Loratadine

[4-(8-chloro-5,6-dihydro-11H-benzo[5,6]-cyclohepta[1,2-b]pyridin-11-ylidene-1-carboxylic acid

ethyl ester]

Antihistamin yang memiliki mekanisme kerja sebagai antagonis reseptor H1.

Mekanisme kerja: Secara kompetitif menghambat aksi histamine pada jaringan dengan reseptor

H1. Agar dapat berinteraksi secara efektif dengan reseptor target, diperlukan struktur khas

tertentu.

Pendahuluan

Farmakofor adalah set sifat – sifat molekular dan koordinat relatifnya. Farmakofor untuk target

makromolekul tertentu dikembangkan untuk menggambarkan sifat-sifat penting suatu ligan yang

dibutuhkan untuk aktivitas pada target tersebut. Sifat - sifat khas adalah pusat hidrofobik, cincin

aromatik, muatan, akseptor H-obligasi dan donor. Mereka dihasilkan dari satu set senyawa aktif

yang diketahui yang secara struktural beragam dan konjungsi sifat - sifatnya. Dengan kata lain,

farmakofor adalah set terbesar dari sifat - sifat dengan jarak relatif yang senyawa aktif miliki

pada umumnya. Farmakofor juga dapat memiliki volume pengecualian pada posisi relatif

tertentu terhadap sifat – sifat fungsi kimia.

Perlu diketahui bahwa studi penelitian yang telah dipublikasikan mengenai analisis aktivitas

struktur untuk antagonis reseptor H1 banyak memfokuskan pada struktur yang dibutuhkan pada

agen antihistamin generasi pertama. Berikut merupakan struktur dasar yang diperlukan untuk

antagonis reseptor H1 yang telah diindentifikasi:

Ar adalah aryl (termasuk fenil, fenil tersubstitusi, dan grup heteroaryl, misal: 2-pyridyl),

Ar' merupakan aryl kedua atau aryl-metil grup. Pola substitusi diaryl ini terdapat baik

pada antihistamin generasi pertama maupun kedua dan bersifat esensial untuk afinitas

reseptor H1 yang signifikan. Selain itu, beberapa penelitian SAR menunjukkan bahwa

dua gugus aril harus mampu mengadopsi konformasi relatif noncoplanar satu sama lain

untuk interaksi yang optimal dengan reseptor H1. Kedua sistem aromatik dapat

dihubungkan seperti pada antihistamin trisiklik (fenotiazin, dibenzocycloheptanes dan

heptenes, dll), tapi sekali lagi mereka harus non-coplanar untuk interaksi reseptor yang

efektif. Kebanyakan H1-antagonis mengandung substituen di salah satu cincin aril

(biasanya benzena), dan ini mempengaruhi potensi antihistamin, serta biodisposisi seperti

yang dibahas untuk kelas individu senyawa di bagian berikutnya.

Sebuah dasar, fungsi amina terminal yang dalam banyak generasi pertama atau klasik

antihistamin atom nitrogen terminal adalah gugus dimethylamino sederhana. Namun,

amina juga dapat menjadi bagian dari struktur heterosiklik, seperti yang digambarkan

oleh piperazine, beberapa propylamines (Pyrrolidine dan piperdines), beberapa

fenotiazin, yang dibenzocycloheptenes dan antihistamin generasi kedua. Dalam semua

kasus, bagian amino dasar dengan pKas mulai 8,5-10 dan dengan demikian dianggap

akan terprotonasi ketika terikat pada reseptor. Bagian yang juga penting dalam

pengembangan stabil, bentuk sediaan padat melalui pembentukan garam

X adalah atom penghubung, yakni O, C atau N. X menghubungkan bagian khas H1-

antagonis mungkin bagian karbon-oksigen jenuh atau hanya atom karbon atau nitrogen.

Kelompok ini, bersama dengan rantai karbon muncul untuk berperan terutama sebagai

kelompok spacer untuk gugus kunci farmakofor. Banyak anthistamin mengandung

sebuah atom karbon di bagian penghubung yang kiral, dan menunjukkan ikatan reseptor

stereoselektif. Sebagai contoh, dalam seri feniramin dan karbinoksamin, atom ini kiral

dan analisis in vitro menunjukkan bahwa mereka enantiomer dengan konfigurasi-S yang

memiliki afinitas H1-reseptor yang lebih tinggi

Kelompok (CH2)n merupakan rantai karbon yang khas H1-antagonis yang terdiri dari

dua atau tiga atom. Kelompok (CH2)n dan atom penghubung menghasilkan suatu jarak

antara titik pusat dari sistem cincin diaril dan atom nitrogen terminal di konformasi yang

diperpanjang dari antihistamin yang berkisar antara 5-6 angstrom. Sebuah jarak yang

sama antara gugus kunci diamati bagi antihistamin dengan konformasi yang kurang

bebas. Dalam beberapa seri percabangan dari rantai karbon menghasilkan pengurangan

aktivitas antihistamin. Namun, ada pengecualian sebagai bukti bahwa prometazin yang

memiliki aktivitas yang lebih besar daripada yang tidak bercabangnya. Ketika karbon

yang berdekatan dengan atom nitrogen terminal bercabang, kemungkinan asimetri ada.

Namun, stereoselektif antagonisme H1-reseptor biasanya tidak diamati ketika kiralitas

ada di situs ini. Juga, pada senyawa-senyawa yang memiliki rantai karbon tak jenuh

tersubstitusi asimetris (pyrrobutamine dan triprolidin), salah satu isomer geometris

biasanya menampilkan afinitas reseptor lebih tinggi dari yang lain.

Secara umum, anthistamines generasi pertama dan kedua secara substansial lebih lipofilik

daripada agonis histamin endogen (atau H2-antagonis). Perbedaan lipofilisitas hasil ini terutama

dari kehadiran dua cincin aril, dan gugus amino tersubstitusi, sehingga mungkin hanya

mencerminkan persyaratan struktural yang berbeda untuk antagonis terhadap aksi agonis pada

reseptor H1.

Sifat dari bagian yang penghubung dan sifat struktural dari gugus aril telah digunakan untuk

mengklasifikasikan anithistamin seperti yang ditunjukkan dalam bagian berikut. Selanjutnya

variasi dalam kelompok diaril, gugus penghubung X dan sifat substitusi dalam rantai alkil

samping atau terminal nitrogen antara berbagai obat diamati dalam potensi antagonis serta profil

farmakologis, biodisposisi dan reaksi yang merugikan. Kemampuan obat- obat ini untuk

menampilkan berbagai kegiatan farmakologis disebabkan sebagian besar fakta bahwa mereka

mengandung pharmacophore dasar yang dibutuhkan untuk mengikat reseptor muskarinik dan

begitu juga reseptor adrenergik dan serotonergik.

Loratadine

Loratadine secara struktural terkait dengan antihistamin azatadine dan siproheptadin. Loratadine

berbeda dari azatadine dalam kelompok karbamat netral yang telah menggantikan bagian dasar

amino tersier, dan cincin fenil yang telah diganti dengan atom klorin. Penggantian kelompok

dasar dengan fungsi netral diyakini mempertahankan tindakan antihistamin sekaligus

mengurangi efek CNS. Loratadine juga struktural terkait dengan sejumlah antidepresan trisiklik.

Antihistamin dibenzocycloheptena dan heptana dapat dianggap sebagai analog fenotiazin di

mana atom belerang telah digantikan oleh sebuah gugus isosteric vinil, yakni siproheptadin atau

jembatan etil jenuh jembatan (saturated ethyl bridge), yakni azatadine, dan nitrogen cincin

digantikan oleh atom karbon sp2 seperti yang ditunjukkan di bawah ini. Dua anggota dari seri ini

berkaitan erat dalam struktur; azatadine merupakan aza (piridil) isostere dari siproheptadin di

mana ikatan 10,11-ganda berkurang.

siproheptadin HCl memiliki aktivitas antihistamin dan antiserotonin dan digunakan

sebagai agen antipruritus. Sedasi adalah efek samping yang paling menonjol, dan ini

biasanya singkat, menghilang setelah tiga atau empat hari pengobatan.

Azatadine maleat: antihistamin yang ampuh dan long-acting dengan aktivitas

antiserotonin.

Dari struktur umum untuk dibenzosikloheptana dapat disimpulkan bahwa farmakofor (gugus

dengan aktivitas farmakologis) dari Loratadine dapat digambarkan sebagai berikut: