は、オフェブ群1.3％（1例/76例）、プラセボ群6.0％（3例/50例）でした。

症例数（％）






全有害事象 609（95.5） 379（89.6） 75（98.7） 47（94.0）

高度な有害事象 174（27.3） 99（23.4） 14（18.4） 9（18.0）

重篤な有害事象 194（30.4） 127（30.0） 33（43.4） 21（42.0）

　致死的な有害事象 37（5.8） 31（7.3） 1（1.3） 3（6.0）

投与中止に至った有害事象 123（19.3） 55（13.0） 19（25.0） 9（18.0）

副作用の詳細は、35および37ページ

参考資料

参考資料

50 51

参考資料

■ 投与前チェックリスト本剤の投与にあたり本チェックリストをご確認の上、投与を検討いただきますようお願いいたします。

赤枠に該当する場合は、他の治療法をご検討ください。青枠に該当する場合は、ベネフィット-リスクをご検討の上、患者の状態を観察しながら、慎重に投与してください。

【効能・効果】特発性肺線維症 □ はい □ いいえ

【禁忌】妊婦又は妊娠している可能性のある女性 □ はい □ いいえ

本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者 □ はい □ いいえ

【慎重投与】

肝機能障害のある患者 □ いいえ □ はい

肝機能検査をより頻回に行うなど、肝機能障害の程度にかかわらず慎重に患者の状態を観察してください。中等度（Child-Pugh B）および高度（Child-Pugh C）の患者に対する本剤の安全性、有効性は使用経験がないため確立しておりません。

血栓塞栓症の既往歴およびその素因のある患者・心筋梗塞や脳卒中の既往がある・冠動脈疾患の既往がある・心血管系リスクがある

□ いいえ □ はい

安全性は検討していません。発現を助長する可能性があるので投与中は十分に観察してください。血栓塞栓症の徴候がみられる場合は本剤による治療の中断を検討してください。

出血の危険性のある患者・遺伝的な出血素因を有する・高用量の抗凝固剤治療を行っている

□ いいえ □ はい

安全性は検討していないため、本剤による治療の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与してください。

【注意が必要な患者】

腹部の外科的処置の既往がある患者 □ いいえ □ はい

腹部の外科的処置後は、患者の状態に応じて投与の可否を慎重に判断してください。消化管穿孔がみられた患者には、本剤の投与を中止し、再投与しないでください。

胃腸出血、潰瘍の既往がある患者 □ いいえ □ はい

出血および消化管穿孔が発現する可能性があるため、患者の状態に応じて投与の可否を判断してください。本剤を投与する際は、観察を十分に行ってください。

創傷治癒の遅延のおそれがある患者 □ いいえ □ はい手術時は本剤の投与を中断してください。

創傷治癒の適切な診断に基づいてください。

高齢者 □ いいえ □ はい高齢者では一般に生理機能が低下しているため慎重に投与してください。

妊娠可能な女性 □ いいえ □ はい本剤の投与中および投与終了の少なくとも 3ヵ月後までは適切な避妊措置をとってください。

授乳中の女性 □ いいえ □ はい本剤投与中は授乳を避けさせてください。

小児 □ いいえ □ はい本剤の安全性、有効性は確立していません。

P-糖蛋白阻害剤を併用している患者 □ いいえ □ はい本剤の曝露が上昇する可能性があります。

P-糖蛋白誘導剤を併用している患者 □ いいえ □ はい本剤の曝露が低下する可能性があります。

参考資料

参考資料

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参考資料

■ 適正使用情報のご提供について● 患者向け資材

● ウェブサイトオフェブの適正使用情報は、下記ウェブサイトでもご確認いただけます。

オフェブの投与に際しては、最新版の製品添付文書および本適正使用ガイドを熟読の上、適正使用をお願いいたします。

■ 厚生労働省特定疾患認定基準

① 主要症状、理学所見および検査所見下記の「捻髪音（fi ne crackles）」を含む2項目以上を満たす。□ 捻髪音（fi ne crackles）□ 乾性咳嗽□ 労作時呼吸困難□ ばち指

② 血清学的検査下記の1項目以上を満たす。□ KL-6上昇 □ SP-D上昇□ SP-A上昇 □ LDH上昇

③ 呼吸機能検査下記の2項目以上を満たす。□ 拘束性障害（％VC＜80％）□ 拡散障害（％DLco＜80％）□ 低酸素血症（以下のうち１項目以上）・安静時PaO2：80Torr未満・安静時AaDO2：20Torr以上・6分間歩行時SpO2：90％以下

④ 胸部X線画像所見下記の「両側びまん性陰影」を含む2項目以上を満たす。□ 両側びまん性陰影□ 中下肺野、外側優位□ 肺野の縮小

⑤ 胸部HRCT画像所見病理診断を伴わない特発性肺線維症の場合、「胸膜直下の陰影分布」および「蜂巣肺」の所見が必須□ 胸膜直下の陰影分布□ 蜂巣肺□ 牽引性気管支炎・細気管支拡張□ すりガラス陰影□ 浸潤影（コンソリデーション）

確実

①～⑤の全項目を満たす。あるいは外科的肺生検病理組織診断がUIPである。

ほぼ確実

①～⑤のうち、⑤を含む 3項目以上を満たす。

疑い

⑤を含む2項目しか満たさない

特発性肺線維症以外の特発性間質性肺炎または他疾患

⑤を満たさない

KL-6：Krebs von den Lungen-6、SP-D：surfactant protein D、SP-A：surfactant protein A、LDH：lactate dehydrogenase（乳酸脱水素酵素）、VC：vital capacity（肺活量）、PaO2：動脈血酸素分圧、AaDO2：肺胞気動脈血酸素分圧較差、SpO2：経皮動脈血酸素飽和度

IPFってどんな病気？　IPFは間質の線維化が徐々に悪化していく病気です。　IPFの病気の進行のスピードと経過は、患者さんそれぞれで異なります。　数年の単位で徐々に病気が進行する方もいれば、急速に進行する方もいます。また、原因はよくわかっていませんが、数日から1ヵ月の間に突然、息苦しくなり、呼吸の機能が急激に悪化する場合があります。これを急性増悪とよびます。　IPFでは、呼吸の機能を維持し、悪化させないことが大切です。　そのため、定期的に検査をしながら呼吸の状態を確認し、悪化がみられたら速やかに治療を開始します。

　健康な肺では、たとえ肺胞に傷がついても、その傷は修復され、スムーズなガス交換が維持されます。　しかし、肺胞に長期にわたって、くりかえし傷がつくと、その傷を治そうとする働きによって、大量のコラーゲン線維などが肺胞の壁（間質）に蓄積されます。その結果、酸素や二酸化炭素の通り道である間質が厚く、硬くなる線維化がおこると考えられています。　間質に線維化がおこると、肺が十分にふくらまなくなり、ガス交換がうまくできずに、酸素が不足し息苦しくなります。

間質に線維化がおこる病気を「肺線維症」とよび、原因が不明なもののなかで最も多いのが特発性肺線維症※1、IPF(アイピーエフ）です※2。

※1：特発性とは原因が特定できないという意味です。※2：診断に際しては、高分解能CT検査あるいは肺生検で通常型間質性肺炎

【UIP（ユーアイピー )】のパターンを確認し確定診断されます。

間質性肺炎と I P F

　肺の間質におこる炎症は間質性肺炎とよばれ、感染症による肺炎（主に細菌などが原因となっておこる肺炎）とは区別されています。　また、間質性肺炎のなかでも原因がはっきりと特定できないものを特発性間質性肺炎といい、しばしば肺の線維化（肺線維症）をともないます。　IPFは特発性間質性肺炎の一種で、特発性間質性肺炎のなかで最も頻度が高い病気であることが知られています。

呼吸機能の維持が大切

I PF の病気のしくみ

（　　）は呼吸で肺の動く範囲を示します。 IPF患者さんの肺（　　）は健康な人の肺（　　）と比べて、ふくらみにくくなります。

32

呼吸の機能

良

悪

IPF患者さんの臨床経過

時間の経過

緩やかな進行突然の進行急速な進行

急激な悪化（急性増悪）

健康な人の肺

正常な肺胞

線維化した肺胞

急激な悪化（急性増悪）

IPF患者さんの肺

とくはつせいはいせんいしょう

はいせんいしょう

かんしつせいはいえん

かんしつせいはいえん

とくはつせい

毛細血管

肺胞

酸素

二酸化炭素

線維化線維化線維化

酸素や二酸化炭素の通り道である間質が厚く、硬くなり、ガス交換がうまくできなくなります。

酸素

二酸化炭素

きゅうせいぞうあく

オフェブで

おこりやすい副作用

おくすりの開始前よりも、1日の排便回数が多かったり、便がやわらかい（軟便）と感じている状態です。

下痢に対しては、下痢止めのおくすりが処方されることがあります。ただし、下痢だけでなく、発熱や寒気、吐き気などが認められる場合は、細菌やウイルスなどによる感染症の可能性があり、対処法は異なります。下痢がみられた場合は、下痢の程度や回数、体調の変化などを必ず医師に伝えてください。

下痢

吐き気

肝機能障害

●食事は、1回の量を少なくして、何回かに分けて食べるとよいでしょう。●あっさりした食事（ご飯やめん類、バナナ、パン、鶏肉）をとりましょう。●揚げ物などの脂っこいもの、刺激の強いもの、食物繊維の多いもの、甘いもの、カフェインを多く含むもの、アルコール、炭酸飲料、牛乳、乳製品などは下痢を悪化させる可能性があるので、注意しましょう。

症　状

対処法

食事

水分補給その他

吐き気に対しては、吐き気止めや胃ぐすりなどが処方されることがあります。

気持ちが悪くなったり、もどしてしまうことがあります。吐き気が原因で、食欲が減退したり、体重が減少することもあります。

症　状

セルフケアのポイント

●下痢をおこすと、脱水症状を引きおこすことがありますので、こまめな水分補給を心がけてください。その際は、常温のお水やスポーツ飲料をゆっくり飲むようにしてください。

●吐き気を催したら、深呼吸をするとよいでしょう。●しめつけの少ない洋服を着るとよいでしょう。

食事

下記のような症状がみられることがあります。

●食事は、1回の量を少なくして、何回かに分けて食べるとよいでしょう。●刺激の少ない、消化のよいものを食べるように心がけましょう。●臭いの強いものは避けましょう。熱いものは冷ましてからの方が臭いが気にならなくなります。

●食後は安静にしましょう。ただし、食後2時間は横にならないようにしましょう。

対処法


症　状

●体がだるく、いつもより疲れやすく感じる　●微熱が続く●尿が茶色になったり、皮膚や白目が黄色くなる●食欲がなく、吐き気がある　●発疹やかゆみがある

これらの症状があらわれたら、すぐに医師や看護師、薬剤師に相談してください。!

オフェブで

おくすりの開始前よりも、1日の排便回数が多かったり、便がやわらかい（軟便）と感じている状態です。

下痢に対しては、下痢止めのおくすりが処方されることがあります。ただし、下痢だけでなく、発熱や寒気、吐き気などが認められる場合は、細菌やウイルスなどによる感染症の可能性があり、対処法は異なります。すす下痢がみられた場合は、下痢の程度や回数、体調の変化などを必ず医師に伝えてください。

下痢

吐き気

肝機能障害

●食事は、1回の量を少なくして、何回かに分けて食べるとよいでしょう。●あっさりした食事（ご飯やめん類、バナナ、パン、鶏肉）をとりましょう。●揚げ物などの脂っこいもの、刺激の強いもの、食物繊維の多いもの、甘いもの、カフェインを多く含むもの、アルコール、炭酸飲料、牛乳、乳製品などは下痢を悪化させる可能性があるので、注意しましょう。

症　状

対処法

食事

水分補給その他

吐き気に対しては、吐き気止めや胃ぐすりなどが処方されることがあります。

気持ちが悪くなったり、もどしてしまうことがあります。吐き気が原因で、食欲が減退したり、体重が減少することもあります。

症　状


●下痢をおこすと、脱水症状を引きおこすことがありますので、こまめな水分補給を心がけてください。その際は、常温のお水やスポーツ飲料をゆっくり飲むようにしてください。

●吐き気を催したら、深呼吸をするとよいでしょう。●しめつけの少ない洋服を着るとよいでしょう。

食事

下記のような症状がみられることがあります。

●食事は、1回の量を少なくして、何回かに分けて食べるとよいでしょう。●刺激の少ない、消化のよいものを食べるように心がけましょう。●臭いの強いものは避けましょう。熱いものは冷ましてからの方が臭いが気にならなくなります。

●食後は安静にしましょう。ただし、食後2時間は横にならないようにしましょう。

対処法


症　状

●体がだるく、いつもより疲れやすく感じる　●微熱が続く●尿が茶色になったり、皮膚や白目が黄色くなる●食欲がなく、吐き気がある　●発疹やかゆみがある

これらの症状があらわれたら、すぐに医師や看護師、薬剤師に相談してください。

1110

IPF（特発性肺線維症）ってどんな病気だろう

監修：国立病院機構近畿中央胸部疾患センター　　　臨床研究センター長　　井上義一先生

オフェブを服用される患者さんへ

監修：地方独立行政法人神奈川県立病院機構　　　神奈川県立循環器呼吸器病センター　　　副院長兼呼吸器内科部長　　　小倉髙志先生

®

監修：地方独立行政法人神奈川県立病院機構　　　神奈川県立循環器呼吸器病センター　　　副院長兼呼吸器内科部長　　　小倉髙志先生

http://ipf.jp

参考資料

参考資料

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参考資料

■ 臨床試験時のモニタリングスケジュールVisit 1 2 3 4 5 6 6a 7 7a 8 8a 9

追跡調査試験期間スクリーニング治療期

Weeks 2 4 6 12 18 24 30 36 44 52 ＋4

Days 許容日数 Visit 1の前または当日

Visit 2の4日以上前 1 15±3 29±3 43±3 85±3 127±7 169±7 211±7 253±7 309±7 365±7 ＋28＋7

同意取得〇※

中央判定によるHRCT評価〇

中央判定による生検評価（可能な場合）〇

患者背景〇

病歴〇

選択・除外基準〇〇

身体所見、バイタルサイン〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇

臨床検査〇〇〇〇〇〇〇1）〇〇1）〇〇1）〇

薬物動態用検体採取3）〇〇

HCRU評価〇〇〇〇〇〇〇〇

妊娠検査〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇

呼吸機能検査（FVC）〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇

SpO2 〇〇〇〇〇〇

DLco 〇〇〇

12 誘導心電図〇〇〇〇〇

SGRQ、SOBQ、CASA-Q（CD）〇〇〇〇〇

EQ-5D 〇〇〇〇

PGI-C 〇〇〇

急性増悪〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇

ランダム化〇

IXRS 〇5）〇〇〇〇〇〇

試験薬初回投与〇

試験薬交付〇〇〇〇〇

試験薬回収〇 ― 〇 ― 〇〇〇

服薬遵守の確認/試験薬管理〇〇〇〇〇〇〇

有害事象、併用療法〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇

試験薬投与終了〇4）

健在情報の収集2）〇

患者の試験参加終了〇

※ 同意書の署名は、試験に関するあらゆる手順の実施前に行うこと。たとえば、中央判定用に画像を送付するためにVisit 1 前に署名を行った場合は、同意取得後の有害事象および併用療法をすべて記録しなければならない。

1）肝機能検査（AST、ALT、γ-GTP、ALP）および総ビリルビンのみの臨床検査。

2） 52 週後の健在情報については、全患者から収集する。早期中止例についても、予定どおり52週まで来院する。

3） Visit 4、7；試験薬投与直前および試験薬投与 2～4 時間後に採取するが、心電図測定終了後 30 分以内とする。

4） Trial Termination のeCRF ページは、Visit 9とは別になる。

5） IXRS による通知は遅くともVisit 1 に行うこととするが、同意書の署名時に行ってもよい。

用量変更（減量または再増量）の場合は、そのための来院が必要となる。

HC R U：h e a l t h c a r e resources utilisation （医療資源の活用）、SOBQ：Sho r t nes s o f B r ea th Questionnaire、CASA-Q（CD）：Co u g h a n d Spu t um As se s smen t Q u e s t i o n n a i r e ‒ Cough Domains only、E Q - 5 D ： E u r o Q o l 5-dimensional qual ity of l i fe questionnaire、PGI-C：patient’s global impression of changes、IXRS：Interactive phone/web Response System 双方向音声 /ウェブ応答システム

オフェブ適正使用ガイド - jrs.or.jp（2）...

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