DrugBody / Living systemActions of a drug on the body. ( Pharmacodynamics )Actions of the body on the drugs ( Pharmacokinetics )

FARMAKOKINETIKABSORPSI Distribusi Biotransformasi Ekskresi

Asorpsi Distribusi

Biotransformasi

Ekskresi

Terikat protein

bebas

Faktor yang mempengaruhi absorpsiMakanan: -rifampicin -phenoxymethyl penicillin -erythromycinObat lain: -Antacid -Anticholinergic -MetoclopramidePenyakit saluran cerna/operasi

Digoxin : jumlah dalam tubuh 500 mcgKonsentrasi dl. Plasma 0,78 mcg / L500Vd = = 641 L0, 78

Quinacrine Vd 50.000 LFrusemidVd 7 L

KloroquinRetina, hati

Tetrasiklin Tulang, hati

DigoxinGinjal, hati, jantung

Dosis ulang & konsentrasi steady stateBila interval pemberian obat > t Bila interval pemberian obat < t Bila interval pemberian obat = t

BiotransformasiObat yang larut dl. airObat yang larut dalam lipid

HatiSaluran cernaParu

Ekskresi

ekskresi

Biotransformasi fase I / Asintetik

Oksidasi (cytochrome P450)ReduksiHidrolisisDeaminationBiotransformasi fase II / Sintetikkonyugasi dengan :Asam glucuronicAsam asetat (Acetylation) GlycinAsam sulfatGlutamin

Induksi Enzym / Enzyme inducer Barbiturate :Barbiturate Coumarin Pil kontrasepsi

Phenytoin :Dexamethasone Pil kontrasepsi Merokok :Nicotine (Nicotine ) Pil kontrasepsi Theophyllin Rifampicin :Pil kontrasepsi

Enzyme Inhibitor / inhibisi enzimChloramphenicol Phenytoin Tolbutamide

Cimetidine ChlordiazepoxideDiazepamChlorazepate Phenytoin Theophyllin

Ekskresi lewat ginjal Filtrasi glomerulusSekresi tubulusReabsorpsi

Phenobarbital WarfarinDiazepam

Aplikasi farmakokinetik dalam klinikMenentukan loading dose -Antibiotic -Anticoagulant -Antiepileptic -Antiarrhythmic -Antiasthmatic -AntihypertensiveMenentukan maintenance doseMerencanakan interval dose

Contoh menghitung loading doseSeorang pasien memerlukan Metronidazole Mean Effective Concentration 6,25-8 mcg/ml (konsentrasi terapi) Bioavailability (i.v=1, oral=95%, rectal=80% Plasma half-life (t )= 10 jam Vd = 1L/kgBB

Berapa Loading dose i.v, atau rectal yang diberikan bila BB pasien 60 kg? Berapa maintenance dose untuk setiap 8 jam, untuk pasien BB 60 kg, kalau diberikan peroral atau perectal?

JawabanLoading dose = Vd x Cp / F Vd = Volume of distribution Cp = Konsentrasi terapi dalam plasma F = Bioavailability

Loading dose i.v = 60 L x 6,25 mg/L /1 = 375 mg.Loading dose oral = 60 L x 6,25 mg/L / 0,95 = 394 mg.Loading dose rectal = 60 L x 6,25 mg/L / 0,60 = 625 mg.

Calculation of a maintenance dose: -identifikasi konsentrasi terapi -penentuan dosis untuk maintenance -penentuan interval dosis (setiap 8 jam, 6 jam dlsb)Maintenance dose = Vd x Cp x Di x 0,693 / t ------------------------- F

Vd = Volume of distribution Cp = Konsentrasi terapi Di = Drug interval (interval dosis) F = Bioavailability

Maintenance dose oral tiap 8 jam untuk pasien 60 kg = Vd x Cp x Di x 0,693 / t ---------------------- F = 60L x 6,25/L x 8 x 0,693 / 10 ------------------------- 0,95 = 218,8 mg

Disease and drug dosingDosis obat perlu diubah bila: . Obat > 80% dieliminasi oleh satu organ saja (ginjal saja, atau hepar saja) . Safety margin (IT) obat sempit (lithium, digoxin, theophylline)

Dosage in patient with renal impairmentStandard loading dose Patients CCCorrected dose = normal dose x -------------------- Normal CC (100 mL/min)

Corrected dose of drug with 2 route of elimination (renal and liver)If a drug is cleared 50% by kidney, and 50% by liver. In this patient the liver function is normal, but the function of kidney is impaired with CC 20 mL/min. The normal dosage is 200 mg/day.So the hepatic and renal clearance are each 100 mg/day 20 mL/minCorrected dose= 100 mg/day + 100 mg/day x------------- 100 mL/min

Dosage in liver diseaseTergantung BSP retentionBSP retention < 5% (No Liver Damage) BSP retention 5-25% (Mild Liver Damage) dosis maintenance dikurangi 25-50%BSP retention 25-75% (Severe Liver Damage) dosis maintenance dikurangi 50-80%BSP retention >75% (Very Severe Liver Damage) dosis maintenance dikurangi 80%

Drug dosing in the elderly Alter the Volume of distribution (Vd)Decline in cardiac outputDecline in renal clearanceDecline in hepatic extractionDecline in protein bindingDisease in elderly

Reduction drug dose in elderly:Digoxin Cimetidine BenzodiazepineGentamycin Tobramycin L-dopaPhenytoin ValproatePethidine TCA

Staf FarmakologiProf.Dr. I G.M. Aman, SpFKDr. Made Jawi, M.KesDr. M.B. Toya AriawanProf.DR. Dr. Tjok. Alit Kamar Adnyana, SpFKDr. W. Harsana, MSDr. I G.N. Anom MurdhanaDr. I.B. NgurahDr. Komang Satriyasa, M.ReproDr. Agung Wiwiek Indrayani, S.KedNi Made Dwi Sandhi Utami, S.Si, AptDr.Wayan Sumardika, S.KedDr. I G.M.Surya Chandra Trapika, S.Ked PEGAWAI LAB. Nyoman SugihartaGde Wiranatha.

Enabling outcomePermeation process Relative ease of permeation of weak acid or base form according to its pKa and the pH of the medium.The common route of drug administrationDeterminants of distribution of drugElimination of drugs (Zero & First Order Elimination)Vd (Volume of Distribution)Cl (Clearance)Half life (t )First pass effect, Bioavailability, AUC (Area Under Curve)MEC (Minimal Effective Concentration), MTC (Minimal Toxic Concentration), Peak and Trough Concentration, Steady State ConcentrationPhase I & Phase II Biotransformation/ MetabolismEnzyme Inducers, Enzyme Inhibitors

FARMAKOLOGIFarmakologiObatFarmakokinetikFarmakodinamikFarmakoterapiPosologiToksikologiFarmakognosiFarmasi

AbsorpsiDifusi pasifFiltrasiTransport aktifDifusi pasif

Filtrasi

Transport aktif

CEndocytosisendocytosis

Faktor yang mempengaruhi difusi :

Derajat keasamanDerajat ionisasiKelarutan dalam lipid 50 % terionisasipKa obat 3,5 dl. pH 3,550 % tak terionisasi

9 % terionisasidl. pH 2,591 % tak terionisasi

Obat gol. Asam Lemah

Dalam suasana yang asam

Lebih banyak dalam bentuk tak terionisasi

Mudah larut dalam lipid

Mudah diabsorpsi (difusi pasif)

Percentage of ionized of drugsFor Weak Acid: % ionized= 100 /1+ antilog (pKa-pH)

For Weak Base: % ionized= 100 /1+ antilog (pH-pKa)

Faktor yang mempengaruhi Filtrasi berat molekul obat,

jaringan otak

Glial cell

Tidak ada pori

Blood Brain Barrier( sawar darah otak )

Aspirin / Asetosal Salisilat

Oksidasiglukuronik glisin

Asam Salisilat salisilat salisilatgentisic glukorinik bebas urat

Ekskresi

First pass effect / eliminasi pra sistemik Sirkulasi sistemik

Hati Obat

Obat + metabolit

Lignocaine propranololGlyceril trinitrate morphine

Perubahan pada biotransformasi obatZat aktifTidak aktif Acetaminofen Acetaminofen sulfate Aspirin Salysilate glucuronide

Zat aktifAktif Phenylbutazon Oxiphenbutazon Primidone Phenobarbital Codein Morphine Diazepam Desmethyl diazepam methyl oxazepam

Zat tidak aktifAktif Talampicillin Ampicillin Benorylate Paracetamol + acetosal

Ekskresi obatGinjalSaluran cernaParu-paruKeringatAir mataAir susu

Pengaruh perubahan pHBasa lemah pKa 7,5 10Asam lemah pKa 3,0 7,5

Amphetamin Basic Quinidin drug PH 6 7 Salicylate acid Phenobarbital drug

pH. Urine yang asam mempercepat ekskresi obat gol. Basa lemah.pH. Urine yang asam memperlambat ekskresi obat gol asam lemah.Proses sekresi obat

Benzyl penicillin Obat dlm bentuk ionik ( terionisasi )Probenezid( bentuk anionik )

Kompetitip pada proses sekresi renalBenzyl Penicillin probenecid Phenylbutazone Sulphinpyrazone Aspirin Indometacine . Nitrofurantoyn

Ekskresi lewat paru-paru

Obat yang mudah menguap ( cair, gas ) Anestetik umum Alkohol Amonium kloride

Ekskresi melalui ASIAnti thyroidAnti psychosisAnti kankerAnti biotika Chloramphenicol sulphonamide Kanamycin Streptomycin Tetracycline

Waktu paruh obat ( t1/2 )t 1/2 dipengaruhi oleh : difusi obat ke jaringan ikatan dengan plasma protein Ikatan dengan jaringan biotransformasi Hati Ekskresi ginjal

Bioavailabilitas ( AUC ) oralBioavailabilitas ( AUC ) I.V

Faktor yang mempengaruhi Faktor biologis Faktor farmasi

Farmasi partikel obat cara pembuatan bahan pelarut kombinasi obat

Konsentrasi steady state / plateauJumlah obat masuk = jumlah eliminasiDicapai dalam 4 X pemberian dengan interval waktu sama dengan waktu paruh obat

Pemberian obat dengan t panjangDigoxin t = 48 jam ( 2 hari )

Cara pemberian obat Peroral (enteral)Faktor yang mempengaruhi :* Ionisasi obat* lipid soluble* derajat keasaman ( ph )* berat molekul* pengosongan lambung

Kebaikan :# mudah diberikan# tidak perlu steril# kontak langsung dng. Infeksi saluran cernaKejelekan :

# dirusak dilambung# absorbsi sulit diduga# obat basa kuat# iritasi saluran cerna

Cara pemberian parenteral Intracutan Subcutan Intra muscular: -phenytoin -diazepam Intra vena: -jantung -ginjal Intra arteriil: -nitrogen mustard Intrathecal

Cara pemberian lewat mucosa* Sublingual* Perectal* Mucosa lokalCara pemberian inhalasi* Gas / cairan yg mudah menguap* Aerosol * Serbuk halusCara pemberian lewat kulitCara pemberian Transdermal