Farnesyltransferase inhibitor
-
Upload
le-khanh-toan -
Category
Documents
-
view
212 -
download
0
description
Transcript of Farnesyltransferase inhibitor
������������� ��� ����� �� ������� ������������������� ���������� ������������ �������
����� ������� ��� �� �� �������� ����� ��������� ������� �� ����������� �� � �� � ��!� ��� ���� �� �� "#���� �� ��� ���� $� %��&���
�������� '� (��#��)���� ��� �� ��� ��� �� '� �! *� ����� ��������������� ���� ����� ���� �� ���� ��� �� �� ������� ��� ����� �! �"#��� �$%
������������ ���� ���� ��& � '��� ����� �� ���� �� (��� �)��� �� *#����� $������� (% +��+#,����� �$%����������� -��'� .� ��& !�� '�� � ������� /�&� $'�� �) ��� ��& !�� '�� 0�& ' ��� 1����� $������
/�&� (��2 � !� �1$������ � ��& '�� 3�����'� -��� �.��� 4 � '5���� $�6� $������� (% +���+,�"#�� �$%
����������� ����7 �)�� $'�� �.7� ' ����� ��& ���.� �� 0�& ' ��� �� ���� �� (��� �)���$������� (% +��+#� �$%
���.) � �'���� ��)���� 6 /�� 08�� ���'�� ������ ��& 3�����'� -��� �.��� ���������� � '��� ���� ��&0��'.��� � �)�� �� ���� �� $.�� 9�� &�� !����� 9/ **"��� �$%
+����)� ,, ��- ���� .///0 ����- � ,1 ����� � .//,
� ���������� �� ��� ����# � �- �#�� � )� � #� ���# ���� � - ����� �� �� �-��#� 2�� �� �� �� ��# �� �������� �� ��� � �#��!��& �3�������# �� � �� ��� ��#� �������� �� �#�# ���� �� �� -� �#� �� "� �� - �#�� -�-� !� �-� �� �#�&� #�� ��#�#�� �)���� ��� �� -� �� ��� �� ����� ��� �&�� # �&���# � ��)�� � &� - � ��� �� ��#�� ��#�� �#�� �� #��! �� �� ��# -� �� ���-���# � � �� �)� �&���# �����& .� ��' ���.� �� )� � � #����� ����� ������ � ���#� � .//, $�#�)�� ������� � � '�� �&� # �#� )��
���� �� �# ��� �� �� ��# !��#- �� ����� ���# �#4��#�# �� �� �-��#� 5�� �� 6// ������� ��! ��#�# ���� ���� ��� �#�� ��& �� �� � ��� ��� ������� �� �#��������� 2�� �� �� ��#�# � � &��� ���� ���#� �� ����# )� ���� ����� ���� �� -� �#� � �����& .� ��,' ���.�� �� �� �������� �� ��� ��)��)�# �� �#� �����7-��#�)� �� ����� ��� �&# #��� �# ���� �8�������!�)� �#�# ���� ��# ��� � ���� �� ��#� �&#������ �)�� � �� ���� �� ��� �� ��� # ��)� ����#��� ��#8�� � � ���� ��� - �& ��# �� �)���-��� ��� )������ �&���# �� -� �#� �# �� ��! �& � &� ##��� �# - � ��#� ������ � # � �#�- ���� ���#�� �� ��-� �!�� ������ � #�, ��!�)� �� #��! �)���-��� ��� )������ �� �� - �##��& - ����� �� ���� �8���� �#�# ���� ��)� � �� � �� � &�� ��� �� ��� �����&��! �& � &� # �� �����& .� ��' ���.� �� �� ���)���-��� �� ���� �)� ��! �� ����� ��� �&�� #� "� ��#-�-� !� �-� �� � ������ �� ������ � # �� ��
��9��� - � ��� �� ��#�� ��#�� �#� :%2�#�; #��!#-� �� �� ����� ��� �� �)� � �� !���� ���� �##��#�
��������� %2�#� �# � �� � ���� �� 9��� �� ������9������-�#� �� � <= �*� �4#����� �� � <> �*� �4#��4��� �� �� ���9�# �� ��#�� �� � �� ��#�� & ��- :�,1;� �� �� ��#�� -� �-��#-�� � :%??; � �� ���� �� � ��# �#��� ��� �� �� ��7�� � ����# �� � &� - � ���#�2�� ��� �4 � ����� #�8����� �� �# ���&��9� ��%2�#� �# ���@ !�� � � �# ��# ���� �� �# �� ���-�� ���-�- �� @ �# �� �� �� ������� &�� ����� � #� ���� "���� �# �� ��� � - ���� ��#�� �#� - � ��� &� 4����&� ���� ��#�� �#�4" :��2�#�4"; ���&��9�# ��&� ����&� ����� �# :�./; - � ���# �� � ���� � �����@ !�� � @ �# ������� � -������������� "� ���� ��� # %2�#� ��# ���� � ��A� � &� �� �� #�� �� �� ��)�� �� ������ �&�� #� 2��# ��� !�# ��� ����� ��#��� �� ��#� )� ��� �� �� +�# ������ �� �4- � ���#�� ����� ����� �� !��� ��� �2? :�� �)�; �� �*?:���� �)�; ���� �� �# � �&��� � �� �������� #�&��� ��#�� ���� ��!�)� �� �� �� � � �� � �� +�# �� �# ���� �� �)� 6/B �� ����� ����� # �� - � ��� �#����� �� �� �2? ���� # � � �� ��# �#�� # ��
/C>/4=C<@D/,DE 4 #�� � �� �� � � .//, $�#�)�� ������� � � '�� �&� # �#� )��?" " F �/C>/4=C<@:/, ;///1141
(��� &���� G �������� �����# � �� � # ,, :.//,; H>,IH><
��� �#-����& �� �� #� 2���F J,4./64<6.411H/0 ��7F J,4./64<6.46..,0 �4����F �� �!������ ��K�������� 2���F J,4=,64CHC4>H6<0 ��7FJ,4=,64CHC4>H<=0 �4����F #�� �K��L ��#����� 2���F J,4./>41<64H,<.0 ��7F J,4./>4>=14=>>10 �4����F &���K�����!�#���& ������
����� ���� ���� & �! �� 2�� �8�� ���� �� +�# ���� ��#��� � �� ���� � �� �� -��#�� ���� ��� �� ����&���#�# - ��- � ���� ��)�# �&� � # � � &� %2�#�� "� -� ����� !� �� � �� # ��)� �-� � -�-4 ������ ��# �� �� ���@ #�8�����.�H �� � � #��4�������� ������ � # �� %2�#� �� #�-- �## ��� & �! � �� ��� ���� !� ��� �--� �� & �## �7��� ��
? � ��� - ����� ��� ���� # �� - � �9��� -� �#� �#� ����)� #��!� �� - � ��� �� ��#��� ��� ���� # �� �� �-���#��� �# !�������� 7�.'� � !��������'�.: � �� /� ����� � ��� '��� ���:���� � �� ��)�-� �3� ����� �� �7- �##� %2�#� � �� !6 7�.'� �=C
+���� �� �� &���# ����& �� �� #����� # �� �6 ��' ,���.� %2�#� ��)� ���� ��� �3� �� &����� � ���#�#�� ���� ��� � � ��� �-� � �� �� %2�#� ������ � #��!� ������ ��� �� �)� � �&���# �� & �! � �� �6 ��,' ���.� �� ����� � ���� ����# :"�1/M<6 ��;�,/
2��#� 3���&# #�&&�# � �� - � ��� �� ��#��� ��� �� �6��' ���.� ���� �� � ��! � &� �� �� ����� ��� �&�� #�"� ��# -�-� !� �-� �� � ��! #� ��# �� � �-�- �����@ ���� ��# #��! #�&��3��� ������ ��� �&���# �6��' ���.� �� ���� ��� � ��
�� # � �&� �� �� �#�&� �� -� �� %2�#� ������ � #��)��)� �#�&���& �����# �� �� ���@ � �-�- �� ��!���� �� ��� �� ���-�� �� �-�- �� �# �-���� �� ��� �-����� �� �&� #-��� #��� �# � #��# � � � <4��������9��� & ��-� 2��# �� � � ������ �� ��&���-� �� ������ � # �� %2�#� #��� �# %2"4.H> :�; !������# �� "�1/ �&���# �� ��������� ��9��� �� /�1 �������� - � ��� �� ��#��� ��� �� ��������� ����# ��#��!� �� & �! � �� ����� ��� # �� ��� ���#�����#�H 2�� �#��)� � �� %2�#� �� -� �#� �# �� �������� � � ���� ��� �� �� ��#��� � �4- � ���# �� ��-� �#� �� ���� ����� - ��- � �# � ��)�# �&� � �� ���� �� �� -�- ������ ��# �# �� �-� �#� �� �&�� #� �� ���� �� #��!� �� %2"4.H> �# ��#� �� ���� �)� ����4�� � �� !6 7�.'� %2�#� :"�1/M,�H ��; �� �����#-� �#� � & �! � �� �� ,/I1/ �� ��&��= �� �� ��#�# �� ��#� 3���&# !� � �-���#��� �# !� ���� ���)�# �&� � �� -� �� ��� �--���� ��� �� ���@ -�- ��4���� ��# �&���# �6 ��' ���.�� ���3�� ���# � ��# �� � � �� �� -�- ������ ��# !� � ��#� �� �� ���� � �# �� # �� � � �� ��������� %2�#� ���� � ����@ #��# � � �� �� �� ��� �)� �� ��#�� �-��#-�� ������&��� 2��# #��!� �� �� � �-�- �� ���# �� ���7 ��� ����� �� ��� !� � �� ��# ���� ��� ��� ��& � � 9��� �� �� �� �)� #� ��,, "� � � � �)� ���� ��- ����� �� �� ������ ��# ������ � �� �� ���� & ��- �� �-� �#� �� ���� & �! � �7-� ���� !� �-���� ����# ���� �#��� �� %2"4.H> !� � ����9��� �# �� �� � 4�� �)� �� �� �����& ���� ����� & ��-�
%� �� �� � �� ����9��� & ��- ����� ����!# ���� ��� ��� �� )� ���# #��# � ��� # � - ��� �� - �4#���� �� �� �-����� ��D� -��� �����# ��� ���� �)� #� �� 2�� ���-���# ��)�# �&� � �� ��# # �� � ���# � �� ��� ,� 2�� ��#�� #�� �� �� �-- ���� �#� �� �� - �-� � ��� �� �� ���@ -�- ������ ��# �# #��!��� ������ , �� �� #�� ��#�# �� �I��� ��9��� � �����-���& �� .4� ���4<4�� � ������ !� � -������� ������� �����!� �� �7�� ��� �� �� �� ��� & ��- ��� �
�� ��#�� ��-����� #����� .4-�����4<4�� ����9������� %� ���-���# �I� �� #����� !�# ���-��!� � �� ������� �� ��� �# � �� !�# ���� � ��������� � �)� �)�� +��� �)� ����� ��� !� � �� �� �4#-����& ,4#��# � � � <4 � 14�� �������9��� ���4��!� �� �� ���#�# &�)� �� � �� �� ��7���� ���#� %� ���-���# �I�� �� #����� !�# ���)� � � ���4�� �� �# � �� !�# �� �&��� � � �� ������ '� � ��� �)� ����� ��� !� � ,4:<4�����;���9��414�� ���4����9���. ��� �� ��� !� � 2���< �����!� ���- � �� ��� ��� ����� ���� ���# �� �#�� ��& ���49��� ��� � �)� �)� !�# ���-�� !� � �� �����������#��& ,4N64:��� ��������;- �-��O464� ����� ��������� ����� �� :$*�";D,4�� �7����9� ��9��� :��( ; � &�)� �� �� �#-����& ����#�
2�� !���� ���� ������ ��� �##�� �� �6 ��' ���.� & �! ��� ����� � ���� ����# !�# �� �� �� �� )� � �� � <=� N6�O4��-�7�� ���� ���� -� � ��� �##���,. 2�� ����� ��� �� -�- ������ �� %2�#� ������ � # � #��! ��& �! � �� �6 ��' ���.� �� ����� � ���� ����# �# �-� � �� 2���� , �# $*1/ )����# �� B ������ ��� � ./ ��� 2��#� !� �7-� ���� # !� � �� �� �� ���4-���� �� �� �� #��� # ��� :6*H;� ���-� �#�� �# ��#���� �� 2���� , � �� "�1/ )����# �� ������ ��� ����������� %2�#� �� �� �4+�# - ���##��& �� 5"�626 ����#�
���-��� � :%2"4.H>; � �� #��! ��� �--� �� ������ ��� �� -� �#� � & �! � !�� ��# ��� �� �� ����49���4��� �����& � �)� �)�# :!� � �� �7��- ��� �� � ����; ������ � -� �#� � & �! � � ������ � ���# ����! 6/
����� �
H>. ;6 ��5��&� �� ��6 < � �)6 0�&6 ����6 /���6 �� =����> �"�?�"4
�&D��� ���-���# ! �� � �� !���� �� 14-�#� ��� �� �� ����9��� ��& �# ����� � �� �� �-����� <4���4�����9�� � #-��� #��!� ���� .4��� ��&�� �� �)� � ��� �� �#-����& <4#��# � � � �#��� # " �� �� '#����� �-������ �� �� #��# � � ��� -�#� ���# �� ������9��� !�# #��� �� �� ������ ��� �� ���������%2�#� �� �P�� # � !���4�� ��� �� � �� ��� �� ������4 � # ! �� � !� � �� ��9��� �� �)� #� �� "� � �# ��&�����-��� ! !�# �� � ��� ./ ���# �� � �� �)� � ������ ��& �� & �! � �� �6 ��' ���.� ��� �� �������&- � ��� �� ��#��� ��� �� ��������� ����# �P�� ��&-�##���� ��� ����# �� %2�#� ������ ��� �� �)� � ������ ��� -� ��� ��� �� !��� �� !� � &���#�#�
2�� #��-�� #� ��# �� ���4�� �������4��� �����& ���4-���# #I�� ��#� #��!� -� ���� �&���# �6 ��' ���.��� �� ��! �&D�� ��&�� 2��#� � � �������� � ������ ���� ��� %2�#� �� ��# - ������ �� �� � �������#�� �� ��� ������ ��� �� - � ��� - ����� ���� ��!�)� ���3 �� ��� �� ��# ������#��� ��# �!�� ������ ���# ���# �� ���� ��� %2�#�� ���-� �#�� ����& ���4-���# #I�$ �� �� #�&&�# # �� �� &� �� �-�����
#��# � ��� # � �� �4 � ����# �� �� -�- ������ ����� ��#� ������ � � �� �)� � :��&� $*1/M6�> �&D�� �� �$0 $*1/MC�C, �&D�� �� ��;� ���-��� �� :%2"4.,<=; ��� �� �� ��# -� �� ��������� %2�#� ����4�� � # :"�1/M/�//, ��; � �� ������ -� �#� �& �! � - �#������ �����#� �� -�� ���� ��� -� ��4����� � � �� �� � �� �� ������� �� ��7��� � � ����#�"� ��� �# �� �� ��� �# � �� � �� �� ���-��� �":%2"4.,16; #��!� ��&� ������ ��� �� �)� � �&���# & �! � �� �6 ��' ���.� :$*1/M. �&D��;�
2�� �#�� # #��!� �� � #�&&�# �� �� �� �)� #� � ���&�� ��� - �-� ��# �� ���� ��� %2�#� #���� �� ��4�� �� � �� ��#� �� �� ��������� ��9��� #� �� #���� �)� ������ ��� �� -� �#� �� & �! � �)� ���������%2�#� ������ ��� #���� �� -�##�����
"� #���� � !� ��)� �)���-� � #� ��# �� ���4 ����%2�#� ������ � # �� � � -� �� ������ � # �� ��& �! � �� �6 ��' ���.�� �� � � ��� �����& � ��)�# �4&� � �6 ��' ���.� %2�#� �# � ��)�� �& � &� �� � ��)���� ��& �� �� �-� �#� �� �� �)� � �� ��#� �� � �� %2�#� ������ � # �� ������ ����# �� ���� ���
�%������&������
2��# !� � !�# #�--� � �� & �� # � �� �� 5� �����"�# � � �# �� ���� � :�'>HHH, � ��� �� '*� ���'16=H< � ���; �� Q5*?D�� � (���D����-����� ? �& ���� �� +�#�� �� �� 2 �����& ��2 �-���� *�#��#�# � ����
'��������
,� :�; ����� � ?� ��0 �� ��)��& �� ������'�6 !���6 �(((�� C,� :�; �� � *� ��0 ?��� � �� *� � '��� ���� �((� *#C.1� :�; % ����# �� $�0 ���9��� "� ��0 ��#��� '�0 (��� A��
����� � :�; ?�(:��;. ?:�'�;. �.��6 =CB0 :��; ����< ,//B0 :���; �����4�� 4��� $*�" ��( 5$ 6 =CB0 :�); ����. '��$ C/B0:); ,4#��# � � � <4 � 14�� �������9��� 5�(�5�6 1<IC,B0 :)�; ���� 2�% H.IC.B0 :)��; ����. (���� H.B0 :)���; �.D,/B ?I� 2�%,//B0 :�7; ,4:<4�����;���9��414�� �������9��� 2���< 5�(�5�6 H6B0 :7; 1/B 2%' �� ��.��. ,//B0 :7�; +.5�. $*�" ��( 5$ 6HHI=>B� :7�� �� �; ���� 2�% C/B�
)� �� � $*1/ )����# �� �6 ��' ���.� 6*H & �! � ������ ��� �� "�1/
)����# �� ������ ��� �� ��������� %2�#� �� �� �4+�# - ���##��&
���-# �6 ��' ���.������ � +(�$*1/ :�&D��;
�6 ��' ���.������ � +(�
:B; ������ ����
��������� �4+�#- ���##��& "�1/ ��:"�1/ �� %2�#� ��;
� :%2"4.H>; R6/ � , :/�///1;� :%2"4..,=; ,/ ,C�< R,// :6;" :%2"4..,H; ,. � R,// :>;� :%2"4..6H; R6/ � � :/�H=;! :%2"4.../; 1 =C�, R,// :/�.>;� :%2"4..6=; ,/ H. � :/�/<,;� :%2"4..=C; ,6 =>�6 1 :/�//H.;# :%2"4..HH; 6 � S,// :/�6=;( :%2"4..H=; 6 � R,// :6�,;�$ :%2"4..HC; < � � :/�><;�� :%2"4..C,; ,/ � ./ :/�..;�� :%2"4.,<=; R6/ / /�. :/�//,;�" :%2"4.,16; . CC /�/. :6<;
�"����� ��� � ./ �� +(�M � ���� �����
;6 ��5��&� �� ��6 < � �)6 0�&6 ����6 /���6 �� =����> �"�?�"4 H>6
*�0 ����� & *� 26 0�6 � '���6 ����� ��6 �((� �* ,=C�:; +�#�� ��� ?� ;6 2���)6 -��'�6 � ������ �((# 4 <C� :�;����� ��0 ���#�� ��0 ���� � �� ��0 '� ������� (�0 ���4������ ��0 ��� 9 ��0 2�T �����)� "�0 $�� � ��0 U���� ��0 ���� �� ���� �� ��0 ���� � ��0 (��� $� $' ��'� �$$$��# ,1H6�.� �������# 2� ��0 (� &��� �� ��0 ( �#��� ��0 ( �#����� ��0 *��#�� � �� ��0 �� ����#�� �� ��0 ���2��&� �� ��0� ��- �� '�0 ��� *� *�0 U� ��� (�0 (�&�#�� �� ��0 ���4�� #�� �� ��0 (�#� 4*��-�� ��0 *�)�� ��0 � ����� & "� (�0����� �� �� '�0 ������ �� ��0 ���� 5� $�0 ��� *�0 ������+� (�0 ��##� �� *�0 �V5���� 2� ��0 +��# $�0 ������ �� *�0���#�� %�0 ���� �� $�0 �� 9�� �� ��0 ����# �� (�0 � ������ ��0 ����� ��� *� ��0 �� ��� �� *�0 ���� '� "�0 ����� +� ;6 0�&6 ����6 �((( 4� 6HHC�6� �������# 2� ��0 ����� ��� 2� ��0 ���2��&� �� ��0 (���+� ��0 ����� �� ��0 *�)�� �� ?�0 ����� �� ��0 �������� ��0 ���� 5� $�0 � �� '� ��0 ��##� �� *�0 ��� �� '�0?��-����� *� ��0 +��# $�0 ������ �� *�0 ���� *�0 ���4#�� %� +�0 ����# �� (�0 � ���� �� ��0 �� ��� �� *�0 ����'� "�0 ��� � +� �� ;6 0�&6 ����6 �((� *+ ,6<1�<� 2�)� �# '� ��0 *�#��# ��0 ���� ��0 W���� � �� ��0 5A� 4�&� %� ��0 W�������� (�0 ?�� � ?�0 +���#9�!#�� ��0 ��
+�#� �� ��0 *��� +� ��0 '�)� �9 ��0 ���!��� 2�0 ������#'� ��0 +�##��� +� +�0 '���#� '�0 �� �A�)�������� W� ��0���&��� '� ��0 ? ������ (�0 ����� � ��0 (�#��- �� +�0���& ��0 �� #������ ?�0 ����# ��0 �� *�0 ?� �� +�0 ( �4�� �� ��0 5���� '�0 ��� �� ;6 0�&6 ����6 �((( 4� .>1,�1� X��� ��0 �� �&�� �� ��0 %�##�� +� *�0 W�& '�0 ��� ��� ��0 ����� �� '� *� � �)6 0�&6 ����6 �((( � 6/,,�>� X��� ��0 W�& '�0 ��� � �� ��0 ����� �� '� *� ;6 0�&6����6 �((� *+ .,H�H� ��� � �� ��0 ����� �� '� *� ������'�6 !���6 �((� �� ,�=� �������� ��0 2 �� �&� ?�0 (����� %� ��0 W�� W�� 4��# �� ��0 � �� �� *�0 ���� �� �� ;6 � �6 ����6 �((#��* .><CH�C� (����� %�0 �������� ��0 5&���� ��0 � �!�� '�0 $ 4A����4( ���&� ��0 2��-# ?�0 � ������ �� ��0 @��� ��0W�� W�� ��# �� ��0 ���� �� �� ;6 � �6 ����6 �$$$ �� - �##�,/� ����� ��� � *�0 '9�� 2�0 *��W������ ��0 X�� ��0?� � ��0 '���� �� ��0�6 � '���6 ����� �6 �((# �++� ,H1�,,� � ������ �� ��0 ���#� �� 2�0 �� � +�0 ���& ��0(�� +�0 �� U�0 ���!� 9 ��0 �� �� W�0 (��#� ��0 ���� ?� �� � '��� ���� �((# *� ,>>/,�,.� *�#A� ��# +� $�0 ���3�� �� ��0 �����# �� *� %�� ,� '�76 %)���� ��������6 �(�( �" H,/�
H>< ;6 ��5��&� �� ��6 < � �)6 0�&6 ����6 /���6 �� =����> �"�?�"4