Farmasøytisk institutt Masteroppgaver 2020/2021

Farmasøytisk institutt

Masteroppgaver 2020/2021 (Valg: Januar 2020)

Seksjon for farmasi Samfunnsfarmasi Galenisk farmasi Seksjon for farmasøytisk biovitenskap Mikrobiologi Farmakologi Seksjon for farmasøytisk kjemi Legemiddelkjemi Legemiddelanalyse Farmakognosi

FARMASØYTISK INSTITUTT

Seksjon: Sek. for farmasi Fagområde: Samfunnsfarmasi/ klinisk farmasi Oppgave nr:

FORSLAG TIL MASTEROPPGAVE

Tittel på oppgaven: Hva er effektene på kvalitet og sikkerhet ved legemiddelhåndtering etter innføring av lukket legemiddelsløyfe i klinikk for psykisk helsevern og rusbehandling ved Sykehuset Østfold, Kalnes?

Kort beskrivelse av mål/metoder Bakgrunn: Nye elektroniske systemer i legemiddelhåndteringsprosessen er implementert ved sykehuset i Østfold. En elektronisk legemiddelkurve gjør det mulig å ta i bruk elektroniske kontrollsystemer for å øke pasientsikkerheten. Sykehuset Østfold har som mål å kunne identifisere elektronisk 80% av legemidlene som ordineres og administreres til pasient, slik at disse kan kontrolleres mot legens ordinasjon og pasientens identitet. Dette vil gi en gevinst i form av bedre kvalitet og sikkerhet i alle ledd i legemiddelhåndteringsprosessen i en lukket legemiddelsløyfe, først og fremst for å unngå at pasienter opplever legemiddelfeil og avvik i sin behandling. I 2018 innførte Sykehuset Østfold, Kalnes med lukket legemiddelsløyfe i divisjon for psykisk helsevern og rusbehandling, både på kort- og langtidsopphold. Det er flere pasienter med utfordringer knyttet til rus, vold, samt at enkelte avdelinger i tillegg har forskjellige sikkerhetsutfordringer. Mange pasienter er tvangsmedisinerte. Etter innføring av lukket legemiddelsløyfe i psykisk helsevern og rusbehandling er det gjort noen observasjoner; • Noen schizofrene pasienter opplever «daglig scanning» av armbånd og medisindoser som ubehagelig.• Pasientarmbånd i psykiatrien oppleves som stigmatiserende eller sykeliggjørende.• Arbeidsutstyr brukt for i systemet for lukket legemiddelsløyfe (medisintralle, scannere og lap-top) påpasientstue og på pasientrom utfordrer for eksempel sikkerheten til ansatte og pasienter.

Mål: Se nærmere på disse problemstillingene: • Hvordan oppleves brukervennlighet og funksjonalitet for lukket legemiddelsløyfe for vernepleiere,sykepleiere, psykologer og psykiatere og andre ansatte i aktuelle klinikker innenfor psykiatrien • Hvordan påvirkes pasientbehandlingen og pasientkontakten ved innføring av lukket legemiddelsløyfe?• Hvilke/hvor mange avvik er spesielt knyttet til etterlevelse av behandling og til sikkerheten pga lukketlegemiddelsløyfe? • Hvilke justeringer fra de nåværende prosedyrene må spesielt tilpasses denne pasientgruppen, og hvorfor?

Metode: Student 1: Intervjue sentrale aktører innenfor Sykehuset Østfold og ansatte i klinikk for psykisk helsevern og rusbehandling. Student 2: Spørreundersøkelse til vernepleiere, sykepleiere, psykologer og psykiatere og andre ansatte i aktuelle klinikker innenfor psykiatrien. Begge studenter: observere legemiddelhåndtering og registrere dette på iPad/Nettskjema. Intervjue pasienter dersom dette tillates av avdelingen og er forsvarlig. Oppstartskrav: August 2020. Studenten må belage seg på betydelig tid i feltarbeid ved Sykehuset/Sykehusapoteket Østfold, Kalnes. Det betales ikke reisegodtgjørelse. Ekstern oppdragsgiver krever gode norskkunnskaper.

Angi antall hvis dette prosjektet passer for flere studenter: 2 Angi studentens navn hvis oppgaven er reservert: EN student harr allerede reservert

oppgave, så kun ÈN ledig. Er oppgaven intern, ekstern eller intern/ekstern (angi % andel)? Intern

Navn og kontaktinformasjon til veileder(e) / prosjektansvarlig(e) Intern: Anne Gerd Granås

Ekstern: Forsknings- og utviklingssjef, PhD Yvonne Andersson Sykehusapotekene HF. Lokale veiledere på Sykehusapoteket Østfold, Kalnes: Avdelingsleder Bente Grønstad, Tjenestefarmasøyt Sandra Eikeland

1


Avdeling: Avd. for farmasi Fagområde: Galenisk Oppgave nr:


Tittel på oppgaven: Fotostabilitet av parenterale formuleringer i steril glukose

Kort beskrivelse av mål/metoder BAKGRUNN Isotonic glucose solution is commonly used as diluent in many parenteral formulations. The degradation product 5-hydroxymethyl-2-furaldehyde (5-HMF) is formed during heat sterilization of glucose solutions. This degradation product is a very efficient photosensitizer of singlet oxygen which can induce degradation of the drug within the formulation. This was first demonstrated for catecholamines by our research group in 2005. Isotonic glucose is applied as diluent for many types of drugs representing different chemical structures. It is not known whether other drugs than catecholamines become photochemically destabilized upon dilution in glucose solution. Such information is essential for handling of parenteral preparations in sterile glucose in e.g. hospital wards.

The aim of the work will be to get an overview of the drug compounds most frequently diluted in isotonic glucose solution, their structure and light absorption characteristics. Selected drugs will then be photochemically tested in the presence of sterile glucose and compared with solutions in 0.9% NaCl or water. Degradation rate and “in use” shelf-life will be calculated. Samples in 0.9% NaCl or water will be spiked with 5-HMF and irradiated in order to confirm the sensitized degradation. The protective effect by different types of infusion bags and tubings might also be investigated. The photochemical degradation mechanism might be investigated by addition of oxygen radical quenchers.

Main experimental methods: UV-Vis spectroscopy, HPLC, light exposure in the Suntest CPS+ and by monochromator.

Oppgaven passer for deg som:

• Som liker å jobbe på lab’en

• Som er fleksibel og kan jobbe lange dager når det behøves (bestrålingsforsøk kan ta 8-9 timer)

• Som liker galenisk farmasi; kinetikk og mekanismestudier

• Som er selvstendig, men ikke redd for å spørre

• Som ønsker å fordype seg i et nytt emne (fotoreaktivitet av legemidler)

Angi antall hvis dette prosjektet passer for flere studenter: Angi studentens navn hvis oppgaven er reservert: Er oppgaven intern, ekstern eller intern/ekstern (angi % andel)? 100% intern

Navn og kontaktinformasjon til veileder(e) / prosjektansvarlig(e) Intern: Hanne Hjorth Tønnesen, Raj Kumar Thapa

Ekstern:

2


Seksjon: Seksjon for farmasi Fagområde: Galenisk farmasi Oppgave nr:


Tittel på oppgaven: Shine a light on the role of diffusivity on drug permeation testing

Kort beskrivelse av mål/metoder

The diffusion coefficient (D, also known as diffusivity) of an active pharmaceutical ingredient (API) is a fundamental physicochemical parameter that affects passive diffusion through biological barriers and, as a consequence, bioavailability and biodistribution of drugs. However, this parameter is often neglected, and it is quite difficult to find diffusion coefficients of small molecules of pharmaceutical relevance in the literature. The available methods to measure diffusion coefficients of drugs suffer from limitations that range from poor sensitivity to high selectivity of the measurements or the need for dedicated instrumentation. We have recently introduced, a simple but reliable method based on time-resolved concentration measurements by UV−visible spectroscopy1.

We have also developed Permeapad®2, a biomimetic barrier that can be used in different formats in order to estimate drug permeability (Papp) of drugs.

However, the correlation within D and Papp is still unclear and understudied. The aim of this project is to verify if D and Papp can be directly correlated.

In this project the student(s) will:

Measure D for a set of 20 APIs (10 each);

Measure Papp for the same API employing Permeapad® on standard Franz cell diffusion chambers;

Verify the existence of a direct correlation within D and Papp and which type of correlation this is

In this project the student will familiarize with analytical methods (e.g. UV-vis spectroscopy), non-linear data fitting approaches and diffusion chambers for permeability studies (Franz cells)

Suggested beginning of the project: August 2020

Angi antall hvis dette prosjektet passer for flere studenter: 2 Angi studentens navn hvis oppgaven er reservert: Er oppgaven intern, ekstern eller intern/ekstern (angi % andel)? 100%

Navn og kontaktinformasjon til veileder(e) / prosjektansvarlig(e) Intern: Massimiliano Pio di Cagno ([email protected])

Martina Tzanova ([email protected]) Ekstern:

1 DI Cagno, M.P. and Stein, P. Mol Pharm. 15:1488-1494(2018) http://org.doi/10.1021/acs.molpharmaceut.7b01053 2 DI Cagno et al. Eur. J. Pharm. Sci 73:29-34(2015) http://org.doi/10.1016/j.ejps.2015.03.019

3


Avdeling: Seksjon for farmasi Fagområde: Galenisk Oppgave nr:


Tittel på oppgaven: Injiserbare implantater


Bakgrunn: Naltrexon er en velkjent opioid antagonist med etablerte egenskaper, men med liten kliniske anvendelse pga. dårlig compliance fra pasientene. Eksisterende implantater har vist seg å ha flere ulemper som bivirkninger, for kort varighet og lav pasientaksept. Vår overordnede målsetning er derfor å utvikle en termoresponsiv gelende polymer hvor virkestoffet enten innkapsles i nano-/mikropartikler. Systemet må karakteriseres grundig både med hensyn på fysikalske egenskaper som rheologi og svelling, og kjemisk stabilitet av legemiddel og formulering.

Målsetting med oppgaven: Utvikle en in situ-gelede formulering med en forlenget frisetting av det inkorporerte virkestoffet. Ideelt sett skal frisettingen strekke seg over flere måneder. Utgangspunktet for oppgaven er de studier som gruppen tidligere har gjort av andre typer responsive systemer, samt resultatene fra et masterprosjekt som ble avsluttet våren 2015. Utfordringen er å identifisere og kontrollere faktorer som bestemmer responsiviteten, frisettingen fra og holdbarheten til den aktuelle formuleringen. Oppgaven forutsetter spesiell interesse i formuleringsarbeid og polymerkjemi.

Metoder: I samarbeid med de øvrige deltagerne på prosjektet vil ulike formuleringer fremstilles og testes. Systemene er basert på temperaturresponsive block-polymerer f.eks. av typen PEO-PPO-PEO (Poloxamer/Pluronic), og karakteriseres m.h.p. assosiasjonsegenskaper, interaksjon med partikler, tetthet og responskinetikk. Disse resultatene vil danne grunnlaget for forståelsen av de farmasøytisk-tekniske egenskapene som frisettingshastighet og innkapslingsgrad. Da det ikke vil være tid til å bruke flere måneder på hvert frisettingsforsøk vil det være nødvendig med en kombinasjon av akselererte og ekstrapolerte forsøk. I tillegg til frisettingsstudier og kjemiske analysemetoder vil det benyttes rheologi, lysspredning og svellingsstudier. Statistisk forsøksplanlegging i kombinasjon med multivariat evaluering vil benyttes for å bestemme betydningsfulle faktorer og nivåer. Oppgaven inngår i et samarbeidsprosjekt mellom Farmasøytisk og Kjemisk institutt og studenten vil ha sitt arbeidssted både ved Farmasøytisk Institutt og ved Kjemisk Institutt.

Angi antall hvis dette prosjektet passer for flere studenter: 1 Angi studentens navn hvis oppgaven er reservert: - Er oppgaven intern, ekstern eller intern/ekstern (angi % andel)? Intern

Navn og kontaktinformasjon til veileder(e) / prosjektansvarlig(e) Intern: Sverre Arne Sande (Rom 169, [email protected])

Ekstern: Bo Nystrøm ([email protected])

4

FARMASØYTISK INSTITUTT Avdeling: Avdeling for farmasi Fagområde: Galenisk farmasi Oppgave nr:


Tittel på oppgaven: Biomarkører for fotokjemisk internalisering (PCI)

Kort beskrivelse av mål/metoder Store hydrofile legemidler (for eksempel DNA benyttet i genterapi, RNA og proteiner

som benyttet i immunotoksiner) mangler en effektiv transportmekanisme inn i cellene. De blir tatt opp i cellene via endocytose og transporteres i stor grad til lysosomer hvor legemidlene ødelegges før de har utøvet sin effekt. Endosomal lokalisering og lysosomal destruksjon en en av grunnene til at behandling med slike hydrofile makromolekyler har vist seg å være svært vanskelig i klinikken.

Fotokjemisk internalisering, PCI, en norskutviklet metode for endo/lysosomal frigjøring av makromolekylære legemidler. Metoden basserer seg på lysaktiverende forbindelser, fotosensitizere, som lokaliseres til endo/lysosomale membraner. Bestråling med synlig lys aktiverer fotosensitizeren slik at de endo/lysosomale membranene ødelegges og legemidlet slipper ut i cytosol hvor det kan utøve sin effekt. PCI er vist å øke den terapeutiske effekten av mange forskjellige legemidler både in vitro og in vivo, og teknologien blir nå evaluert i kliniske studier for behandling av flere cancer indikasjoner.

PCI kan betraktes som en sammensatt behandling av fotodynamisk terapi (PDT) og legemiddelet som administreres. Effekten av behandlingen vil derfor være avhengig av sensitiviteten overfor begge. For makromolekylære legemidler vil cellulært opptak gjennom endocytose være en forutsetning for PCI aktivering. Vi vet, imidlertid, lite om hvordan mekansimen og effektiviteten av endotysose og endocytisk transport påvirker PCI effekten.

Denne masteroppgaven vil omhandle studier av PCI i kombinasjon med målrettede toxiner som taes opp via reseptor-mediert endocytose. Oppgaven har som formål å evaluere om proteiner involvert i regulering av endocytose kan nyttes som biomarkører for PCI sensitivitet.

Arbeidet vil bli utført på celler i kultur med forskjellig sensitivitet overfor PCI av proteintoxiner. PCI, PDT, Cytotoxicitets assays som MTT og klonogen celleoverlevelse, flourescensmikroskopi, spektrofotometri, SDS-PAGE, western blotting og siRNA transfeksjon er aktuelle metoder i oppgaven.

Vil forskningsoppgaven inngå som en del av et felles arbeid av flere studenter? Hvis ja, angi nr. på den/de andre oppgavene:

Nei

Er oppgaven intern, ekstern eller intern/ekstern (angi % andel)? Ekstern

avn og kontaktinformasjon til veileder(e) / prosjektansvarlig(e) Intern: Kristian Berg, Ekstern:

Anette Weyergang, Avdeling for strålingsbiologi, Institutt for kreftforskning, Radiumhospitalet, Telf: 22 78 14 69 / 40 20 45 57, E-mail: [email protected]

5

mailto:[email protected]

FARMASØYTISK INSTITUTT Seksjon: Seksjon for galenisk farmasi og

samfunnsfarmasi Fagområde: Galenisk Oppgave nr:


Tittel på oppgaven: Nanopartikulære systemer for hydrering av tørre slimhinner og beskyttelse av tenner

Kort beskrivelse av mål/metoder Bakgrunn Munntørrhet rammer mange; eksempelvis eldre, kreftpasienter som er strålebehandlet i hals/nakkeområdet og pasienter med Sjøgrens syndrom. I tillegg er munntørrhet en bivirkning som oppstår ved bruk av mange legemidler. Munntørrhet påvirker den enkelte pasients helse i stor grad; det kan medføre problemer med å spise, svelge og snakke, og det kan disponere for mer eller mindre alvorlige infeksjoner som karies, sopp- og bakterieinfeksjoner og smertefulle sår. I følge Norsk reseptregister bruker nesten 50% av de ≥ 70 år i Oslo mer enn 5 ulike medisiner. I tillegg er mer enn 50% av eldre på sykehus underernært delvis pga dårlig oral helse. Det er spådd at antallet eldre vil være fordoblet innen år 2050 slik at problemer knyttet til dårlig oral helse vil mest sannsynlig øke i fremtiden. Denne masteroppgaven omhandler administrasjonssystemer som er ment å skulle bidra til å hydrere slimhinnene i munnhulen samt beskytte tennene hos pasienter som er plaget av munntørrhet. Oppgaven vil inngå som en del av videreføringen av NFR-prosjektet «Development of new advanced nanoparticulate systems for protective functions of the teeth», og vil være en del av prosjektet «Development of liposome-polymer complexes with the possibility of mimicking the micelles of saliva and rehydrating the oral cavity».

Denne oppgaven har fokus på nanopartikulære systemer, i første rekke liposomer, og biopolymerer. Liposomer skal fremstilles, dekkes med ulike biopolymerer og karakteriseres. Liposomene skal lastes med ulike forbindelser med potensiale for hydrering av slimhinner (eks fosfatbuffer, glycerol, mentol). Stabiliteten av de utviklede systemene vil bli undersøkt. Formuleringenes evne til å interagere med hydroxyapatitt, en en modellsubstans for tenner vil bli testet vha fluorescensspektroskopi. Det er også aktuelt å teste formuleringenes interaksjon med kunstig spytt.

Målet Vil være å velge ut lovende formuleringer med god stabilitet og evnen til å interagere med hydroxyapatitt samt være stabile i kunstig spytt.

Metoder Det skal anvendes etablerte fremstillings- og karakteriseringsmetoder for liposomer som fotonkorrelasjonsspektroskopi (måling av størrelse) og mikroelektroforese (zetapotensial). Interaksjon med hydroxyapatitt vil bli testet ved hjelp av flurorescensspketoskopi (sjekk opp). Fluorescensspektroskopi vil inngå ved stabilitetstesting og ved evt studier av interaksjon med slimhinnemodell.

Oppstart August 2019.

Angi antall hvis dette prosjektet passer for flere studenter: Angi studentens navn hvis oppgaven er reservert: Er oppgaven intern, ekstern eller intern/ekstern (angi % andel)? Intern

Navn og kontaktinformasjon til veileder(e) / prosjektansvarlig(e) Intern: Marianne Hiorth ([email protected]) (rom 174), Gro Smistad

([email protected]) (rom 177), Joseph Azumah (rom 179b) Ekstern: Lene Hystad Hove, Institutt for klinisk odontologi

6




Seksjon: Seksjon for farmakologi og farmasøytisk biovitenskap

Fagområde: Farmakologi Oppgave nr:


Tittel på oppgaven: Energimetabolisme i humane skjelettmuskelceller

Kort beskrivelse av mål/metoder Et av hovedproblemene ved type 2-diabetes (T2D) er at musklenes energiomsetning endres slik at fett akkumuleres og forbrenningen reduseres (mitokondriell dysfunksjon). Det er særlig intermediater i fettomsetningen man mener er ansvarlig for å fremkalle insulinresistens og redusert glukose-metabolisme. Det er også vist at musklenes evne til å veksle mellom ulike energisubstrater (glukose, fettsyrer) under faste og etter et måltid (metabolsk fleksibilitet) er redusert ved fedme, insulinresistens og T2D. Vi har flere ulike prosjekter som alle har til felles at vi ønsker å påvirke muskelceller i kultur ved hjelp av legemidler eller annen form for intervensjon. Målet er å lære mer om samspillet mellom fettsyrer og glukose og hva som regulerer den metabolske fleksibiliteten.

Spesialisering: Studenten vil i løpet av masterperioden få en generell kunnskap om fedme og T2D, og en mer spesifikk kunnskap om skjelettmuskels viktige rolle ved utvikling av disse sykdommene.

Mål: Vi ønsker å studere • effekter av elektrisk stimulering som etterligner trening (muskelkontraksjon)• effekter av potensielle nye legemidler

på energiomsetningen i skjelettmuskelceller. Vi kan indusere insulinresistens i cellene ved hjelp av eksterne faktorer (fettsyrer, glukose, TNFα), og studere cellulære mekanismer med fokus på oksidasjon og energilagring (fettakkumulering) i cellen og regulering av disse prosesser. Vi vil videre behandle cellene med ulike fettsyrer og mulige nye ”antidiabetiske” legemidler for å undersøke deres evne til å påvirke cellenes metabolske kapasitet, endre lipidomsetningen og øke insulinfølsomheten.

Metoder: Isolering og dyrking av humane muskelceller i kultur er veletablert metodikk. Vi har utviklet en metode for effektiv måling av substratopptak, -lagring og -forbrenning (oksidasjon) i celler ved hjelp av 96-brønners celleplater. I tillegg til funksjonelle målinger av energiomsetningen vil det være aktuelt å studere genekspresjon (PCR), proteinekspresjon (Westernblotting) og mitokondriell aktivitet og biogenese, samt fettakkumulering vha. immunofluorescens-metodikk (mikroskopi).

Én student kan begynne på masteroppgaven i januar og én i august, evt. begge i august.

Angi antall hvis dette prosjektet passer for flere studenter: 2 Angi studentens navn hvis oppgaven er reservert: Er oppgaven intern, ekstern eller intern/ekstern (angi % andel)? 100% intern

Navn og kontaktinformasjon til veileder(e) / prosjektansvarlig(e) Intern: Arild Chr. Rustan, Eili T. Kase, Jenny Lund, Hege Thoresen ([email protected],

tlf +4722856555) Ekstern:

7


Avdeling: Seksjon for farmasøytisk biovitenskap

Fagområde: Farmakologi Oppgave nr:


Tittel på oppgaven: Antiepileptic drug screen using genetic models of pharmacoresistant epilepsies in embryonic and larval zebrafish

Kort beskrivelse av mål/metoder Epilepsy is a common neurological disorder marked by abnormal synchronous brain activity (seizures), typically characterized by sudden, recurring brief periods of altered or lost consciousness, involuntary movements or convulsions. An estimated 65 million people worldwide suffer from epilepsy, along with significant comorbidities and high mortality risk. Factors leading to epilepsy include genetic mutations, head trauma, tumor, stroke, or infection. Seizure initiation is termed ictogenesis, whereas the period of progression from initial brain trauma or other predisposing factors to full-blown recurring seizures is termed epileptogenesis. As current medications merely act to suppress disease symptoms, there is an urgent need for innovative therapies that can actually prevent the underlying cause (anti-epileptogenic) or halt its progression (disease modification).

Aim We will use novel, genetic, zebrafish (ZF) epilepsy models as an in vivo assay for large-scale screening of drug compound libraries. These models represent severe pediatric epilepsies where patients do not respond to currently marketed antiepileptic drugs. Drug screen hits will also be tested to see if they are capable of not only suppressing seizures but also slowing or halting disease progression and comorbidities such as autism spectrum disorder and locomotor defects. Some of these models may carry actual patient mutations – providing proof-of-concept data for future precision medicine approaches.

Methods Automated behavioral tracking systems and analysis software will be used to assess larval ZF locomotor activity in order to monitor, quantify and characterize seizure-like paroxysms, other behaviors and suppression thereof, in multi-well format. Electrophysiological analysis will be performed using local field potential recordings for the detection and quantification of epileptiform brain activity. Recordings are performed on the forebrain or optic tectum using fully intact ZF larvae (i.e. no need to open cranium), that do not need to be anesthetized and are simply embedded in agarose. Histopathological evaluation will be carried out on ZF models with particular focus on neurogenesis, neurodifferentiation, neuronal migration, brain size and morphology, and neuronal sprouting, as these are the cellular changes most relevant for cortical malformations and epileptogenesis in the immature brain. Pharmacological profiling will be carried out starting with selected compounds from the SPECTRUM collection of 2320 drugs, natural products, and bioactive compounds, in addition to a panel of clinically-used antiepileptic drugs (AEDs) representing different mechanisms of action. Toxicological evaluation of hit compounds will run parallel to all of the above-mentioned analyses, as we also routinely monitor for signs of toxicity of tested compounds or drugs. Initially, we perform a test for maximum tolerated concentration (MTC), followed by a dose-response series. Prioritized hit compounds are then screened in ZF over a panel of toxicological assays such as general embryo toxicity, teratogenicity, necrosis, neurotoxicity, and cardiotoxicity.

s Angi antall hvis dette prosjektet passer for flere studenter: Angi studentens navn hvis oppgaven er reservert: Er oppgaven intern, ekstern eller intern/ekstern (angi % andel)? Intern (100%)

Navn og kontaktinformasjon til veileder(e) / prosjektansvarlig(e) Intern: Camila Esguerra (Group Leader @ Centre for Molecular Medicine Norway (NCMM),

Forskningsparken)

Ekstern:

8

Nye radium-holdige substanser for behandling av kreftsykdommer

Hovedveileder: Jo Klaveness

Algeta ( https://www.uniforum.uio.no/nyheter/2014/08/veien-til-milliardsuksessen-algeta.html) var et svært vellykket et Norsk legemiddelselskap som utviklet er radiumholdig legemiddel basert på radium-223 klorid. Produktet heter Xofigo (https://www.felleskatalogen.no/medisin/xofigo-bayer-ag-586275), og legemiddelselskapet med produktet ble kjøpt av det internasjonale farmasikonsernet Bayer. Legemiddelet anvendes for behandling av prostatakreft med symptomgivende benmetastaser. Produktet produseres i Norge.

Bayer har stor forskningsaktivitet i Norge (Lysaker) og er interessert i andre radium-holdige produkter.

Vi inngår nå et samarbeid med Bayer og som en del av dette samarbeidet planlegger vi å samarbeide om en masteroppgave i farmasi som går ut på å syntetisere og evaluere nye substanser som potentielt kan brukes for å bringe radium fram til andre kreftsvulster.

Arbeidet vil hovedsakelig foregå ved Farmasøytisk Institutt med mulighet for å gjøre forsøk i andre forskningslaboratorier. Oppgaven kan, hvis studenten ønsker, omfatte arbeid med radioaktivitet, men dette er ingen forutsetning for å utføre oppgaven.

Studenten vil uansett i løpet av prosjektet lære og erfare:

• Design av nye spennende potensielle legemiddelsubstanser.• Bruk av litteratur- and andre vitenskapelige databaser.• Kreativ innovativ nytenkning relatert til potensielle kommersielle

legemiddelkandidater.• Syntese av nye potensielle legemiddelkandidater. (Kjente metoder)• Analytiske metoder for karakterisering av legemiddelkandidater (blant annet HPLC,

LCMS og NMR).• Utvikling av og bruk av nye evalueringsmetoder for vurdering av struktur-

aktivitetsforhold.• Kontakt med eksterne samarbeidspartnere.

Hovedveileder vil være Jo Klaveness, andre veiledere vil ta aktivt del i veiledningsarbeidet avhengig av oppgavens art.

Er du interessert å høre mer om denne muligheten, ta kontakt med Jo Klaveness på mail ([email protected]) eller telefon 22855043/91776204

Oppgave 9

https://www.uniforum.uio.no/nyheter/2014/08/veien-til-milliardsuksessen-algeta.html

https://www.uniforum.uio.no/nyheter/2014/08/veien-til-milliardsuksessen-algeta.html

https://www.felleskatalogen.no/medisin/xofigo-bayer-ag-586275



Avdeling: Farmasøytisk kjemi Fagområde: Legemiddelkjemi Oppgave nr:


Tittel på oppgaven: Fremstilling og biologisk evaluering av analoger av protectin D1

Kort beskrivelse av mål/metoder Denne oppgaven har oppstart våren 2019. Inflammasjon, eller betennelse, er viktig å kontrollere. Ukontrollert inflammasjon kan gi opphav til en rekke sykdommer, som for eksempel kreft, Parkinsons sykdom, Alzheimers sykdom og flere hjerte-kar sykdommer. Forskning har vist at omega-3 fettsyrer og deres metabolitter kan dempe ukontrollert inflammasjon. Ny forskning i gruppen til professor Charles N. Serhan, Harvard Medical School, har vist at særlig omega-3 fettsyren docosaheksaensyre (DHA) omsettes til potente endogene agonister som demper inflammasjonsprosesser i en rekke human sykdomsmodeller. Et eksempel på en slik endogen agonist er forbindelsen protectin D1. Dette er et paradigmeskift innen biomedisinsk forskning.

Vi har fremstilt noen analoger av protectin D1 basert på enkel syntesemetodikk utviklet i vår gruppe, men det er et stort behov for å lage andre og flere analoger av protectin D1.

Mål: Vi ønsker å fremstille nye analoger av protectin D1 for å genere kunnskap om struktur-aktivitets forhold (SAR) til protectin D1. Biologisk testing skjer i samarbeid med professor Charles N. Serhan ved Harvard Medical School.

Metoder: Arbeidet vil bli utført ved seksjon for farmasøytisk kjemi, gruppe for legemiddelkjemi. Du vil være lære om kromatografi (HPLC, LC/MS) og spektroskopi (NMR, IR, MS), samt syntetisk legemiddelkjemi og struktur-aktivitetsstudier av de molekyler som blir fremstilt og testet.

Opptil to studenter kan velge denne oppgaven.

Vil forskningsoppgaven inngå som en del av et felles arbeid av flere studenter? Hvis ja, angi nr. på den/de andre oppgavene: Er oppgaven intern, ekstern eller intern/ekstern (angi % andel)? Intern (100%)

Navn og kontaktinformasjon til veileder(e) / prosjektansvarlig(e) Intern: Professor Trond Vidar Hansen (tlf 22857450, e.post: [email protected]) og

førsteamanuensis Anders Vik (tlf 22857451, e.post: [email protected]). Ekstern:

10




Seksjon: Sek. for farmasøytisk kjemi Fagområde: Legemiddelkjemi/Radiofarmasi Oppgave nr:


Tittel på oppgaven: Syntese av fluor-18 merkede små molekyler for avbildning av kreft in vivo.


Billeddiagnostiske metoder (CT, MRI, ultralyd og SPECT) er viktige metoder som brukes i diagnose av kreftsykdommer. En nyere metode er PET (Positron Emisjons Tomografi) hvor ulike markører merkes med en radioaktiv isotop. Den mest klinisk anvendte PET radiofarmaka er fluor-18 merket glukose ([18F]FDG) som gir et bilde av sukkeromsetningen in vivo. [18F]FDG brukes hovedsakelig i kreftdiagnostikk og til dels i demensutredning og inflammasjon/infeksjon. Selv om [18F]FDG er desidert mest brukte PET sporstoffet gir den ofte opptak i mange ikke-patologiske tilstander som kan gi opphav til falske positive eller negative funn.

I vår forskningsgruppe kombinerer vi utvikling av terapeutiske og diagnostiske legemidler Målet med dette prosjektet er å framstille substanser med affinitet for spesifikke proteiner/targets og som dermed er egnet for både PET-diagnose og terapi. Under er en liste med mulige prosjekter fra høsten 2019:

i) Fibroblast activation protein (FAP) er overuttrykt i fibroblaster som er assosiert i mange kreftformer. I denne oppgaven ønsker vi å merke av FAPI (Fibroblast activation protein) inhibitorer med fluor-18 for diagnose av kreftsykom.

ii) Merking av somatostatin analoger med fluor-18. Somatostatin reseptorer er ofte overuttrykt i neuvroendokrine svulster. Prosjektet vil innebære noe peptidkjemi og radiokjemi.

De kjemiske syntesene og kjemisk karakterisering utføres på Farmasøytisk Institutt, radioaktiv merking og PET-studier utføres på Norsk medisinsk syklotronsenter på Rikshospitalet og farmakologisk testing utføres i samarbeid med andre samarbeidspartnere. Metodene som anvendes er moderne metoder innen organisk kjemi og legemiddelkjemi, kromatografiske metoder som tynnsjiktkromotografi, kollonnekromatografi og ikke minst HPLC og LCMS/HPLC (Gruppen har 2 LCMS systemer). Videre vil substansene selvfølgelig bli karakterisert ved NMR. Masterstudentene vil ta aktivt del i valg av hvilke substanser som skal syntetiseres basert på grunnleggende prinsipper i legemiddelkjemi.

Oppgaven passer for en student som er glad i laboratoriearbeid, problemløsing, tekniskanlagt og som ønsker å bidra til morgendagens behandling av kreftsykdommer. Oppgaven er gunstig med tanke på videre jobb i og med en får god kjennskap til analytiske metoder inne radiofarmasi og legemiddelkjemi.

Oppstartsdato lab-arbeid: August 2020.

Angi antall hvis dette prosjektet passer for flere studenter: 1 Angi studentens navn hvis oppgaven er reservert: Er oppgaven intern, ekstern eller intern/ekstern (angi % andel)? 50/50%

Navn og kontaktinformasjon til veileder(e) / prosjektansvarlig(e)

11

FARMASØYTISK INSTITUTT Intern: Jo Klaveness ([email protected]) Ekstern: Dag Erlend Olberg ([email protected])


Avdeling: Avd. for farmasøytisk kjemi Fagområde: Legemiddelanalyse Oppgave nr:


Tittel på oppgaven: Antistoffer – for elegant prøveopparbeidelse av sykdomsmarkører og dopingmidler fra biologiske prøver

Kort beskrivelse av mål/metoder Er du interessert i bioanalyse, nyutviklende teknologi og spennende analytter?

Vår forskningsgruppe jobber med bestemmelse av biologisk aktive proteiner (både endogene og biofarmaka) med massespektrometri (MS). Å bestemme konsentrasjonen av disse i blod eller urin kan brukes til å stille en presis diagnose, gi prognoser for utfall av sykdom, følge sykdomsutvikling eller vurdere effekt av legemiddelbehandling. Bestemmelse av proteiner er også viktig for andre formål, for eksempel i dopinganalyse. Uansett hvorfor proteinbestemmelsen utføres, må man kunne stole fullt ut på svaret. Feilaktig svar kan ha dramatiske konsekvenser. Noe som gjør det hele mer komplisert er at bestemmelse av proteiner i blodet krever mange prøvehåndteringstrinn og er tidskrevende. Dette ønsker vi å gjøre noe med. Derfor har vi satt fokus på to prosjekter:

- smart prøvetaking - prøveopparbeidelse for pålitelig bestemmelse med massespektrometri (MS)

Masteroppgaven(e) beskrevet her er innen prøveopparbeidelse for pålitelig bestemmelse med massespektrometri. Du skal jobbe med antistoffer (kunstige eller tradisjonelle) til selektiv opprensing av proteiner fra blodprøver. Kunstige antistoffer er billige og robuste syntetiske materialer (polymere), og et alternativ til tradisjonelle antistoffer. Begge typer er svært gode til å fiske ut ønskede proteinerb fra komplekse biologiske prøver (som blod) slik at vi kan bestemme svært lave konsentrasjonsnivåer.

Velger du denne oppgaven får du muligheten til å delta i et forskningslag som er en blanding av unge (og ikke fullt så unge) kreative og fornøyde forskere. Vi kobler nysgjerrighet, arbeidsglede med forskning som publiseres i internasjonal anerkjente fagtidsskrift.

Arbeidet med kunstige antistoffer vil være en del av BioCapture, et ‘European Training Network’ som har som mål å utvikle neste-generasjons verktøy for kreftforskning og -diagnose (biocapture.mah.se)

Vi vil gjerne ha deg med på laget vårt! Det er plass til inntil to studenter i dette prosjektet.

Vil forskningsoppgaven inngå som en del av et felles arbeid av flere studenter? Hvis ja, angi nr. på den/de andre oppgavene: Er oppgaven intern, ekstern eller intern/ekstern (angi % andel)? intern


Intern: Trine Grønhaug Halvorsen (22855735), Léon Reubsaet, Monika Kish Ekstern:

12


Seksjon: Seksjon for Farmasøytisk kjemi Fagområde: Legemiddelanalyse Oppgave nr:


Tittel på oppgaven: Ekstraksjon av peptider basert på isoelektrisk punkt (pI)

Kort beskrivelse av mål/metoder Gjennom en årrekke har vårt fagmiljø utviklet konseptet «elektromembranekstraksjon» (forkortes EME). I EME ekstraheres legemidler og peptider fra blodprøver, gjennom en kunstig væskemembran (SLM), og videre inn i en mottakerløsning ved hjelp av et elektrisk felt. Hvilke stoffer som ekstraheres over væskemembranen kan vi styre ved hjelp av polariteten og styrken på det elektriske feltet, som kontrolleres av en liten strømforsyning. I tillegg påvirkes ekstraksjonene av pH i blodprøven og mottakerløsningen, og av den kjemiske sammensetningen av væskemembranen. Etter EME analyserer vi vanligvis mottakerløsningen ved hjelp av væskekromatografi koblet med massespektrometri (LC-MS) for å måle på mengden av legemidler og peptider i blodprøven. I dette prosjektet skal vi forsøke å ekstrahere peptider fra blodprøver etter deres isoelektriske punkt (pI = pH-verdi hvor peptidet har nettoladningen null). Prinsippet er vist i figuren under (Scheme A). Først ekstraheres peptider ut av blodprøven under sure betingelser (Step1), og over i mottakerløsning hvor den negative elektroden er plassert. Mottakerløsningens pH justeres deretter til det isoelektriske punktet for det spesifikke peptidet man ønsker å måle (Step2). Deretter pålegges det elektriske feltet, og peptider med høyere isoelektrisk punkt fjernes ved ekstraksjon som kationer (Step2) og peptider med lavere isoelektrisk punkt fjernes som anioner (Step3). Etter dette skal man sitte igjen med en løsning av peptidet med ønsket pI, og denne løsningen kan analyseres med LC-MS. Dette er en grunnleggende oppgave, som ligger innenfor et prosjekt som har fått en stor bevilgning fra Norges Forskningsråd. Deltakerne vil således arbeide i tett kontakt med stipendiat og postdoktor ansatt i prosjektet. Dette er en spennende og veldig grunnforskningspreget oppgave, men med et stort brukspotensiale i fremtiden.

Angi antall hvis dette prosjektet passer for flere studenter: 1 eller 2 Angi studentens navn hvis oppgaven er reservert: Er oppgaven intern, ekstern eller intern/ekstern (angi % andel)? Intern

Navn og kontaktinformasjon til veileder(e) / prosjektansvarlig(e) Intern: Stig Pedersen-Bjergaard, Elisabeth Leere Øiestad, Linda Vårdal Eie, Trine Grønhaug

Halvorsen Ekstern:

13


Seksjon: Seksjon for Farmasøytisk kjemi/Seksjon for farmakologi og farmasøytisk biovitenskap

Fagområde: Legemiddelanalyse/farmako-kinetikk

Oppgave nr:


Tittel på oppgaven: Metode for analyse av midazolam i mikroprøver for farmakokinetikkstudier

Kort beskrivelse av mål/metoder Legemiddelbehandling av barn har ofte ikke samme kunnskapsbaserte grunnlag som hos voksne. Dette

skyldes til dels at barn i liten grad har blitt inkludert i kliniske legemiddelutprøvninger, og dels at det har

blitt oppfattet som etisk problematisk å inkludere barn i forskning. Blodprøvetaking i barn er en

utfordring. Både antall stikk og det totale prøvevolumet må begrenses. I de siste årene er det blitt

utviklet flere strategier som gjør det mulig å minimere prøvevolumet som er nødvendig for få analysert

legemidler i blod. En mulig måte å gjøre dette på er ved mikrosampling av blodprøver. Slike blodprøver

kan f.eks. tas ved et stikk i fingeren med oppsamling på en liten svamp (Volumetric absorptive micro

sampler, VAMS), som samler opp 20 µl blod. Prøven tørkes og kan deretter opparbeides og analyseres.

Prøveopparbeidelsen kan utføres ved hjelp av mikroekstraksjon med PALME (parallell artificial liquid

membrane extraction), en teknikk som er utviklet her ved Farmasøytisk institutt, hvor prøvesvampene

kan plasseres direkte i 96-brønnsplater og ekstraheres over en væskemembran til en vandig

akseptorløsning. Denne løsningen kan så analyseres ved hjelp av væskekromatografi koblet med

masse¬¬spektrometri (LC-MS) for å måle på mengden av legemiddel i prøven.

Hensikten med denne oppgaven er å utvikle en metode for å analysere midazolam og metabolitten

hydroksymidazolam, og bestemme dette i prøver fra en prospektiv farmakokinetikkstudie der til sammen

130 barn i varierende alder som allerede behandles med midazolam skal inkluderes.

Angi antall hvis dette prosjektet passer for flere studenter: 1 Angi studentens navn hvis oppgaven er reservert: Er oppgaven intern, ekstern eller intern/ekstern (angi % andel)? Intern

14

FARMASØYTISK INSTITUTT Navn og kontaktinformasjon til veileder(e) / prosjektansvarlig(e)

Intern: Elisabeth Leere Øiestad, Ida Robertsen, Stig Pedersen-Bjerrgaard Ekstern:


Seksjon: Seksjon for Farmasøytisk kjemi Fagområde: Legemiddelanalyse Oppgave nr:


Tittel på oppgaven: Miniatyrisert prøvetaking og ekstraksjon for rustesting av opioider

Kort beskrivelse av mål/metoder Verden opplever for tiden en opioidkrise. Et utstrakt misbruk av smertestillende medisiner som oksykodon, hydrokodon og etter hvert fentanyl og fentanyl analoger har gitt en alvorlig grad av helserisiko på grunn av høy dødelighet. I USA alene er antall rapporterte dødsfall på grunn av fentanyler økt med over seks ganger fra 2013 til 2016, med mer enn 20 000 dødsfall.

Siden mer potente opioider kan selges som heroin eller blandes i heroin kan forskjellene i medikamentell styrke medføre utilsiktet overdose og død. Det er viktig å følge med på meget potente opioider på narkotikamarkedet for å muliggjøre advarsler til publikum og for å kunne sette inn rettslige tiltak. En mulig måte å gjøre dette på er ved mikrosampling av blodprøver fra rusmisbrukere. Slike blodprøver tas ved et stikk i fingeren med oppsamling på en liten svamp (Volumetric absorptive micro sampler, VAMS), som samler opp 20 µl blod. Prøven tørkes og kan deretter opparbeides og analyseres.

Prøveopparbeidelsen kan utføres ved hjelp av mikroekstraksjon med PALME (parallell artificial liquid membrane extraction), en teknikk som er utviklet her ved Farmasøytisk institutt, hvor prøvesvampene kan plasseres direkte i 96-brønnsplater og ekstraheres over en væskemembran til en vandig akseptorløsning. Denne løsningen kan så analyseres ved hjelp av væskekromatografi koblet med massespektrometri (LC-MS) for å måle på mengden av opioider i prøven.

I dette prosjektet skal vi sette opp en kombinert mikrosampling og mikroekstraksjonsmetode for analyse av opioider.

Angi antall hvis dette prosjektet passer for flere studenter: 1 Angi studentens navn hvis oppgaven er reservert: Er oppgaven intern, ekstern eller intern/ekstern (angi % andel)? Intern

Navn og kontaktinformasjon til veileder(e) / prosjektansvarlig(e) Intern: Elisabeth Leere Øiestad, Stig Pedersen-Bjergaard, stipendiat som begynner høsten 2020 Ekstern:

15


Avdeling: Avd. for farmasøytisk kjemi Fagområde: Legemiddelanalyse Oppgave nr:


Tittel på oppgaven: Smart sampling– integrert prøvetaking og prøvebearbeidelse av diagnostiskeproteineriblod

Kort beskrivelse av mål/metoder Erduinteressertibioanalyse,nyutviklendeteknologiogspennendeanalytter?

Vårforskningsgruppejobbermedbestemmelseavbiologiskaktiveproteiner(bådeendogeneogbiofarmaka)medmassespektrometri(MS).Åbestemmekonsentrasjonenavdisseiblodellerurinkanbrukestilåstilleenpresisdiagnose,giprognoserforutfallavsykdom,følgesykdomsutviklingellervurdereeffektavlegemiddelbehandling.Bestemmelseavproteinererogsåviktigforandreformål,foreksempelidopinganalyse.Uansetthvorforproteinbestemmelsenutføres,måmankunnestolefulltutpåsvaret.Feilaktigsvarkanhadramatiskekonsekvenser.Noesomgjørdethelemerkompliserteratbestemmelseavproteineriblodetkrevermangeprøvehåndteringstrinnogertidskrevende.Detteønskerviågjørenoemed.Derforharvisattfokuspåtoprosjekter:

-smartprøvetaking-prøveopparbeidelseforpåliteligbestemmelsemedmassespektrometri(MS)

Masterprosjektetbeskrevethererrelaterttil”smartprøvetaking”påheltalminneligfilterpapir.Brukavfilterpapirforlagringavprøverførbestemmelseavbådeproteineroglavmolekylæreforbindelser(legemidler/endogeneforbindelser)erkjentsomDriedBloodSpot(DBS)ogerisegselvikkenytt.Viharklartåendreegenskapenetilfilterpapiretsomgjørdetmuligatmansetterigangdetidskrevendeprøveopparbeidelsestrinnalleredevedprøvetakingogipostgangslikatprøvennestenerklarforanalysenårdenankommerlaboratoriet.Detteeretinnovativkonsept.

Velgerdudenneoppgavenfårdumulighetentilådeltaietforskningslagsomerenblandingavunge(ogikkefulltsåunge)kreativeogfornøydeforskere.Vikoblernysgjerrighet,arbeidsgledemedforskningsompubliseresiinternasjonalanerkjentefagtidsskrift.

Vivilgjernehadegmedpålagetvårt!Deterplasstiltostudenteri”smartprøvetaking”prosjektet

Vil forskningsoppgaven inngå som en del av et felles arbeid av flere studenter? Hvis ja, angi nr. på den/de andre oppgavene:

Er oppgaven intern, ekstern eller intern/ekstern (angi % andel)? intern


Intern: Léon Reubsaet (228656613), Trine Grønhaug Halvorsen Ekstern:

16


Avdeling: Seksjon for farmasøytisk kjemi Fagområde: Farmakognosi Oppgave nr:


Tittel på oppgaven: Bioaktive polysakkarider i kongeøsterssopp

Kort beskrivelse av mål/metoder Sopp inneholder store mengder ulike typer karbohydratpolymere, deriblant β-glukaner, α-glukaner, galaktaner og mannaner. Dette er biodegraderbart materiale som har potensiale som bærere av legemidler. Det er også forbindelser som, pga strukturlikhet med enkelte patogene mikroorganismer, har potensiale som makrofagaktiverende substanser. β-glukaner kan gjenkjennes av spesifikke reseptorer på immunkompetente celler slik som makrofager og NK-celler og trigge fagocytose og sekresjon av cytokiner og kjemokiner. I dette prosjektet studeres karbohydratpolymere fra kongeøsterssopp (Pleurotus eryngii). Dette er en spiselig sopp som dyrkes og som kan kjøpes fersk i enkelte delikatesseforretninger.

Mål: Å isolere og studere struktur av mulige aktive komponenter i kongeøsterssopp.

Metoder: Isolering utføres ved sekvensiell ekstraksjon, enzymbehandling og kolonnekromatografi. Strukturoppklaring gjøres ved bl.a. enzymdegradering, HPLC, GC og GC-MS etter derivatisering. Testing av biologisk aktivitet gjennom makrofagstimulering.

Denne oppgaven inngår som en del av Ph.D. student Christiane Færestrand Ellefsens dr.gradsprosjekt «Fungal β-glucan particles».

Angi antall hvis dette prosjektet passer for flere studenter: Angi studentens navn hvis oppgaven er reservert: Er oppgaven intern, ekstern eller intern/ekstern (angi % andel)? Intern

asjon til veileder(e) / prosjektansvarlig(e) Intern: Anne Berit C. Samuelsen

Christiane Færestrand Ellefsen

Ekstern:

17

Farmasøytisk institutt Masteroppgaver 2020/2021

Documents

Transcript of Farmasøytisk institutt Masteroppgaver 2020/2021