13-6-2016

1

Farmacologie

Snapper

Kees Kramers, internist-klinisch farmacoloog

Kinetiek voor de praktijk

Biologische beschikbaarheid (o.a. Absorptie)

Distributie

Metabolisme

Excretie

Dynamische Interacties

Acute intoxicaties

Quiz

Onderwerpen

Biologische beschikbaarheid

F = fractie welke de systemische circulatie bereikt Niet D, maar F x D F wordt bepaald door Absorptie en

Presystemisch metabolisme (= first pass)

Absorptie

Interactie met voeding Co-medicatie complexvormers zuurremmers PGP

Voeding

Medication Time condition

Bisphosphonates At least half an hour before a meal

Levothyroxine At least half an hour before breakfast or two hours after a meal

Levodopa containing medication At least half an hour before or one hour after a meal

Sevelamer containing medication At most half an hour before a meal

Complexvorming Medication #1 Medication #2 Time condition

Levothyroxine Iron Levothyroxine at least two hours before or four hours after iron

Calcium (antacid) Levothyroxine at least two hours before or four hours after calcium

Ciproflaxacin Calcium (antacid) Ciprofloxacin at least four hours before or four hours after calcium

Magnesium (antacid) Ciprofloxacin at least four hours before or four hours after magnesium

Iron Ciprofloxacin at least two hours before or four hours after iron

Levodopa Iron Levodopa at least two hours before or four hours after iron

Bisphosphonates Calcium Bisphosphonate at least half an hour before or four hours after calcium

Iron Bisphosphonate at least half an hour before or four hours after iron

Magnesium Bisphosphonate at least half an hour before or four hours after magnesium

Digoxin Calcium Digoxin at least two hours before or four hours after calcium

Magnesium Digoxin at least two hours before or four hours after magnesium

Doxycycline Calcium Doxycycline at least two hours before or four hours after calcium

Iron Doxycycline at least two hours before or four hours after iron

Magnesium Doxycycline at least two hours before or four hours after magnesium

Nibben Antacids Nibben at least two hours before or after antacids

Mycophenolic acid Antacids Mycophenolic acid at least two hours before or after antacids

Iron Antacids Iron at least two hours before or four hours after antacids

Quinolones Sevelamer Quinolones at least four hours before or after sevelamer

13-6-2016

2

Levothyroxine Quinolonen Levodopa Bisfosfonaten Digoxine Doxycycline

Nibben/Mycophenolphenolzuur/IJzer: antacida Quinolonen: sevelamer

Strontium

PGP Drug transporter: P-Glycoprotein (P-GP)

Drugs can stimulate or inhibit P-Glycoprotein !

Interactie met digoxine

13-6-2016

3

Dabigatran F 6,5%!!; onder andere vanwege PGP Interacties met PGP inhibitors Ketoconazol: AUC + 150% niet voorschrijven Itraconazol ? Verapamil: AUC + 80% dosis 2 x 110 (ipv 150) Amiodarone: AUC + 50% Clarithromycine: AUC + 20% Interacties met PGP inducers Rifampicine: AUC - 70% opletten (?) St Jans kruid ? Carbamazepine ? Diphantoine ?

Zuurremmers

Itraconazol tabletten Posaconazol Erlo, Dasa, Gefi, Lapa, Crizo, Cabozan, Bosu, Pano, Cobime tinib Pazopanib, Sorafenib

Atazanavir, tipranavir, indinavir, nelfinavir

Key points

Niet alles staat in de bijsluiter

Voeding Complexvormers: tweewaardige metalen PGP Zuur

Verdelingsvolume

Bepaalt de oplaasddosis En de topspiegel Co = F x D/Vd CAVE distributiefase

Extreme adipositas

Groter Vd, ook van wateroplosbare stoffen ABW = LBW + 0,4 (TBW-LBW) voor wateroplosbare stoffen Daardoor grotere T ½

T ½ = 0,7 x Vd/Cl

Extreme adipositas

Onderhoudsdosis i.p. NIET aanpassen, immers F x D/T = Cl x Css Onderhoudsdosis alleen afhankelijk van klaring

13-6-2016

4

Extreme adipositas

Maar: Hyperfiltratie En ook nierfunctieverlies

Casus – dabigatran bij morbide obese patiënt

Extreme adipositas

Vertraagde maagontlediging Langere T ½ met name bij vetoplosbare stoffen Slechtere doorbloeding huid/subcutis

Hypoalbuminaemie

Spiegel goed interpreteren!

Sterk eiwitgebonden stoffen Vrije fractie actief Je meet totale spiegel Analoog aan calcium

BV: fenytoine (CAVE nulde orde), valproinezuur

Key points

Extreme adipositas Groter Vd, langere T ½ ABW bij wateroplosbare middelen CAVE hyperfiltratie

Moeilijker voorspelbare kinetiek

Metabolisme

Belangrijk voor onderhoudsdosis/steady state spiegel

Immers F x D/T = Cl x Css CYP enzymen bron voor interacties

13-6-2016

5

Substraten:

Alle statines behalve Pravastatine en Rosuvastatine

Nifedipine, diltiazem, verapamil, amlodipine

Ciclosporine, tacrolimus

Claritro/erytromycine

Midazolam

Coricosteroiden (ook de meeste locale, behalve Beclometason)

CYP 3A4

Remmers

Keto/itra/voriconazol,

ritonavir, indinavir,

claritro/erytromycine

Verapamil, amiodarone

Inducers

Rifampicine

Diphantoine, carbamazepine, barbituraten

Sint Jans Kruid

(Glucocorticoiden)

CYP 3A4

Substraten:

Betablokkers: metoprolol, propranolol, carvedilol

Antipsychotica: haldol, risperidol, zuclopenthoxol (cisordinol)

Antidepressiva: paroxetine, fluoxetine,, venlafaxine

Tamoxifen

CYP 2D6

Remmers:

Paroxetine

Fluoxetine

Bupropion

Inducers:

Rifampicine

CYP 2D6

Substraten

Clozapine

Caffeine/Theofylline

(Olanzapine)

(Erlotinib )

Remmers:

Fluvoxamine

Ciprofloxacin

Inducers:

Rifampicine

Roken

CYP 1A2 Key point CYP3A4 en CYP 2D6 (CYP1A2) belangrijkste enzymen CYP3a4

Substraten: statines, calciumantagonisten e.v.a. Remmers: konazolen, HIV middelen, macroliden Inducers: rifampicine, antiepileptica

CYP2D6 Substraten: betablockers, antipsychotica, antidepressiva, tamoxifen Remmers: fluoxetine, paroxetine, bupropion Inducers: rifampicine CYP1A2 Substraten: clozapine, caffeine Remmers: fluvoxamine, ciprofloxacinc

Inducers: rifampicine, roken

13-6-2016

6

Eliminatie Gebeurt door de nier. Soms moederstof zelf, ‘onveranderd’ Soms (actieve) metaboliet Klaring + tubulaire secretie – tubulaire reabsorptie

Eliminatie Klaring renaal geklaarde geneesmiddel veranderd parallel aan GFR Uitzondering: lithium

(ml/min/1.73 m2)

eGFR intervals for drug dosing

(ml/min/1.73m2)

< 10 10-30 30-

50

50-80 > 80

eGFR mGFR

[95% CI]

15 14 [ 8- 20]

30 30 [15- 45]

45 45 [30- 60]

60 62 [36- 90]

75 80 [53-108]

Performance of 4-MDRD in CKD patients Froissart M et al. J Am Soc Nephrol 2005;16:763–773 Fig.7

Validity of MDRD in Patient with GFR <60 ml/min:

Population N Mean mGFR Mean eGFR Accuracy (P30)

Elderly 468 78%

Hospitalized 107 17 24 31%

Cancer 62 81%

45

17 27 26 53%

Diabetes 145 48 56 69%

149 36 75%

249 24 23 63%

87 34 38

Liver cirrhosis 45 40%

44 35 75 7%

HIV infection 27 67%

Waarom wil je de nierfunctie weten

Onderschatting nierfunctie

Je geeft te weinig: CAVE efficacy

Overschatting nierfunctie:

- Je geeft te veel: CAVE safety

- CAVE nefrotoxische middelen

- Behandel complicaties nierfunctieverlies

- CAVE elektrolyten

Nefroloog ≠ Klinisch Farmacoloog

Onderschatting nierfunctie

Bodybuilers

Trimethoprim/Cimethidine

Geen steady state: NF verbeterd

Groot gebouwde mensen

Hyperfiltratie

Obesen

Zwangeren

Intensive Care

13-6-2016

7

Overschatting nierfunctie

Te weinig spiermassa

Geen steady state nierfunctie gaat achteruit

Klein gebouwde mensen

Key points:

Onderschatting nierfunctie:

Je geeft te weinig: CAVE efficacy

Overschatting nierfunctie

- Je geeft te veel: CAVE safety

Smalle Therapeutische index

Hoge doseringen

- CAVE nefrotoxische middelen

Contrast

NSAID

RAS remmers (liefst fosinopril, geen olmersartan)

- Behandel complicaties nierfunctieverlies

Renale osteodystrofie

- CAVE elektrolyten

K, H

13-6-2016

8

www.torsades.org

QT verlengers:

Amiodarone, sotalol, disopyramide, kinidine, procainamide

Chlorpromazine, Droperidol, Domperidon (Motilium), Ondansetron

Citalopram

Erytromycine, claritromycine

Halofantrine, chloroquine

Haldol, pimozide, thioridazine (antipsychotica)

Methadon

Pentamidine

Quiz?

Intoxicatie

• Vrouw, 44 jaar • Voorgeschiedenis: 1985 appendectomie • Thuismedicatie: geen

• Anamnese:

• Ruzie gehad met echtgenoot, rond 5.30 auto-intoxicatie met: • Metoprolol Retard 200 mg • Amlodipine 10 mg onduidelijk hoeveel, • Losartan 100 mg 90 stuks van elk? • 10 glazen Bacardi • 2 gram Paracetamol

• Komen rond 7.45 op SEH

13-6-2016

9

Primary survey

• A: Vrij

• B: Sat 98% zonder zuurstof, AH-freq 14/min, vesiculair ademgeruis

• C: RR 99/40mmHg, p 68bpm, CRT 2 sec

• ECG: sinusritme, geleidingstijden binnen de norm, geen ischaemie

• D: EMV max, PEARL, gluc normaal

• E: T 37.1, aan huid geen bijzonderheden

Beloop op SEH - 7.45u

• iSTAT:

pH pO2 pCO2 Bic BE Lac Gluc K Cre

7,32 10.5 5.0 18.9 -6.6 - 5.8 3.8 56

Wat is nu uw beleid?

a) Actieve Kool b) Darmlavage c) Hemodialyse d) Maagspoelen

Farmacokinetiek

Amlodipine: Resorptie: oraal langzaam. F = 64–80%. Tmax = 6–12 uur. Metoprolol: Tmax = 1,5 uur; retard afgifte gedurende 20 uur

Losartan: Tmax = 1 uur

Beloop SEH – 8.00u

Reassessment: • A: Potentieel bedreigd bij gedaald bewutszijn

• B: Saturatie 96% zonder zuurstof, ahfr 16/min, vesiculair ademgeruis

• C: RR 45/20 mmHg, pols 50/min, inmiddels 1.5L NaCl 0,9% gevuld

• D: E2M5V2, glucose 6.0mmmol/L

• E: T37°C

Wat is nu de belangrijkste maatregel?

a) Calcium b) Inotropica c) Insuline-glucose d) Glucagon

13-6-2016

10

Antwoord Mechanisme insuline/glucose

• Insuline is positief inotroop

• Verbetert koolhydraat metabolisme in cardiomyocyten

Samenvatting klinisch beloop

5.30 uur: Intoxicatie 7.45 uur: Aankomst op SEH 9.00 uur: Toediening glucagon, nor,adrenaline, dopamine, enoximone 13.00 uur: Overplaatsing naar RadboudUMC, toevoeging calcium 18:00 uur: Adrenaline, insuline/glucose, vasopressine, glucagon 20.00 uur: Levosimendan

10.00 uur: Start Impella, cardiac assist device 14.00 uur: Start ECMO 21.00 uur: Overleden

Welke niet gebruikte therapeutische optie wellicht rationeel? a) Hemoperfusie b) Infusie Intralipid c) Wisseltransfusie d) Plasmaferese

LipidRescue™ Intralipid

• Zinvol bij intoxicatie met locale anesthetica

• Waarschijnlijk ook bij verapamil (beta blokkers, antidepressiva?) • Lipofiele cardiotoxische stoffen

• Mogelijke mechanisme:

• vrije fractie verdwijnt in het intralipid • bevordert mitochondriale functie (m.n bij locale anesthetica) • verbetert calcium in de cardiomyocyt

13-6-2016

11

Key points

• Amlodipine late T max, gedraagt zich als slow release

• Toepassing insuline/glucose

• Toepassing intralipid infusie

Quiz

• Met welk middel mag Azathioprine niet gecombineerd worden?

• A) Allopurinol • B) Benzbromaron • C) Colchicine • D) Diclofenac

Quiz

• Met welk middel mag Valproinezuur niet gecombineerd worden?

• A) Carbapenem • B) Linezolid • C) Piperacilline-tazobactam • D) Teicoplanin

Quiz

• Met welk antibioticum kan een paracetamolgebruiker zuur worden?

• A) Amoxicilline • B) Flucloxacilline • C) Moxifloxacin • D) Nitrofurantoine

Quiz

• Een patient heeft een ernstige acute onttrekking op GHB? Welke middel kunt u naast diazepam toedienen?

• A) Baclofen • B) Midazolam • C) Mirtazepine

• D) Pethidine

Quiz

• Deze patiente heeft eergisteren een thyreoidectomie ondergaan? Zij gebruikte voor de ingreep fluoxetine, hetgeen nu reeds drie dagen gestaakt is. Zij krijgt paracetamol, tramadol en metoclopramide. Wat is hier aan de hand?

• A) Acute dysthonie op metoclopramide

• B) Fluoxetine onttrekking • C) Hypocalciaemie • D) Serotonerg syndroom