FASI DELL’AZIONE DEL FARMACO

Formulazione farmaceutica

Disintegrazione della forma farmaceutica,

dissoluzione del farmaco

Assorbimento Distribuzione Metabolismo Escrezione

Interazione Farmaco/Recettore

Effetto

Fase Biofarmaceutica

Fase Farmacocinetica

Fase Farmacodinamica

Farmaco disponibile per l’assorbimento(disponibilità farmaceutica)

Farmaco disponibile per l’effetto(disponibilità farmacologica)

}

}

Somministrazione

Farmacocinetica

Studia l’andamento nel tempo delle

concentrazioni di un farmaco e dei suoi

metaboliti nei diversi fluidi e tessuti corporei

«ciò che l’animale fa al farmaco»

La farmacocinetica

La farmacocinetica utilizza modelli matematici da cui è possibile ricavare

formule che consentono una previsione delle concentrazioni di farmaco nel

plasma in funzione della dose, della via e dei tempi di somministrazione

Una volta scelto il farmaco da utilizzare, la conoscenza del profilo cinetico,

unitamente alle caratteristiche del paziente da trattare, guideranno nella

scelta dello schema di dosaggio al fine di raggiungere e mantenere le

concentrazioni desiderate nei vari siti d’azione

Intervallo terapeutico o Finestra terapeutica

Intervallo fra la concentrazione

minima, al di sotto della quale il

farmaco è clinicamente inefficace, e

la concentrazione massima al di sopra

della quale compaiono effetti tossici

Tanto più ampia è la finestra

terapeutica, tanto più il farmaco è

maneggevole (sicuro)

Fasi della cinetica del farmaco(ADME LADME se teniamo conto anche della fase di liberazione del p.a. dalla f.f.)

Assorbimento

Processo attraverso il quale il farmaco arriva nel circolo sistemico.

Passaggio del farmaco dalla sede di applicazione al sangue attraverso

le membrane biologiche

Distribuzione

Processo di diffusione del farmaco dal sangue ai vari compartimenti

dell’organismo

Metabolismo o Biotrasformazione

Processo di trasformazione del farmaco. Modificazioni chimiche che il

farmaco subisce nell’organismo, principalmente ad opera del fegato

Eliminazione o Escrezione

Processo di rimozione del farmaco dall’organismo, principalmente ad

opera dell’emuntorio renale

percorso del farmaco nell’organismo

secondo i principi della farmacocinetica

SYSTEMIC

CIRCULATION

LOCUS OF ACTION

“RECEPTORS”TISSUE

RESERVOIRS

BIOTRANSFORMATION

ABSORPTION EXCRETIONFree Drug

Bound Drug Metabolites

Bound Free BoundFree

ITER DEL FARMACO NELL’ORGANISMO

Assorbimentopassaggio attraverso le membrane

Un qualsiasi farmaco, per distribuirsi nell'organismo deve attraversare gli interstizi tra le cellule e le membrane cellulari.

In particolare, l'assorbimento, il trasporto attraverso i capillari, la penetrazione nelle cellule, l'escrezione, sono tutti

esempi di un passaggio attraverso le membrane. Dalla capacità di diffusione di un farmaco dipende la sua attitudine a

raggiungere il sito di azione.

La membrana cellulare costituisce l'involucro della cellula. E' formata da un doppio strato di fosfolipidi, attraversata

parzialmente o completamente da numerose proteine. I fosfolipidi sono dei lipidi formati da una parte idrofila (la

"testa"), costituita da glicerina e da una parte idrofoba (la "coda"), formata dall'acido grasso. Lo spessore della membrana

è circa 8 nm. Per la sua natura lipidica, la membrana è fortemente permeabile alle sostanze liposolubili; comunque, il

fatto che la cellula venga facilmente penetrata anche dall'acqua e da piccole molecole insolubili nei lipidi (p. e., urea),

porta ad ammettere che la membrana lipidica sia attraversata da pori o canali che permettono il passaggio delle molecole

di piccole dimensioni non liposolubili

I farmaci devono attraversare cellule e tessuti

- Nel caso di una somministrazione interstiziale (im o sc) il farmaco dovrà

diffondere dal sito di iniezione e superare le cellule endoteliali per giungere nel

torrente circolatorio

- Nel caso di una somministrazione enterale (os, rettale..) dovrà superare anche

le barriere epiteliali

Obbedisce alla legge di FICK:

Flusso molare: (C1 – C2) x D x A/d

flusso molare: velocità del passaggio dal compartimento 1 al

compartimento 2

C1 e C2: concentrazione del farmaco (F) nei due compartimenti (C)

D: coefficiente di diffusione, che dipende sia da F che da C, cioè può

essere identificato come il coefficiente di ripartizione

A: area delle membrane che F deve attraversare

d: spessore delle membrane da attraversare

The variety of ways

drugs move across

cellular barriers in

their passage

throughout the body

Katzung Basic and Clinical Pharmacology 13th Edition; 2015

Endocitosi:

pinocitosi liquidi/piccoli soluti/piccoli sospesi

fagocitosi solidi (macromolecole)

L'endocitosi è un processo fondamentale, attraverso

il quale si nutrono moltissimi organismi unicellulari

Negli organismi pluricellulari, alcune cellule capaci

spiccatamente di effettuare la fagocitosi hanno

assunto un ruolo di difesa (macrofagi)

http://podcast.federica.unina.it/mini/img.php?src=/files/_docenti/ciarcia-roberto/img/ciarcia-roberto-4221-04-4.jpg

Biodisponibilità

indica la velocità e la quantità di principio attivo che viene assorbito da

una forma farmaceutica e raggiunge immodificato il circolo sistemico

Le curve concentrazione-tempo per tre formulazioni diverse

Considerazioni fisiologiche• Stomaco

– Assorbimento di acidi deboli, farmaci non ionizzati e alcune basi deboli

• Intestino tenue

– Ampia superficie di assorbimento (150m2) sede principale di assorbimento GI dei farmaci.Assorbimento per diffusione semplice e trasporto attivo

• Colon

– Importante per farmaci che richiedono metabolismo ad opera della flora batterica

Variabili nell’assorbimento gastrointestinale dei farmaci

Distribuzione

fenomeni che sono alla base del trasferimento dei farmaci dal sangue ai vari

compartimenti dell’organismo

Una volta immesso nel torrente circolatorio il farmaco è in grado di diffondere

nell’intero organismo seguendone il flusso

Il passaggio nel liquidi interstiziali avviene a livello capillare ed è influenzato dalla

permeabilità del letto vascolare e dal legame del farmaco stesso alle proteine

plasmatiche

Il processo di distribuzione non è omogeneo, infatti nelle prime fasi il farmaco

raggiunge i tessuti maggiormente irrorati (SNC, fegato) e successivamente gli altri

Inoltre il farmaco può mostrare una grande affinità per un dato tessuto e quindi al

raggiungimento dell’equilibrio la sua concentrazione nei diversi compartimenti

dell’organismo può essere diversa da quella ematica

Consiste in un processo di ripartizione in tre fasi liquide:

- Plasma

- Fluidi extracellulari

- Fluidi intracellulari

Il valore medio della gittata cardiaca media è di 5-5,5 litri al minuto

Perfusione e concentrazione del farmaco: in una situazione ischemica il farmaco si distribuisce più efficacemente nelle aree

perfuse e progressivamente meno nelle aree più compromesse dall’evento ischemico

La velocità e l’entità con cui un farmaco si distribuisce tra il sangue e i vari

compartimenti tissutali dipendono da vari fattori:

❖ il flusso ematico di ciascun compartimento

❖ la capacità del farmaco di passare le membrane

❖ la capacità del farmaco di legarsi alle proteine plasmatiche

❖ l’affinità del farmaco per i diversi compartimenti

L’insieme di questi fattori porta a stabilire concentrazioni nel sangue e nei tessuti che

possono essere diverse tra loro anche una volta raggiunto l’equilibrio di distribuzione

LEGAME DEI FARMACI ALLE PROTEINE PLASMATICHE

Il plasma è costituito da due compartimenti:

❖ fase proteica che funge da organo di deposito circolante per il farmaco

❖ fase liquida nella quale si trova il farmaco libero

- la quota libera è quella che attraversa la parete capillare e si distribuisce ai tessuti e che

viene metabolizzata ed eliminata

- il legame alle proteine plasmatiche è saturabile

Il grado di legame di un farmaco alle proteine plasmatiche è espresso dal rapporto tra

concentrazione di farmaco legato e concentrazione totale di farmaco nel plasma

[FP]/[Ftot]

Un farmaco è fortemente legato se il rapporto è > 90%

Un farmaco è scarsamente legato se il rapporto è < 20%

Il farmaco legato alle proteine non attraversa le membrane!!

PLASMA TISSUE PLASMA TISSUE

Bound: 10

Free: 1

Tot: 11

Bound: 2

Free: 5

Tot: 7

1 5

RELATIONSHIP BETWEEN DRUG BINDING WITH PLASMA PROTEIN

AND ITS CONCENTRATION IN TISSUES

I FARMACI COMPETONO TRA LORO PER IL LEGAME CON LE PROTEINE PLASMATICHE

La proteine plasmatiche più importanti per l’interazione con i farmaci sono

❖ Albumina (lega farmaci a carattere prevalentemente acido)

❖ α1-glicoproteina acida (lega farmaci a carattere prevalentemente basico)

❖ Lipoproteine (legano farmaci a carattere lipofilo sia acidi che basici)

Il legame dei farmaci alle proteine plasmatiche non è selettivo ed è quindi facile che, nel

caso in cui vengano somministrati due o più farmaci, si verifichino fenomeni di competizione

tra le varie molecole per il legame ad uno stesso sito

Questo può determinare variazioni importanti nei livelli di farmaco libero che possono

raggiungere la concentrazione tossica

(es. warfarin spiazzato da salicilati e sulfamidici può produrre gravi episodi emorragici)

Ogni modificazione del tasso di proteine plasmatiche modifica il legame farmaco-proteico

– Insufficienza epatica

– Insufficienza renale

– Enteropatie

– Parassitosi

– Ustioni

– Età, sesso, gravidanza, specie

Quando aumenta la quota libera si verifica:

– aumento dell’effetto

– aumento della velocità di eliminazione

Legame alle proteine plasmatiche e distribuzione dei farmaci

La frazione totale del farmaco che si lega nel plasma dipende dalla concentrazione del

farmaco, dalla sua affinità per i siti di legame e dal numero dei siti di legame presenti.

Il legame Farmaco/Proteico diminuisce la concentrazione di farmaco libero e quindi

influenza:

Assorbimento

Distribuzione

Eliminazione

Effetto

Legame ai tessuti

Siti di accumulo dei farmaci

In seguito al processo di distribuzione nei tessuti, il farmaco può accumularsi in diversi

compartimenti dell’organismo legandosi a specifiche proteine o ad altri costituenti dei tessuti

stessi:

• Tessuto adiposo: farmaci liposolubili possono accumularsi nel tessuto adiposo (es. tiobarbiturici)

• Tessuto osseo: le tetracicline (antibiotici) formano complessi con il calcio e vengono

incorporate nei tessuti (fetali) in via di sviluppo: irregolarità nella crescita di ossa e denti

• SNC:

Farmaci lipofili: giungono nel SNC per diffusione passiva dove possono accumularsi

Ormoni peptidici: diffondono nel SNC tramite meccanismi di endocitosi mediata da recettore

Farmaci idrofili e/o ionizzati: difficilmente giungono dal torrente circolatorio (vasi cerebrali)

al tessuto cerebrale, a meno che non usufruiscano di sistemi di trasporto specifici

Siti di accumulo di xenobiotici (es. diossina di Seveso e Pb)

Spesso il tessuto di deposito non è il tessuto bersaglio e questo può avere un effetto

protettivo, poiché riduce la concentrazione nel plasma e nell’organo bersaglio.

Tuttavia, viene reimmesso nel sangue man mano che la quota in circolazione viene

eliminata. Ciò determina la permanenza di basse concentrazioni per lungo tempo!!

BARRIERA EMATOENCEFALICA

Tranne che nel cervello, le pareti dei capillari sono formate da cellule endoteliali fenestrate, cioè

dotate di piccoli fori. I composti chimici solubili (idrofili) sono in grado di passare, attraverso questi

pori, dal sangue ai tessuti o dai tessuti al sangue

Nel cervello, invece, le cellule endoteliali non presentano

fenestrazioni e sono organizzate in maniera molto più fitta,

unite tra di loro da giunzioni occludenti (tight junctions)

questo fa sì che la barriera ematoencefalica blocchi il passaggio di tutte le molecole idrofile e di

grosso peso molecolare, eccetto quelle che sono capaci di attraversare autonomamente e senza

bisogno di fenestrazioni le membrane cellulari (sostanze lipofile come O2, CO2, etanolo, steroidi) e

quelle che possono entrare per mezzo di specifici mezzi di trasporto (glucosio e alcuni aminoacidi)

Lo stato di impermeabilità è ridotto, però, a livello dei plessi coroidei e di altre regioni

periventricolari, dove hanno normalmente luogo i processi di filtrazione e secrezione

La penetrazione di un farmaco nel SNC dipende da:

1) caratteristiche chimico-fisiche del farmaco

2) legame farmaco-proteico

3) età del paziente: la BEE non è infatti completamente sviluppata alla nascita, per cui

il rischio di effetti tossici sul SNC è elevato, in caso di somministrazione di farmaci

4) stati infiammatori: in caso di meningite le membrane diventano più permeabili ai

farmaci (es. penicilline)

5) presenza di trasportatori capaci di trasferire farmaci idrofili attraverso la BEE

operando anche contro il gradiente di concentrazione (es. MDR1 o glicoproteina-P con

funzione di estrudere gli xenobiotici ma responsabile anche di resistenza ai farmaci –

«santuari»)

BARRIERA EMATO - PLACENTARE

Barriera semipermeabile con funzione di separare il sangue materno da quello fetale e di

impedire il passaggio di talune sostanze nocive dalla madre al feto. Il sangue materno ed

il sangue fetale non vengono mai a contatto diretto e affinché le sostanze passino dal

sangue materno al sangue fetale devono attraversare non solo l'epitelio dei villi ma

anche l'endotelio dei capillari.

La barriera è costituita da numerosi strati di cellule lungo tutti i capillari con

giunzioni strette (membrana placentare) che regolano lo scambio di sostanze tra la

circolazione fetale e materna.

Detti strati variano con il periodo di gestazione e si sviluppano gradualmente durante

l'accrescimento del feto sino a strutturarsi completamente solo però a partire dal terzo

mese di gravidanza per poi cominciare ad assottigliarsi (invecchiamento della placenta) a

partire dal quinto mese.

La barriera però non è così selettiva come quella emato-encefalica; è anzi molto

permeabile in quanto deve pur sempre garantire il passaggio di numerose sostanze

nutritive e vitamine dalla madre al feto.

Così può accadere che alcune sostanze liposolubili come l’alcool la possano attraversare

senza difficoltà al pari di alcuni virus, quale quello della rosolia, a causa di processi di

endocitosi. Il passaggio placentare è poi condizionato dal peso molecolare della sostanza.

Così alcuni farmaci quali barbiturici, salicilati ed alcuni antibiotici non trovano grandi

difficoltà di passaggio a differenza di altre sostanze come l’insulina e l’eparina.

Il fumo contiene nicotina che è un vasocostrittore, quindi riduce la perfusione

placentare. Durante la gravidanza pertanto è meglio non fumare.

Tessuto placentare nelle diverse specie animali

Ridistribuzione

Quando farmaci molto lipofili, attivi a livello cardiaco o cerebrale vengono somministrati

velocemente per via ev o inalatoria si ha una rapida distribuzione nei tessuti più

vascolarizzati ed in seguito l’accumulo in altri tessuti (tessuto adiposo o muscolare) da

dove i farmaci possono tornare in circolo per essere di nuovo ridistribuiti ai tessuti

dell’organismo

Si verificano pertanto durante la prima distribuzione una rapida comparsa dell’effetto

farmacologico di breve durata e una rapida scomparsa dell’effetto farmacologico dovuti

all’accumulo in tessuti differenti dal tessuto bersaglio

In seguito, per saturazione dei siti di accumulo si avrà una ridistribuzione del farmaco

con ricomparsa dell’effetto farmacologico e solo in ultimo si avrà la definitiva scomparsa

dell’effetto del farmaco per metabolismo e/o escrezione

La localizzazione anatomica dei compartimenti non è possibile: si può assumere che il compartimento centrale sia composto dagli organi maggiormente perfusi

❖ Per essere assorbiti e distribuiti ai vari distretti dell’organismo i farmaci

devono possedere caratteristiche fisico-chimiche che sono diverse da quelle

che ne favoriscono l’eliminazione

❖ La lipofilia e l’assenza di cariche elettriche facilitano l’assorbimento, ma sono

caratteristiche sfavorevoli per l’eliminazione che viene favorita se la sostanza

possiede caratteristiche idrofile

❖ E’ quindi necessario che l’organismo provveda alla trasformazione delle

molecole lipofile in idrofile modificandone la struttura

❖ Il metabolismo ha lo scopo di trasformare, all’interno dell’organismo, le

sostanze estranee in composti più polari e più idrosolubili, favorendone

l’escrezione

❖ Avviene prevalentemente nel fegato, ma anche in altri distretti

dell’organismo: rene, surrene, SNC, miocardio, muscolo scheletrico, gonadi e

tessuto adiposo, cute e tubo GI

Metabolismo (principale via di estinzione dell’azione farmacologica)

Le conseguenze del metabolismo di un farmaco possono essere:

• Inattivazione del farmaco: metabolita privo di attività farmacologica

• Formazione di un metabolita che presenta un’attività farmacologica analoga (> o <) a quella del

farmaco (es. morfina - morfina6-glucuronide)

• Bioattivazione del profarmaco (es. cortisone - idrocortisone, enalapril - enalaprilato)

La BIOTRASFORMAZIONE dei farmaci avviene grazie agli ENZIMI di:

Fase I (di funzionalizzazione) durante la quale vengono introdotti o “smascherati” nella molecola

gruppi polari (–OH, –NH2, –SH, – COOH), utilizzabili per la successiva coniugazione

Fase II (di coniugazione) con agenti coniuganti endogeni quali ad esempio l’acido glucuronico, il

glutatione, i solfati, alcuni aminoacidi. Le reazioni di coniugazione accrescono sia la polarità che il PM

dei farmaci rendendoli più suscettibili all’escrezione mediante sistemi di trasporto attivo

(glicoproteina-P) sia a livello biliare che renale

*microsomi: sono artefatti cellulari vescicolari derivati dalla frammentazione in laboratorio,

per centrifugazione, del reticolo endoplasmatico (derivano da strutture realmente presenti

nella cellula, ovvero i ribosomi e le vescicole lisce e ruvide del reticolo endoplasmatico)

contenenti enzimi – in particolare le monossigenasi CYP-dipendenti

OSSIDAZIONI MICROSOMIALI

CITOCROMO P450

Classificazione dei citocromi

• Acronimo CYP (cytochrome P450)

• Un numero arabo indicante la famiglia di appartenenza CYP1

• Una lettera maiuscola indicante la sottofamiglia di appartenenza CYP1A

• Un numero arabo indicante il singolo enzima CYP1A1

delle 74 famiglie sono presenti nei mammiferi solo 14 e di queste solo tre sono coinvolte nel metabolismo degli xenobiotici (CYP1, CYP2 e CYP3)

The system consists of two enzymes:

* Cytochrome P450

* NADPH-dependent cytochrome P450 reductase

La reazione ciclica catalizzata dal citocromo P450 (I)Per catalizzare le reazioni farmacometaboliche di ossidazione è necessaria la presenza dell’emoproteina CYP450, della NADPH-citocromo P450 reduttasi, di NADPH e di ossigeno molecolare.

Fasi della reazione ciclica (A)

1) Il substrato esogeno (DRUG) reagisce con la forma ossidata del citocromo P450 (Fe3+)

2) Il citocromo viene ridotto allo stato di Fe2+ accettando un elettrone messo a disposizione dalla flavoproteina NADPH citocromo P450 reduttasi.

Fasi della reazione ciclica (B)

1) Il complesso substrato-citocromo ridotto incorpora una molecola di ossigeno (O2), cui fa seguito l’acquisizione di un altro elettrone proveniente ancora da NADPH tramite la NADPH citocromo P450 reduttasi.

2) Si formano una molecola di H2O, il substrato idrossilato (OX-DRUG) e la forma ossidata del citocromo P450

Cytochrome P450 enzyme tree

1

2A

2A6

2

2F2E2D2C2B

2A7

1A 1B

1A1 1A2

2C19

1B1

2C8

2B7P2B6

2C9 2C18

2D8P2D7P2D6

2E1 2F1

3

3A

3A73A6P3A63A43A3

17 19 21 2711754

4F4B4A

4F34F2

4B1

4A114A9

11A 11B

11A1

11B1 11B2

21A

21A221A1P

Proportion of Drug Metabolized by the Mayor Cytochrome P450 Enzymes

Temporaneo aumento di alcuni enzimi biotrasformanti indotto dalla esposizione cronica

a farmaci. Richiede tempo (giorni) per manifestarsi e scomparire

Può portare a:

– riduzione dell’effetto terapeutico

– aumento dell’effetto terapeutico

– aumento dell’effetto tossico

Può essere alla base di fenomeni di apparente resistenza alla terapia

Se associato a farmaco induttore, può portare alla somministrazione di dosi elevate del

farmaco che diventano tossiche alla sospensione del farmaco inducente

esempi di induttori: fenobarbital, fenitoina, carbamazepina, fenilbutazone, iperico,

fumo di sigaretta (benzopirene ed idrocarburi policiclici), cibi cotti alla brace, cavolini

di Bruxelles (aumentato metabolismo della caffeina)

Sulfotransferases (SULT) Addition of sulfateUDP-glucuronosyltransferases (UGT) Addition of glucuronic acidGlutathione-S-transferases (GST) Addition of glutathioneN-acetyltransferases (NAT) Addition of acetyl groupMethyltransferases (MT) Addition of methyl groupOther enzymesAlcohol dehydrogenases Reduction of alcoholsAldehyde dehydrogenases Reduction of aldehydesNADPH-quinone oxidoreductase (NQO)Reduction of quinones

Goodman and Gilman’s. The Pharmacological Basisof Therapeutics, 12/E, 2011

Clinically used drugs metabolized by the majorphase 1 and phase 2 enzymes

POLIMORFISMO

Un POLIMORFISMO è una variazione della sequenza del DNA che avviene con una elevata frequenza (ogni 300-500 bp).

In alcuni casi può determinare una variabile FENOTIPICA (es. colore degli occhi)

URM: ultrarapid metabolizersEM: extensive metabolizersPM: poor metabolizers

Rilevanza di un metabolismo

insolitamente lento di alcuni

farmaci da parte del CYP450

o di altri enzimi

L’andamento normale è

riportato nel pannello

superiore, dove i livelli

plasmatici di farmaco si

mantengono entro un certo

intervallo quando viene

assunta una particolare dose

ripetuta

Un metabolismo

insolitamente lento (pannello

inferiore) porta ad un

aumento dei livelli plasmatici

del farmaco

Tempo(le frecce indicano somministrazioni ripetute)

Metabolizzatori lenti (PM)

Metabolizzatori veloci (EM, normali)

Live

lli p

lasm

ati

ci d

i fa

rma

co

Delezione del gene

Singolo geneGeni duplicati o moltiplicati

No enzima Enzima instabile Enzimanormale

Alterata specificità di substrato

Livelli più alti di enzima

Nessun metabolismo

Metabolismo ridotto

Metabolismo normale

Metabolismoaumentato

Possibile formazionedi altri metaboliti

mRNA-AAAA mRNA-AAAA mRNA-AAAA mRNA-AAAA

CYP2D6,*4,*5CYP2C19,*2,*3

CYP2D6,*4,*10 CYP2D6,*1CYP2C19,*1CYP2C9,*1

CYP2D6,*17CYP2C9,*3

CYP2D6,*2xN

Principali meccanismi molecolari che possono

causare un alterato metabolismo dei farmaci

Eliminazione Avviene per escrezione del farmaco immodificato o dei suoi metaboliti

PRINCIPALI VIE DI ELIMINAZIONE

❖ VIA RENALE

❖ VIA EPATICA

VIE SECONDARIE

❖ POLMONARE

❖ INTESTINALE

❖ CUTANEA

❖ SALIVARE

❖ LACRIMALE

❖ MAMMARIA

1) I farmaci liposolubili tendono ad essere escreti a concentrazioni

simili a quelle presenti nel plasma. La loro concentrazione dipende

soprattutto dal volume delle urine

2) I farmaci polari tendono ad essere escreti nelle urine a

concentrazioni superiori a quelle presenti nel plasma , quindi la loro

escrezione dipende più dal volume del filtrato glomerulare che dal

volume delle urine

3) I farmaci coniugati si comportano in maniera simile alle sostanze

polari, ma possono essere escreti in misura maggiore perché

soggetti a meccanismi di secrezione attiva

4) I farmaci che si ionizzano facilmente, cioè acidi e basi, vengono

escreti in maniera pH dipendente

Escrezione attraverso il latte

Si definisce EMIVITA o tempo di dimezzamento (t1/2) il tempo necessario

perché la concentrazione del farmaco nel plasma si dimezzi

Il valore di emivita esprime l’efficienza dei processi di eliminazione, è

indipendente dalla concentrazione del farmaco e dipende dalla funzionalità

dei sistemi di eliminazione

I farmaci con emivita breve sono eliminati rapidamente; i farmaci con emivita

lunga sono eliminati lentamente

Ogni farmaco è caratterizzato da un suo valore di emivita che può variare da

pochi minuti ad una settimana

I farmaci che hanno un Vd elevato hanno emivita lunga in quanto il farmaco

che viene eliminato viene continuamente rimpiazzato da quello accumulato

nei tessuti di deposito

Alterazioni patologiche degli organi di eliminazione portano ad un aumento

dell’emivita dei farmaci e quindi ad un prolungamento dei loro effetti

Difetti nei processi di eliminazione determinano un aumento dell’emivita e

della concentrazione plasmatica massima conseguente alla somministrazione

di una dose di farmaco

Alterazioni dei valori di emivita richiedono correzioni del dosaggio dei

farmaci, soprattutto di quelli per i quali la finestra terapeutica è ristretta

Tempo di emivita (t1/2)

Caratterizza qualsiasi processo cinetico: il t1/2 di assorbimento, il t1/2 di

distribuzione il t1/2 di eliminazione

E’ una caratteristica costante del farmaco

Risente di interferenze

Genetiche (deficit enzimatico)

Fisiologiche (neonato, anziano)

Patologiche (epatopatie, nefropatie)

Farmacologiche (induttori, inibitori)

Dosaggio (saturazione)

Da un punto di vista cinetico l’emivita è una determinante dell’intervallo fra dosi

successive di farmaco nel corso di una terapia con somministrazioni ripetute

Blood level versus time curves upon extravascular single dose (top) and

multiple dose (bottom) administration (open on compartment model)

D= dose size = dosing interval

Cmaxss= maximum blood level at plateau Cminss= minimum blood level at plateau

Five T1/2 are required to

reach the steady state

Dosi ripetute

volume apparente di distribuzione (Vd)

parametro che valuta l’entità della distribuzione di un farmaco

Rappresenta concettualmente il volume di acqua corporea che sarebbe necessario

per mantenere in soluzione tutto il farmaco che si trova nell’organismo, ad una

concentrazione pari a quella plasmatica

Costante di proporzionalità tra la quantità totale del farmaco nell’organismo e la

sua concentrazione plasmatica

(rapporto – costante di proporzionalità tra la quantità di

farmaco nell’organismo e la sua concentrazione plasmatica)

Vd = Q/Cp

Se il Vd di un farmaco è uguale al volume plasmatico allora è sequestrato nel

plasma e non si distribuisce bene

Se un farmaco è sufficientemente liposolubile si distribuisce anche nei fluidi

intracellulari e avrà un Vd maggiore

Il deposito di un farmaco in un tessuto per cui ha alta affinità ne determina

l’aumento del Vd

• Cambiamenti del volume extracellulare o del pH

• Condizioni cliniche:

– neonati/animali vecchi

– emoconcentrazione e disidratazione

– edema

– variazioni del tasso di proteine

– modificazioni dell’equilibrio acido-base

Fattori che modificano il Vd

Clearance totale o sistemica (Clt)

La clearance totale rappresenta la quota di volume di liquido totale dell’organismo liberata dal farmaco nell’unità di tempo ad opera dell’organismo stesso

Misura dell’eliminazione di un farmaco tramite processi di biotrasformazione o escrezione (Cl renale + Cl epatica)

La Clt è una misura di eliminazione del farmaco più

appropriata del t1/2 (emivita plasmatica) perché tiene conto anche della distribuzione del principio attivo

Clearance d’organo (epatica, renale…)

• Neonati

– liquidi corporei = Vd

– funzione renale ed epatica immature = Cl

e t 1/2

Aumentare la dose e gli intervalli tra le dosi

• Insufficienza renale o epatica

– Cl e t ½

Aumentare l’intervallo tra le dosi

AGGIUSTAMENTI DI DOSE

• Stato di shock o disidratazione– Vd

ridurre la dose

• Induzione enzimatica

– Cl et t 1/2

ridurre l’intervallo tra le dosi

Considerazioni farmacocinetiche in ambito veterinario

COS’E’ LA DOSE

è definita come quella QUANTITA’ DI SOSTANZAESPRESSA IN UNITA’ DI PESO O DI VOLUME PERUNITA’ DI PESO CORPOREO

mg/kg o ml/kg

DE50 (Dose efficace 50)

è definita come quella dose CHE SOMMINISTRATA IN UNA

DETERMINATA SPECIE PER UNA DETERMINATA VIA E’ IN

GRADO DI PRODURRE UN DETERMINATO EFFETTO

TERAPEUTICO NEL 50% DEGLI ANIMALI TRATTATI

è definita come quella dose CHE SOMMINISTRATA IN UNA

DETERMINATA SPECIE PER UNA DETERMINATA VIA E’ IN GRADO DI

DETERMINARE LA MORTE DEL 50% DEGLI ANIMALI TRATTATI

DL50 (Dose letale 50)

Farmacodinamica

Studia le modalità del meccanismo d’azione

del farmaco e gli effetti farmacologici

«ciò che il farmaco fa all’animale»

FARMACODINAMICA

Le azioni di un farmaco possono essere suddivise, in base

alla sede in cui si esplicano, in:

AZIONE LOCALE che si esplica nella sede di applicazione

del farmaco (esempi: antibatterico per le infezioni intestinali;

antimicotico vaginale; creme e pomate dermatologiche;

antiacidi; anestetici locali; ecc.), non è quindi necessario che il

farmaco venga assorbito (anzi l’assorbimento pone fine

all’azione terapeutica del farmaco)

AZIONE SISTEMICA O GENERALE che si esplica in una

sede distante da quella di applicazione del farmaco, è quindi

necessario che il farmaco venga assorbito e passi nel circolo

sanguigno

FARMACODINAMICA

In linea generale si può affermare che i farmaci agiscono

stimolando o bloccando funzioni presenti nell’organismo

umano. I meccanismi d’azione dei farmaci si possono così

ridurre schematicamente a:

STIMOLAZIONE di una funzione dell’organismo (ad

esempio la digitale che aumenta la forza di contrazione del

miocardio)

DEPRESSIONE di una funzione (ad esempio gli anestetici

che deprimono le funzioni del SNC)

SOSTITUZIONE o supplemento di una attività funzionale

mancante o carente (es. insulina nel diabete o tiroxina

nell’ipotiroidismo)

ELIMINAZIONE di agenti infettivi (antibiotici, antimicotici,

antivirali, antiparassitari) o di cellule tumorali (antitumorali)

Azione farmacologica = alterazione funzionale a livello di un sito di azione, provocata da una sostanza biologicamente attiva

Effetto farmacologico = effetto finale provocato dall’azione farmacologica o tossicologica, misurabile/osservabile in un organo effettore o a livello generale

Sito d’azione = parte dell’organismo ove la sostanza biologicamente attiva esplica la sua azione, dando origine a un’alterazione funzionale che origina una catena di reazioni che porta all’effetto misurabile/osservabile

dall’interazione tra farmaco e struttura bersaglio si avviano le modificazioni biochimiche e

fisiologiche che caratterizzano la risposta al farmaco (l’effetto farmacologico).

I siti di legame sono detti Bersagli farmacologici o più genericamente Recettori (in maniera

impropria poiché i recettori veri e propri sono le macromolecole a cui si legano sostanze endogene)

Molti di questi bersagli sono di natura proteica (fanno eccezione ad es. gli antimicrobici e gli

antitumorali che interagiscono con gli acidi nucleici)

La gran parte dei farmaci esplica la propria azione attraverso l’interazione con un RECETTORE

Recettori

definizione

Molecole complesse (localizzate nella membrana cellulare o all’interno delle cellule) in grado

di legare in modo specifico, definito e con affinità precisa sostanze endogene e/o farmaci. A

seguito di questo legame il recettore subisce una trasformazione conformazionale capace di

far scaturire l’effetto biologico

RECETTORI

CLASSIFICAZIONE SULLA BASE DELLA STRUTTURA MOLECOLARE E

DEL MECCANISMO DI TRASDUZIONE DEL SEGNALE IN 4 SUPERFAMIGLIE

di membrana o transmembrana

intracellulari (citoplasmatici e nucleari)

1. RECETTORI LEGATI A CANALI IONICI (RECETTORI IONOTROPICI)

Recettori di membrana accoppiati direttamente a un canale ionico. Il legame con il ligando causa

l’apertura del canale e il passaggio dello ione (quindi sono canali ionici chemio-dipendenti e non

voltaggio dipendenti, i quali si aprono in seguito ad una depolarizzazione della membrana cellulare)

Sono detti ionotropici, poiché, al contrario dei recettori metabotropici, la cui attivazione provoca una

cascata di reazioni intracellulari, una volta legato il ligando, permettono il flusso ionico attraverso la

membrana

Il recettore è una proteina transmembrana che permette il passaggio di determinati ioni dall'esterno

all'interno della cellula o viceversa. I canali ionici sono selettivi per una o poche specie ioniche

Su di essi agiscono i neurotrasmettitori veloci. es. recettori nicotinici dell’ach, recettore del GABAA,

recettore della 5HT3

Le subunità costitutive (3,4 o 5 – trimerici,

tetramerici, pentamerici) racchiudono un

poro attraverso il quale avviene il flusso di

ioni. I canali, in assenza di legame, sono

presenti in una conformazione strutturale che

ostruisce il poro, impedendo il flusso di ioni.

Avvenuto il legame con il ligando, il recettore

cambia la conformazione strutturale,

aprendosi e permettendo agli ioni di

attraversare la membrana.

Schema di un farmaco che apre i canali ionici – cambio conformazionale

2. RECETTORI ACCOPPIATI A PROTEINA G (RECETTORI METABOTROPICI)

recettori di membrana accoppiati a sistemi effettori intracellulari per mezzo di proteine G sui quali agiscono ormoni e neurotrasmettitori lenti (cascata di secondi messaggeri)

I recettori accoppiati alle proteine G sono costituiti da una singola catena polipeptidica formata anche da 1100 residui a.a. La caratteristica strutturale è rappresentata da 7 α-eliche transmembrana, simili a quelle che si trovano nei canali ionici, con un dominio extracellulare N-terminale di lunghezza variabile, che lega il ligando e un dominio intracellulare C-terminale. Quest’ultimo dominio citoplasmatico dei recettori, corrisponde alla regione della molecola che si accoppia alla proteina G, la quale, attivata, andrà a stimolare l’effettore e, quindi, la cascata intracellulare.

es. recettori muscarinici dell’ach e recettori adrenergici

allo stato di riposo, la proteina G si trova libera nella forma di trimero αβγ e con il GDP legato al sito specifico della subunità α. L'occupazione del recettore da parte del ligando attiva un cambiamento conformazionale, che coinvolge il dominio citoplasmatico del recettore con l'acquisizione di uno stato di alta affinità per il trimero αβγ. L'associazione del trimero αβγ con il recettore determina il rilascio del GDP legato e la sua sostituzione con il GTP; questa modificazione, a sua volta causa la dissociazione del trimero dalla proteina G con il rilascio di α-GTP e delle subunità βγ. Queste sono le forme attive della proteina G, che diffondono nella membrana e possono legarsi con enzimi e canali ionici, causandone, a seconda dei casi, l'attivazione o l'inattivazione. Il processo termina con l'idrolisi del GTP a GDP da parte della subunità α, che possiede attività GTP-asica. La α-GDP che così si forma, si dissocia dall'effettore e si combina con βγ, completando in tal modo il ciclo

3. RECETTORI ACCOPPIATI A CHINASI (RECETTORI METABOTROPICI)

recettori di membrana che all'interno della loro struttura possiedono una

porzione proteica tirosin-chinasica (fosforila residui di tirosina, fornendo gruppi

fosfato, attivando secondi messaggeri e quindi la trasduzione del segnale)

sono un gruppo numeroso e particolarmente eterogeneo di recettori di

membrana che viene attivato da mediatori di tipo proteico. Questi recettori

sono costituiti da un dominio extracellulare che lega il ligando, collegato ad un

dominio intracellulare per mezzo di una singola catena transmembrana.

In molti casi, il dominio intracellulare è di tipo enzimatico (con attività

collegata alla protein-chinasi o alla guanilato-ciclasi)

es. recettori dell’insulina, delle citochine

4. RECETTORI NUCLEARI

recettori che regolano la trascrizione genica

es. recettori per gli ormoni steroidei, per ormoni tiroidei

http://podcast.federica.unina.it/mini/img.php?src=/files/_docenti/ialenti-armando/img/ialenti-75-03-7.jpg

Le due isoforme dell’enzima ciclo-ossigenasi che legano l’acido arachidonico

Due farmaci anti-infiammatori (naprossene e celecoxib) che inibiscono l’enzima

Acido arachidonico

Esempio di enzimi

bersaglio di farmaci

Pochi farmaci non hanno recettore/bersaglio

es. Bicarbonato, Disinfettanti, Mannitolo

Legame farmaco-recettore REVERSIBILE

quando l’interazione è mediata da legami chimici deboli e a bassa energia (es. ponti idrogeno, attrazioni di van der Waals, legami ionici)

molecole libere di farmaco e di recettore sono in equilibrio dinamico con la forma legata R + F ⇄ RF

IRREVERSIBILE

quando il farmaco si lega mediante legame covalente al suo recettore (es. aspirina acetilazione irreversibile COX-1)

l’effetto si esaurisce solo quando vengono ripristinate nuove molecole recettoriali R + F RF

LEGGE DELL’AZIONE DI MASSA effetto risultante proporzionale al numero di recettori occupati

SATURABILE numero non illimitato di recettori

STEREOSPECIFICO/STEREOSELETTIVO un solo enantiomero o maggiormente affine uno dei due (levogiro o destrogiro)

Si definisce AGONISTA un farmaco che legandosi ad un

recettore provoca una risposta biologica.Esempi di farmaci agonisti: morfina (analgesico oppioide), benzodiazepine

(sedativi-ipnotici), adrenalina (anti-anafilassi, stimolante cardiaco), salmeterolo

(antiasmatico), nafazolina (decongestionante nasale), dopamina (analettico

centrale, utilizzato negli stati di shock), desmopressina (ormone ipofisario), ecc

ANTAGONISTA è un farmaco che legandosi ad un

recettore NON provoca una risposta biologica, può tuttavia

avere un effetto impedendo il legame a quel recettore, di una

sostanza endogena.Esempi di farmaci antagonisti: atropina (midiatrico), metoprololo (antiipertensivo,

antiaritmico), naloxone (per il sovradosaggio da oppioidi), domperidone

(procinetico), metoclopramide (procinetico), losartan (antiipertensivo), ecc.

Antagonisti farmacologici!

ANTAGONISTI FARMACOLOGICI- bloccano un

recettore impedendo il legame di un agonista (sia

esso endogeno che esogeno)

ANTAGONISTI FUNZIONALI - farmaci che agendo

su un recettore diverso da quello dell’agonista hanno

effetti opposti rispetto a quest’ultimo

ANTAGONISTI CHIMICI - sostanze che reagiscono

chimicamente con un agonista bloccandone l’azione

o favorendone l’eliminazione

Gli antagonisti possono essere molto utili nel campo

delle intossicazioni (sia da farmaci che da altre

sostanze chimiche)------ANTIDOTI

Alcuni esempi di antagonismi

Antagonismo Antagonista Agonista

Farmacologico Naloxone Morfina

Funzionale Adrenalina Istamina

Chimico Protamina Eparina

Alcuni termini relativi alla relazione farmaco-recettore

Potenza farmacologica = affinità al recettore

Efficacia farmacologica (da non confondere con l’efficacia clinica)

Agonista totale

Agonista parziale

Secondo messaggero

Trasduzione del segnale

AFFINITA’ E ATTIVITA’ INTRINSECA

Un farmaco si caratterizza per la capacità di legare specificamente il

recettore (AFFINITÀ) e per la modificazione della forza del processo

trasduzionale derivante da tale legame (EFFICACIA o ATTIVITÀ INTRINSECA)

La formazione del complesso Farmaco-Recettore è un’iterazione sterica che deriva

da legami chimici di vario tipo:

❖ LEGAMI COVALENTI (stabili con energia di idrolisi di 100 kcal/mol)

❖ LEGAMI NON COVALENTI: legami ionici (5-10 kcal/mol) legami ad idrogeno (2-5

kcal/mol) legami di Van der Walls (0,5 kcal/mol)

❖ LEGAMI IDROFOBICI (in ambiente acquoso)

❖ Perché il legame duri sufficientemente per generare effetto occorre che il numero

dei legami a bassa energia sia relativamente elevato e che farmaco e recettore siano

complementari

❖ La specificità del legame è funzione della forza e del numero dei contatti

❖ La specificità può non essere assoluta e il farmaco può riconoscere anche più

macromolecole differenti dal recettore principale

❖ Se farmaco e recettore sono solo parzialmente complementari l’attivazione può

divenire significativa aumentando la concentrazione del farmaco

❖ La specificità di un farmaco è quindi anche funzione della sua concentrazione

AGONISTA PARZIALE

AGONISTI E ANTAGONISTI

Agonista

Farmaco che si lega al recettore e lo attiva e che mima l’effetto del Ligando endogeno.

Antagonista

L’antagonista è un farmaco che si lega ad un recettore ed è incapace di attivarlo ma

inibisce, parzialmente o totalmente, l’effetto dell’agonista (o del Ligando endogeno) che

agisce sullo stesso recettore.

Agonista parziale

Farmaci che presentano efficacia (attività intrinseca) superiore a zero ma inferiore a

quella dell’agonista pieno. In determinate condizioni un agonista parziale può agire da

antagonista nei confronti dell’agonista pieno

ANTAGONISMO COMPETITIVO E NON COMPETITIVO

Antagonismo competitivo (o sormontabile)

E’ la forma più comune di antagonismo recettoriale. L’antagonista si

lega allo stesso sito recettoiriale dell’agonista. Ha due caratteristiche:

in presenza dell’antagonista, la curva concentrazione-effetto

dell’agonista è spostata verso destra senza modifiche della pendenza

e dell’effetto massimo;

il rapporto concentrazione-effetto aumenta linearmente con la

concentrazione dell’antagonista (la pendenza della curva è la misura

dell’affinità dell’antagonista al recettore).

Antagonismo non competitivo (o insormontabile)

Un antagonista non competitivo sposta la curva dell’agonista verso

destra in modo non parallelo, riducendo l’effetto massimo ottenibile

anche con concentrazioni elevate dell’agonista. L’antagonista non

competitivo si lega ad un sito diverso da quello dell’agonista (sito

allosterico) o interagisce in maniera irreversibile con lo stesso

sito recettoriale dell’agonista.

ß 1 recettori (cuore)

ß 2 recettori – (bronchi)

recettori (vasi sanguigni)

Alfa agonista (es. clonidina)

Agonista ß 1 (es. dobutamina)

Antagonista ß-1 (es. atenololo)

Agonista ß 2 (es. salbutamolo)

Antagonista ß (es. propranololo)

Adrenalina

Adrenalina

Adrenalina

Antagonista ß (es. propranololo)

Curve dose-risposta

Farmaco A più potente rispetto a farmaco B in quanto si

raggiunge la stessa risposta con una dose minore

Curve dose-risposta di due agonisti totali (A e B) e di un agonista parziale (C )

Potenza: A>C>B – Efficacia: A=B > C

Efficacia e potenza analgesici:

oppioidi e FANS

Differenze nella potenza

Differenze

nell’efficacia

FANS

(Aspirina, ibuprofene,

celecoxib, ecc.)

morfina

eroina

fentanile

So

llie

vo

da

l d

olo

re

Dose farmaco

Interazione farmaco-recettore: metodi di studio

Studio in vivo della curva dose-risposta e/o studio in vitro delle curva

concentrazione-effetto

informazioni utili sul tipo di comportamento del farmaco verso un determinato

recettore (agonista o antagonista), sulla sua specificità e sulla sua potenza

Studi di binding recettoriali

Informazioni utili sull’affinità di un farmaco per un dato recettore

INTERAZIONE FARMACO-RECETTORE

Si può esprimere matematicamente la relazione tra la concentrazione di farmaco e la frazione di recettori legati

secondo l’equazione

Dove [F] = concentrazione di farmaco libero; [FR] = concentrazione di farmaco legato; [RT] = concentrazione

totale dei recettori (uguale alla somma delle concentrazioni dei recettori liberi e di quelli legati); Kd = [F] [R] /

[FR] è la costante di dissociazione del farmaco al recettore.

L’equazione definisce una curva che ha la forma di una iperbole rettangolare (vedi figura).

Quando la quantità di recettore legato [FR] e non legato [R] sono, all’equilibrio, uguali Kd assume un valore

numerico identico alla concentrazione di farmaco [F] necessaria per legare il 50% dei siti recettoriali presenti.

In altre parole Kd è quella concentrazione di farmaco che lega il 50% dei recettori presenti ed è presa

come misura di affinità.

RISPOSTE FARMACOLOGICHE

Graduali

Risposte misurabili in continuo, cioè aumentano all’aumentare della concentrazione

(o della dose) di farmaco. Sono rappresentate dalle: curve concentrazione (o dose)-

effetto graduali

Quantali (Tutto o Nulla)

Risposte NON misurabili in continuo (es. raggiungimento di un determinato valore

pressorio, sonno, morte). Sono rappresentate dalle: curve dose-effetto quantali.

Informazione ottenuta: quanti individui in un campione di una popolazione rispondono

ad una determinata dose di farmaco

Relazioni concentrazione (o dose) - effetto graduale

Teoria dell’occupazione

“L’effetto di un farmaco è proporzionale al grado di occupazione del recettore“. La risposta è

quindi un effetto graduale.

E’ possibile determinare due proprietà farmacologiche importanti:

potenza: è una misura di quanto farmaco è necessario per produrre un determinato effetto. Si

esprime come la concentrazione del farmaco che produce il 50% dell’effetto (EC50);

efficacia: è la massima entità dell’effetto che un farmaco può indurre.

Un farmaco con una migliore efficacia è terapeuticamente più vantaggioso rispetto a un

farmaco più potente

RISPOSTE QUANTALI

Nel caso di curve quantali dose-risposta la dose del farmaco è correlata con il numero di

individui di una popolazione che rispondono al farmaco.

Le risposte quantali sono rappresentate con istogramma di frequenza o con curva cumulativa

ottenuta dall’istogramma di frequenza calcolando per ciascuna dose la percentuale di individui

che rispondono al farmaco rispetto al numero totale, e sommando tale percentuale alla

percentuale relativa a tutte le dosi inferiori a quella considerata.

Dalla curva cumulativa si può agevolmente calcolare la Dose Efficace 50 (ED50) definita

come la dose di farmaco in grado di determinare l’effetto desiderato nel 50% della

popolazione considerata.

Uno degli obiettivi principali degli studi farmacologici è la definizione dei parametri

farmacodinamici che caratterizzano l’interazione dei farmaci con i diversi recettori

esistenti classificando quindi i farmaci sulla base del loro spettro differenziale di attività

su tali recettori (CE50, Emax ecc)

Lo studio di come piccole modifiche strutturali del farmaco influenzano l’attività

biologica a livello di uno specifico recettore (relazione struttura–attività, QSAR

Quantitative structure-activity relationship ) serve ad identificare farmaci dotati di

sempre maggior specificità di legame, sia per consentire una gradualità nella risposta

recettoriale, sia per costituire validi modelli conformazionali del sito di legame dei

farmaci

RELAZIONE STRUTTURA – ATTIVITA’ (STUDI QSAR)

L’effetto deve sempre essere una modificazione misurabile sperimentalmente.

Lo studio può essere condotto su organismi intatti, su parti di esso (organi), su

cellule, componenti cellulari o subcellulari, su recettori isolati. L’effetto può

essere una modificazione molecolare o un evento secondario a questa oppure la

risultante di parecchi eventi secondari integrati

Occorre molta prudenza nel collegare le relazioni dose-risposta coi

meccanismi molecolari sottesi.

Infatti vari meccanismi molecolari possono convergere per determinare effetti

funzionali analoghi e inoltre i farmaci possono interferire con diversi processi

biochimici in maniera complessa e difficilmente prevedibili in termini di processi

biologici

Prendendo in considerazione

una serie di concentrazioni

crescenti di un farmaco ad

azione agonista e ponendo i

dati in UN SISTEMA DI ASSI

CARTESIANI CON SCALE

LINEARI PER LA

CONCENTRAZIONE

(variabile Indipendente) E

PER L’EFFETTO (variabile

dipendente) le copie

concentrazione effetto

danno origine a CURVE CON

UN ANDAMENTO IPERBOLICO

In caso di risposte

recettore mediato l’effetto

aumenta in maniera

esponenziale al crescere

della concentrazione fino a

raggiungere un effetto

massimale (Emax) non

superabile anche a

concentrazioni più elevate

dell’agonista

Dall’analisi delle curve dose-effetto si ricavano i due parametri farmaco-dinamici fondamentali:

1. L’efficacia = entità della risposta evocata dal farmaco (Emax)

2. La potenza = dose necessaria per ottenere un determinato effetto (CE50 )

La potenza ha valore relativo in pratica clinica, infatti ha poca importanza

la quantità di farmaco necessaria per produrre un determinato effetto

terapeutico purché questa sia decisamente inferiore a quella che può

produrre effetto tossico (alto valore di indice terapeutico)

Definizioni inerenti la misura degli effetti

Efficacia

L’entità dell’effetto generato.

Potenza

La dose (o la concentrazione) necessaria per produrre un effetto di

entità prestabilita (es. il 50% dell’effetto massimo).

Selettività

Capacità del farmaco di interagire con un numero ristretto di

macromolecole.

Sensibilizzazione

Aumento graduale nel tempo della risposta ad una dose costante di

farmaco.

Tolleranza

Riduzione della capacità di un organismo di rispondere alla

somministrazione ripetuta di un farmaco

L’attività di un farmaco può essere incrementata o ridotta in

seguito all’esposizione contemporanea o consecutiva ad un altro

farmaco, tale fenomeno è definito interazione farmacologica.

Indifferenza: i farmaci non interferiscono tra loro.

•Antagonismo: due farmaci competono per lo stesso sito attivo. Può essere:

◦diretto – indiretto – unilaterale – bilaterale.

•Sinergismo: combinazione di più farmaci per potenziare il loro effetto

molecolare antibatterico (migliora l’azione del singolo farmaco).

Idiosincrasia, anafilassi

A.I.C. e Dossier del Farmaco veterinario