Fenilcetonúria
-
Upload
liga-academica-de-genetica-medica -
Category
Health & Medicine
-
view
282 -
download
3
Transcript of Fenilcetonúria
Teratogenicidade Cardíaca em ratos com
Fenilcetonúria Maternal: Definindo parâmetros
fenotípicos e influências de fundo genético
Jéssica Lima Conceição
Graduanda de Ciências Biológicas- UFMA
Membro da Liga Acadêmica de Genética Médica- UFMA
Introdução Malformações cardiovasculares (CVMS) são defeitos
congênitos comuns, que ocorrem em uma taxa de 5-8/1000
nascidos vivos e respondem por ¼ de todos os defeitos
congênitos.
Fatores genéticos e ambientais
Trissomia 21
Síndrome de Turner
Distúrbios de um único gene (GATA4, Nkx2.5, NOTCH1)
Exposição pré-natal ao Etanol
Diabetes Materna
Fenilcetonúria Maternal (MPKU)
O que é Fenilcetonúria?
Erro inato do metabolismo
Ocorre 1 em a cada 10.000 - 15.000 nascidos vivos
Herança autossómica recessiva
Fenilalanina Tirosina
Fenilalanina Tirosina
PHA
PHA
Fenillactato
Fenilacetato
Fenilapiruvato
Nádia. et al. 2000
Classificação das deficiências de
fenilalanina hidróxilase segundo a
atividade enzimática
FORMA ATIVIDADE ENZIMÁTICA
FAL SANGUÍNEA TRATAMENTO
FNC clássica <1 %
>20 mg/dl SIM
FNC leve 1-3 %
10-20 mg/dl SIM
Hiperfenilalaninemia permanente
> 3%
<10 mg/dl NÃO
Trefz FK. et al.1985
PKU-Maternal
• Retardo do crescimento
• Microcefalia
• Dismorfias
• Deficiência intelectual
• CVM
CVM - MPKU 7- 15%
Coarctação da aorta (COA)
Tetralogia de Fallot (TOF)
Defeitos no septo Ventricular (VSD)
Síndrome do coração esquerdo hipoplásico (SHCE)
Diagnóstico:
Clínico - triagem neonatal.
Laboratorial – fluorimetria ,espectrometria
de massa.
Trefz FK. et al.1985
Quadro clínico
Atraso global do desenvolvimento
Neuropsicomotor
deficiência mental
comportamento agitado ou padrão autista
convulsões
odor característico na urina
Trefz FK. et al.1985
Objetivo
Delinear parâmetros críticos em que a
fenilalanina é um teratogénico cardiovascular
e estudar os efeitos de fundo genético.
Materiais e Métodos
Mouse BTBR Pah enu2
Mouse C57B/L6J
Mouse C3H/HeJ
Fêmeas homozigotas
mutantes para Pah enu2
1-Dosagem Experimental de Fenilalanina – Quatro grupos de tratamento para investigar o nível
crítico materno:
controle (<360 μM)
baixa (de 360-600 μM)
médio (600-900 μM)
elevado (> 900 μM)
Níveis de Phe foram obtidos no início do estudo, E5.5, E10.5, E15.5 e no sacrifício.
Fêmeas homozigóticos mutantes de C57B/L6J Pah enu2 e C3H/HeJ Pahenu2 linhagens congênitas
Ração deficiente de Phe
e suplementação 0,7 g /L
Phe na água para manter
os níveis de Phe no soro
materno <360 μM
2-Exposição Temporária a Fenilalanina
Ração deficiente de Phe e
suplementação 0,7 g /L Phe na água
para manter os níveis de Phe no soro
materno <360 μM
Foram expostos a uma dieta rica em
Phe por períodos escalonados ao
longo de dias E7.5-E15.5
Um dia sem ingestão Phe (ração e água
deficiente Phe).
As fêmeas foram sacrificados em E18.5
e fetos dissecados. Os níveis Phe
Maternal foram coletados, 48 horas e
24 horas após a exposição.
Análise da Fenilalanina Níveis de Phe
-Amostras de sangue submandibular
-Amostras de sangue cardíaco
Espectrometria de
massa em tandem
Analisador de
aminoácidos
As amostras foram processadas no Laboratório de
Bioquímica do Hospital Infantil Nationwide
Resultados
BTBR- Defeito do septo
ventricular (VSD), dupla
via de saída do ventrículo
direito(DORV), Artéria do
Arco aórtico (AAA).
C3H- Esteriose da válvula
aórtica (AVS), hipertrofia
sub-ventricular (VH).
BL6- Interrupção do arco
aórtico (IAA), arco
aórtico a direita (RAA).
Discussões
• 1) cardiovascular associado MPKU defeitos ocorrem de um modo dependente da dose, de acordo com os níveis de Phe maternos.
• 2) O tempo de exposição por Phe corresponde ao padrão humano.
• 3) a base genética influencia a incidência e fenótipo de defeitos cardiovasculares MPKU associados.
• Semelhante ao humano, perda de gravidez, quando níveis de Phe no soro materno são altos.
• Com base em estudos anteriores, previa-se o fundo genético C3H/HeJ que demonstraria um aumento na incidência de CVMs, mas não podíamos prever o resultado para o C57BL / 6.
OBRIGADA