Farmacoterapia durerii

4

coala Sanitar Postliceal Carol Davila

Farmacoterapia durerii

Coordonator: Farm. Blea AuroraElev: Toma Magdalena Ermina

Farmacoterapia durerii

1. Introducere

Durerea este un fenomen care face parte din acele experiene personale nedefinibile. Sherrington o definete ca "un element psihic asociat cu un reflex imperativ de protecie" fa de stimuli nociceptivi.Durerea provoac un ansamblu de reacii fiziologice i comportamentale. Creierul memoreaz durerea i circumstanele ei de apariie: chiar din copilrie i pe parcursul ntregii existene, creierul nmagazineaz durerea, dar i obiectele, situaiile, evenimentele care au expus organismul la riscuri lezionale.Fa de alte senzaii, n cazul durerii, disocierea dintre aspectul mental i emoional (durerea propriu-zis) i aspectul senzorial (nocicepia) este prea puin realizabil.Ea constituie o experien psihologic care nu poate fi explicat printr-o simpl schem neurofiziologic. De la un individ la altul, percepia durerii variaz n funcie de circumstane. Asociaia Internaional pentru Studiul Durerii (International Association for the Study of Pain) d o accepiune mai larg termenului: "o senzaie i o experien senzitiv i emoional neplcute asociate cu o leziune tisular existent sau potenial, sau descris ca o astfel de leziune".Melzack i Wall au revoluionat teoriile despre durere, deschiznd perspectivele orientrii interesului ctre importana mduvei i creierului n mecanismul durerii. Cei doi cercettori au enunat, n 1965, teoria controlului de poart, care atribuie mduvei i creierului roluri dinamice. Potrivit lui Melzack, transmisia aferent a impulsurilor, spre mduv, este modulat de un mecanism de poart, cu sediul n cornul dorsal. Poarta este reprezentat de creterea activitii n fibrele groase, de tip L, sau subiri, de tip S: activarea fibrelor groase inhib transmisia impulsului nociceptiv (nchide poarta), iar activarea fibrelor subiri faciliteaz transmisia (deschide poarta). Cnd impulsurile eferente pornite de la mduv depesc un nivel critic, se activeaz ariile responsabile de comportamentul complex, secvenial i de caracteristicile experienei dureroase.

2. Neuroanatomia durerii

2.1. Date generale

La orice tip de durere se pot deosebi dou componente: senzaia de durere i reacia la durere. Senzaia de durere este specific i, ca orice senzaie, se caracterizeaz prin: localizare spaial i temporal; intensitate; calitate. Reacia la durere - local i general - se face prin rspuns fiziologic, psihologic (afectiv) i comportamental (somato-motor), implicnd tot sistemul nervos. Reacia la durere se traduce printr-un rspuns la durere care poate fi: imediat, involuntar, automat, cu rolul de a menine homeostazia prin contracii sau spasme ale musculaturii scheletice, reacii glandulare, vasomotorii, cardiovasculare i respiratorii, rspunsuri endocrine multiple; secundar, contient, cortical, proporional cu experiena emoional a durerii, afectivitate, rspuns operant caracterizat prin exagerarea comportamentului dureros, verbal sau non-verbal.n legtur cu aceste dou componente se definete i pragul dureros. n 1957, Beecher a apreciat pragul dureros ca fiind prima senzaie dureroas perceptibil, provocat de un stimul minim i pe care un individ o poate semnaliza verbal. Pentru determinarea pragului dureros, au fost imaginate diferite dispozitive ce utilizeaz: stimuli mecanici (ecteziometre tip Frey); stimuli termici (ecteziometre tip Hardy); stimuli chimici (ecteziometre Cosyns i Gybels).Cu ajutorul acestora au fost stabilite hri tegumentare cu puncte sensibile i arii nedureroase, ca i existena unei variabiliti individuale a pragului la durere.Chapman (1965), Schelling (1968), Cosyns i Gybels (1972), testnd diferite substane analgezice, au obinut date ce indicau c pragul dureros nu este sensibil influenat de analgezice, el rmnnd la valori medii, att pentru testele cu substane placebo ct i cu analgezice.Din perspectiva structurilor implicate n mecanismul durerii, s-a putut demonstra c exist diferene ntre nociceptori: pragul de sensibilitate a mecanoreceptorilor cutanai este mult mai cobort dect pragul nociceptorilor profunzi. Pragul de sensibilitate dureroas variaz i de la un esut la altul i crete dac atenia individului este deviat ctre o activitate sau situaie care prezint interes.Elementele care ilustreaz fenomenul dureros i care concureaz la un diagnostic precis al acestuia sunt: calitatea (senzaie de constricie, greutate, sfredelire, zdrobire); severitatea (uoar, scitoare, intens, insuportabil); durata (acut sau cronic, intermitent, cu variaii circadiene sau sezoniere); localizarea (precis, vag, circumscris sau generalizat).Durerea este produs prin stimulri diverse ale unor structuri specializate numite nociceptori (receptori dureroi). Pn n prezent factorii ce produc senzaii dureroase depistai au fost: factori de natur fizic mecanic, termic, electric; factori de natur chimic.S-a mai constatat c aceti stimuli, indiferent c acioneaz individual sau concomitent (stimulare unimodal sau polimodal), pentru a determina durere, trebuie s ating o anumit intensitate, numit intensitate supraliminar. Aciunea stimulilor este combinat i simultan. De exemplu, n durerea din inflamaii, intervin att factorii fizici (presiune i distensie) ct i cei chimici, aprui prin lezarea esuturilor (pH, enzime lizozomale).n ultima perioad, se aduc din ce n ce mai des n discuie i factorii psihologici. De cele mai multe ori factorul psihologic incriminat a fost emoia. Ce nu s-a elucidat nc este urmtorul fapt: factorii psihologici pot declana durerea sau doar o amplific ?Pe de alt parte, se pare c i deficiena sau excesul unor substane din alimentaia noastr pot influena evoluia unei dureri (factorii careniali nutriionali).Indiferent de natura lor, dac stimulii au potenial algogen atunci ei sunt interpretai de creier ca fiind durere; creierul nu ne poate indica i factorul care a provocat durerea.

2.2. ELEMENTE DE NEURO-ANATOMIE A DURERII

Suportul anatomic al durerii are trei segmente, i anume: segmentul de recepie; segmentul de conducere; segmentul de percepie.Segmentul de recepie cuprinde receptori pentru durere att la nivel somatic, ct i la nivel visceral. Aceti receptori, denumii nociceptori sau receptori noxici, sunt considerai specifici, n timp ce stimulii noxici sunt nespecifici. Receptorii sunt formai din terminaiile libere arborescente ale fibrelor aferente, fie cele subiri mielinizate, fie cele nemielinizate (A, respectiv C). Raportndu-ne la localizare, nociceptorii somatici (transmit durerea de la nivelul membrelor, de la peretele toracic, abdominal i spate (durerea somatic)) sunt:- cutanai; - articulari;- musculari.Pot rspunde la o multitudine de stimuli, au mrimi, structuri i stare de mielinizare diferite. Ei sunt constituii din terminaiile libere ale dendritelor primului neuron senzitiv al cilor sensibilitii somatice generale, situat n ganglionul spinal. Pentru facilitarea captrii i transmiterii informaiei, aceste dendrite au o structur special: n axoplasma lor conin numeroase neurofibrile, iar nveliurile sunt similare axonului, avnd teac de mielin, a crei grosime variaz n raport cu tipul senzaiei transmise i viteza de transmitere. Astfel, se pot deosebi: nociceptori monomodali (specifici) activai de stimuli mecanici A mecanoreceptori constituii din fibre slab mielinizat; rspund la stimuli mecanici inteni i nu rspund la stimuli chimici sau termici; pot fi sensibilizai de stimuli calorici noxici, dup care pot rspunde i la stimulare termic; nociceptori A mecano-termici: rspund att la stimulare mecanic intens ct i la cldura noxic, chiar de la prima stimulare; nociceptori polimodali (nespecifici) C: alctuii din fibre amielinice, cu viteza de conducere 0,5-2 m/s; pot fi activai de stimuli noxici mecanici, termici i chimici; exist nociceptori C cu sensibilitate restrns la stimuli noxici mecanici i cteodat, la rece; nociceptori tcui (silent nociceptors - Schaible i Schmidt): nu rspund la stimulare obinuit nociceptiv dect dup sensibilizare prin fenomene noxice; de exemplu inflamaia - caz n care pot rspunde la stimuli noxici mecanici i termici; n fapt, sunt receptori chimici, care reacioneaz la produii eliberai n timpul inflamaiei. Rezultatul este c stimuli slabi, anterior non-noxici, acum pot activa nociceptorii.

Prin stimulri punctiforme s-a demonstrat c pielea nu este n totalitate sensibil pentru durere, existnd zone cu o densitate mai mare a punctelor dureroase: n regiunea axilar i fosa supraclavicular, numrul receptorilor pentru durere este de circa 200/cm2; la nivelul palmei i plantei, numrul receptorilor pentru durere este de circa 40-70/cm2.

Dispersia receptorilor nociceptivi se extinde muscular, fascial, ligamentar, articular, periostal, ct i visceral. n concluzie, se poate afirma c mecanismul periferic al durerii are la baz ntotdeauna un stimul cu caracter nociceptiv. Dac el depete pragul nociceptorilor specifici sau nespecifici (monomodali sau polimodali), devine un excitant dureros.Stimulul nociceptiv poate s antreneze receptorii monomodali, cu prag de excitabilitate la durere mai ridicat (prin stimulri mai intense). Receptorii polimodali au un prag deexcitabilitate mai sczut i sunt receptivi la stimuli multipli (mecanici, termici, chimici). Din acest motiv se pot delimita dou tipuri de interceptare ale stimulilor nociceptivi ce implic durerea: durerea primar - imediat, rapid, fugace, bine localizat, interceptat de receptorii monomodali, transmis prin fibrele A; implic o hiperstimulare a receptorilor monomodali, mecanism fiziologic de sesizare nociceptiv a durerii - considerat durere fiziologic; durerea secundar - lent, prelungit i difuz, interceptat de receptorii polimodali, transmis de fibrele amielinice C; include leziuni tisulare, care afecteaz integritatea anatomic sau funcional a receptorilor sau a cilor de transmitere a durerii - considerat durere neuropatic.Consecutiv acestei afectri a receptorilor sau a cilor, local apar o serie de reacii farmacodinamice cum sunt: eliberarea extracelular a ionilor de potasiu; eliberarea prostaglandinei E; formarea de bradikinine sub aciunea preoteazelor; formarea i eliberarea substanei P; eliberarea de histamin i serotonin; formarea de nitroxid.Ca urmare a acestor fenomene biochimice se ajunge la dezvoltarea local a unui proces aseptic de " inflamaie neurogen" care cuprinde: vasodilataie; edem; ridicarea temperaturii.

Cile de transmitere1. Transmisia nocicepiei somaticeSe realizeaz prin fibre mielinice subiri (A) n proporie de aproximativ 30%, iar restul prin fibre de tip C fibre amielinice. Fibrele de tip A provin din neuroni de talie mic (14-30 diametru), situate n ganglionul spinal. Tot de la acest nivel provin i neuronii purttori de fibre C. Att nocicepia superficial, ct i cea profund se transmit asemntor.Suprafaa corpului uman este mprit n dermatoame (pentru nocicepia superficial) i sclerotoame (pentru nocicepia profund).2. Transmisia nocicepiei viscerale Se efectueaz pe ci vegetative aferente care acoper suprafee mari, ceea ce explic imprecizia durerii viscerale (aceasta ar mai fi explicat i prin ntreptrunderea diverselor segmente care formeaz un viscerotom). Caracteristic pentru acest tip de durere este durerea secundar somatic, fiecrui organ corespunzndu-i o proiecie somatic.

n transmiterea i perceperea impulsurilor nociceptive, n algezie i analgezie sunt implicate dou mari categorii de sisteme: Sistemul opioid endogen (analgezic) n corelaie cu sistemul substanei P (algezic) i peptidele antiopioide; Sistemul monoaminergic spinal (adrenergic i serotoninergic).Peptidele opioide reprezint sistemul endogen de inhibiie a durerii. Substana P are rol de mediere n transmiterea mesajelor nociceptive; se presupune c exist o competiie la nivel medular, " un sistem de poart biochimic " ntre substana P i peptidele opioide, care mpiedic sau atenueaz transmiterea mesajelor nociceptive prin inhibiia formrii substanei P.Peptidele opioide produse n organism sunt active biologic, avnd funcii modulatoare; sunt numite i opioide endogene. Sunt cunoscute patru categorii de opioide endogene: endorfine ( 16 AA, 31 AA, 17 AA, ) sunt polipeptide; -endorfina are aciune analgezic, tranchilizant si psihostimulatoare; -endorfina este psihostimulator si neuroleptic; -endorfina are aciune neuroleptic i stimuleaz comportament violent la animale. Endorfinele sunt localizate n: neuronii hipotalamici, hipofiz, medulosuprarenal. n creier, -endorfina este localizat n zonele implicate n transmiterea durerii i n controlul emoiilor. dinorfine (A, B) sunt polipeptide; endomorfine (1,2) sunt tetrapeptide; enkefaline (met-enkefalina i leu-enkefalina) sunt pentapeptide localizate n mduva spinrii, hipofiz, medulosuprarenal, tub digestiv; n strile de stres sunt eliberate din medulosuprarenal.

Opioizii endogeni rezult prin scindri enzimatice succesive de la precursori inactivi cu structur proteic: pro-opiomelanocortina (POMC), pro-dinorfina (Pro-DYN) i pro-enkefalina(Pro-ENK) (fiecare dintre aceti precursori conin numeroase produse biologic active, care sunt eliberate prin proteoliz la nivelul terminaiilor sinaptice ale neuronilor opioidergici, cu rol n modularea nocicepiei). La nivelul terminaiilor, fragmentele de peptide tind s se acumuleze n vezicule de stocare, de unde pot fi eliberate la stimuli specifici.Neuropeptidele endogene anti-opioide (nociceptin (N), colecistokinina (CCK), vasopresina, ocitocina) sunt eliberate ca reacie la administrarea unui opioid exogen i regleaz efectul analgezic al acestuia.

Substanele opioide acioneaz specific pe receptorii opioizi, de pe suprafaa membranelor neuronale din substana gri periventricular, hipotalamus, ganglionii bazali, nucleul medial i central al talamusului, n sistemul extrapiramidal i mduva spinrii, de-a lungul tractului spinotalamic care conduce influxurile dureroase influenate de morfin i n neuronii din viscere. Fixeaz agonitii i antagonitii morfinici.

Tipuri de receptori: miu (1, 2, 3), kappa (k1, k2), delta (1,2) - specifici pentru opioide; sigma () - nespecifici.Efectele activrii receptorilor opioizi: miu (): analgezie supraspinal, creterea eliberrii de prolactin (1), deprimarea centrului respirator (3), scderea motilitii gastrointestinale (2), alimentaie, sedare, mioz, euforie, farmacodependen (fizic), imunodepresie (3); kappa (k) analgezie supraspinal i spinal, mioz, sedare, diurez, disforie, efecte psihotomimetice; delta () analgezie supraspinal i spinal, hipotensiune, midriaz, disforie, efecte psihotomimetice.Majoritatea celulelor nervoase reacioneaz la opioizi printr-o hiperpolarizare (creterea permeabilitii pentru potasiu). Influxul de calciu care se produce n celula nervoas n cursul stimulrii sale este diminuat, determinnd ca o consecin inhibarea eliberrii de mediatori din terminaiile sinaptice, fapt ce poate determina n funcie de teritoriu efecte stimulatoare sau inhibitoare.3. Farmacoterapia durerii

Complexitatea mecanismelor durerii impune tratamente variate, care s se adreseze etapelor de producere, transmisie, modulare i control i n acelai timp s poat fi individualizate n funcie de pacient:

3.1. Electroterapia de tip analgezic

Stimularea analgezic reprezint un domeniu al electroterapiei, n care se urmrete controlul i modularea durerii, prin utilizarea anumitor forme de curent: curentul galvanic, anumii cureni de joas frecven, sau curenii de medie frecven modulai n joas frecven, n formule analgezice. Efectele generale pe care le produc aceti cureni i pe care se bazeaz electroanalgezia obinut, sunt: efectul hiperemiant, vasodilatator, care rupe veriga fiziopatologic a ischemiei n geneza durerii; efectul de acoperire, care se bazeaz, la rndul su, pe: blocarea aferentaiei algice i a receptorilor, modificri fizice n transmisia informaiei (impulsurilor) algice pe cile nervoase.Curentul galvanic acioneaz prin mai multe mecanisme, dezvoltnd efectul analgezic: aciunea asupra fibrelor nervoase senzitive: dezvolt aciune analgezic prevalent la polul (-) datorit faptului c la trecerea curentului galvanic la polul (+) crete pragul sensibilitii tactile i dureroase i se modific excitabilitatea neuromuscular, aprnd electrotonusul; la polul (+) datorit anelectrotonusului, membranele celulare sunt hiperpolarizate i scade excitabilitatea, rezultnd efectul antialgic. Efectul analgezic al curentului galvanic, aprut prin aciunea asupra fibrelor senzitive, este determinat de: modificrile ionice ce apar ntre electrozi; aciunea asupra SNC (sistemului nervos central) pe care curentul galvanic o determin la trecerea sa; aciunea asupra sistemului circulator - local, regional i la distan; aciunea asupra SNC, dovedit i de scderea reflexelor osteotendinoase la aplicaiile descendente de curent galvanic; scderea tonusului SNC a fost dovedit de Koeppen pentru aplicaiile descendente de curent galvanic, inclusiv sub form de bi galvanice; aciunea asupra fibrelor vegetative vasomotorii se exprim prin efectul hiperemizant, de activare a circulaiei prin vasodilataie reactiv care determin eritem cutanat i creterea temperaturii locale; se constat c efectul este mai puternic la polul negativ, are o remananen de cteva ore i se produce : la nivelul vaselor superficiale cutanate - cretere cu 500% a circulaiei cutanate; la nivelul vaselor profunde, musculare - cretere cu 300% a circulaiei musculare; aciunea asupra sistemului neurovegetativ, pe care curentul galvanic o dezvolt la trecerea sa, este inconstant i puternic dependent de reacia individual a fiecrui subiect; depinde de predominana tonusului simpatic sau parasimpatic, de locul de aplicaie i de polaritate; influena propriu-zis a curentului galvanic asupra sistemului circulator.n concluzie, efectul analgezic dezvoltat de curentul galvanic este indus prin : scderea excitabilitii nervoase la polul (+); resorbia metaboliilor din procesele inflamatorii; reglarea tulburrilor de excitabilitate ale SNC; reglarea neurovegetativ; efectul vasodilatator prin hipermie activ, superficial i profund.

3.2. Farmacoterapia homeopat

Homeopatia este o metod de tratare, care urmrete n primul rnd individualizarea tratamentului n funcie de pacient. Ea funcioneaz pe principiul similitudinii, pe cnd alopatia folosete principiul contrariilor sau al derivaiei. Cele 2 metode de tratament pot convieui n armonie, medicul avnd total libertate de a alege ntre cele dou, dup mprejurrile i indicaiile fiecrui caz.Homeopatia este o metod de tratare a bolnavilor i nu a bolilor, cu doze infinitezimale, care n doze mari ar provoca la individul sntos un tablou patologic asemntor sau identic aceluia al bolnavului. Modalitatea de preparare a remediului (medicamentului) homeopat, prin dinamizri succesive i confer caliti complexe, fcndu-l capabil de aciune excitatorie, inhibitorie sau de modulare, n funcie de caz, acionnd la concentraii diferite la nivel fizic sau fizic i psihic. Poate fi considerat n anumite situaii un medicament ideal cu aciune la diferite niveluri, fr efecte secundare.Administrarea incorect a remediilor poate determina ns agravri severe i de lung durat sau patogenezii, al cror tratament n continuare presupune de fiecare dat reevaluri ale noilor stri ale bolnavului. Homeopatia este n acord cu tendina momentului, cutndu-se mai mult dect oricnd metode de tratament neagresive, simple i uor de administrat.Remediile homeopate enumerate mai jos sunt folosite n tratamentul durerilor de cap de intensitate slab sau moderat, care nu necesit tratament medical de urgen. Se iau 5 granule de remediu n diluie mic pn se observ o ameliorare. Remediile se iau cu minimum 30 minute nainte sau o or dup mas, nu se ating cu mna i se in sub limb pn se dizolv. Belladonna (mtrgun): se administreaz n durere pulsatil i violent care ncepe i se termin brusc. Nux vomica: este un remediu bun pentru pacienii cu o durere de cap puternic dimineaa la prima or, dar scade treptat n intensitate. Cefaleea este nsoit de o stare general proast cu ameeal.

Remedii homeopate se pot folosi i n afeciuni ale urechii, cnd aceasta este inflamat i foarte dureroas: Aconitum napellus (omag): acest remediu este indicat n cazul n care durerea de urechi (otalgia) se instaleaz brusc, este ascuit, pulsatil i apare dup expunerea la frig sau vnt, ori dup un oc acustic (expunerea la zgomote puternice, explozii). Chamomilla (muetel): durerile extreme, de nesuportat, determin nevoia de acest remediu. Mercurius solubilis: acest remediu poate fi de ajutor dac infecia urechii este avansat, purulent, nsoit de dureri pulsatile i zgomote n urechi. Persoana creia trebuie s i se administreze acest remediu este adesea sensibil la temperatur (att rece ct i cald), are ganglionii limfatici tumefiai, respiraia este greoaie, limba tumefiat, transpiraia este excesiv.

3.3. Farmacoterapia alopat

Scara analgezic a OMS cuprinde medicaia analgezic clasificat n trepte, n funcie de intensitatea efectului analgezic. Treapta I cuprinde analgezicele cele mai slabe, iar treapa a III-a pe cele mai puternice. Terapia durerii ncepe fie cu prima treapt, urcnd progresiv pn la treapta cu care se obine o analgezie satisfctoare, fie direct cu o treapt superioar.

Opioidele sunt substane naturale, semisintetice sau sintetice, care acioneaz la nivelul talamusului i scoarei cerebrale. Au aciune analgezic n toate tipurile de durere. La nivel celular, opioidele se leag de receptorii opioizi, mimnd efectele neuropeptidelor endogene. Unele opioide au afinitate pentru receptori i activitate intrinsec, deci acioneaz ca agoniti ai neuropeptidelor endogene. Alte opioide au afinitate pentru receptori, dar sunt lipsite de activitate intrinsec, deci sunt antagoniti.Opioidele (narcoticele) produc inhibiie central cu sedare, apatie, somnolen, contribuind totodat la creterea perceperii durerii. Diminueaz capacitatea de concentrare, de munc fizic si psihic.Narcoticele deprim respiraia, scznd sensibilitatea centrului respirator la CO2. Doze mici produc micorarea frecvenei respiraiilor i mrirea amplitudinii micrilor respiratorii, doze mari scad att frecvena, ct i amplitudinea micrilor respiratorii. Prin aciunea direct, musculotrop, substanele pot produce bronhoconstricie. Unele opioide au aciune antitusiv, prin deprimarea centrului tusei.Diminueaz tranzitul digestiv, producnd constipaie. Contract sfincterul Oddi i cresc tensiunea n arborele biliar.Unele narcotice cresc tonusul ureterelor, al sfincterului vezicii urinare i scad capacitatea vezical determinnd retenie urinar.Pe uter gravid se nregistreaz creterea tonusului, inhibiia frecvenei contraciilor i ntrzierea relaxrii.Prin mecanism colinergic, apare contracia muchilor circulari ai irisului cu mioz, pn la dimensiuni punctiforme, n funcie de doz.Baze farmacotoxicologice ale analgezicelor opioide

nlturarea durerii i modificarea reaciei la durere determin adesea o stare de euforie, cu o senzaie de bine i cu favorizarea proceselor psihice cognitive. Prin repetarea administrrii apar tolerana i dependena, acestea reprezentnd efectele adverse majore ale opioidelor. Tolerana dobndit (mecanism de reglare down), instalat pentru unele dintre efecte (analgezie, deprimare respiratorie, emez, vagotonie), dar nu i pentru altele (constipaie, mioz). Dependena psihic i fizic cu sindrom de abstinen este produs de agonitii . Dependen fizic limitat produc agonitii k (tip pentazocin).

Efecte secundare ale administrrii de opioide: deprimarea respiraiei (deprimarea centrului respirator bulbar, prin agoniti 2), mai intens la administrarea pe cale injectabil; greuri, vrsturi (stimularea centrului vomei); constipaie, retenie urinar, oligurie; hipotensiune arterial, bradicardie; efecte de psihostimulare, pn la delir i convulsii; imunodepresie (3); reacii alergice (prurit, urticarie).Potenialul de farmacodependen (toxicomanogen) este ridicat la agonitii 1.Intoxicaia acut i supradozarea, ntlnite mai ales la toxicomani, se manifest prin pupile de obicei miotice, respiraie de tip Cheyne-Stokes, pn la apnee, cianoz, hipotensiune arterial fr oc, reflexe diminuate sau absente, precom, com, edem pulmonar, constipaie. Antidot: antagonitii (nalorfin, naloxon, naltrexon) care combat deprimarea respiratorie.n caz de ntrerupere brusc a administrrii de opioide apare sindromul de abstinen (de sevraj). Mecanismul: consecin a unei heteroreglri up, cu sensibilizarea i externalizarea unui numr ridicat de receptori adrenergici i P-ergici, n sinapsele activatoare modulate de heterosinapsele opioid-adrenergice i opiod-P-ergice, unde acioneaz opioidul. Efectele majoritare sunt de tip adrenergic (midriaz, tahicardie, HTA, transpiraie masiv, frisoane cu piloerecie, agitaie) i P-ergic (mialgii puternice, crampe abdominale). Sindromul de abstinen poate s apar la nou-nscut i sugar, n cazul mamelor toxicomane.Tratamentul intoxicaiei cronice (farmacodependenei, toxicomaniei) se efectueaz n spitale de psihiatrie, prin reducerea treptat a dozei i nlocuirea cu opioide cu potenial toxicomanogen mai redus (metadon, petidin, propoxifen), apoi prin reducerea treptat a substituentului.

Clasificarea analgezicelor opioiden funcie de provenien, se clasific n:A. Substane naturale: alcaloizi din opiu, cum ar fi morfina i codeina.B. Substane de semisintez: oximorfona, hidromorfona, oxicodona, hidrocodona, dihidrocodeina, codetilina.C. Substane sintetice: sufentanil, remifentanil, alfentanil, fentanil, piritramida, levorfanol, metadona, dextromoramida, dextropropoxifen, petidina, tilidina, pentazocina, tramadol.

A. Substane naturaleOpiul este sucul care se obine din Papaver somniferum, varietatea album (macul alb). Prin incizarea capsulelor nc verzi ale macului, se obine un lichid alb lptos, care n contact cu aerul se ntrete n scurt timp, ce conine: 75 %: rini; gume; zaharuri; acizi organici; substane minerale. 25 %: alcaloizi: morfin (10-12 %); codein (0,3 %); papaverin (0,8 %); tebain (0,4 %); narcein (0,2 %); noscapin (5 %).n opiu se gsesc aproximativ 20 de alcaloizi, care se clasific, dup structura loc chimic in dou grupe: derivai ai fenantrenului: morfina (5-15 %), codeina (0,3-0,5 %), tebaina/paramorfina (0,2-0,4 %); derivai ai izochinolinei: papaverina (0,5-1 %), narcotina (5-6 %), narceina (0,3%); derivaii de izochinolin sunt lipsii n general de proprieti analgezice.

Morfina stimuleaz la nivelul mduvei reflexele spinale n mod evident. La nivelul bulbului, aciunile sunt att stimulatorii (asupra centrului vomei greuri, vrsturi n 10% din cazuri, asupra centrului vagal bradicardie, asupra nucleului nervului oculomotor comun mioz), ct i inhibitorii (deprim centrii respiratori i ai tusei, mai ales la sugari i copii mici; la doze mari d respiraie de tip Cheyne-Stokes).Cele mai importante efecte sunt la nivelul scoarei cerebrale i al talamusului, unde se manifest aciunea analgezic, anxiolitic, euforic i hipnogen.Administrarea morfinei se nsoete mai nti de o scurt faz de excitaie, urmat apoi de dispariia durerii, scderea capacitii de percepie a lumii nconjurtoare, o stare de euforie la care se adaug exaltarea imaginaiei i dispariia voinei. Dup aceste fenomene urmeaz o stare de apatie i oboseal cu scderea performanelor memoriei, diminuarea ateniei, somnolen i scderea capacitii fizice i intelectuale.Morfina se absoarbe bine att prin mucoasa bronic, ct i prin cea intestinal.Dup administrarea unei doze terapeutice de morfin pe cale parenteral, aciunile sale farmacodinamice apar cam n 15-30 de minute i persist 4-5 ore.Difuziunea este bun n toate esuturile, morfina trecnd att bariera hematoencefalic ct i fetoplacentar. n acest din urm caz poate determina intoxicaie cronic la ft, cu fenomene de farmacodependen nc de la natere.Metabolismul morfinei este lent (cam 50% n 24 ore) i se face prin demetilare i glicuronoconjugare. Inactivarea lent nu explic aciunea de scurt durat a morfinei care este n medie de 4 ore la o doz de 10 mg.Important de subliniat este faptul c la copiii mici, datorit insuficienei mecanismului de glicuronoconjugare (care se definitiveaz abia dup un an), trebuie contraindicat administrarea morfinei.Morfina a fost definit n repetate rnduri ca fiind opioidul de elecie pentru tratamentul durerii neoplazice severe. Aciunea analgezic a morfinei este potenat de simpato- i parasimpatomimetice, neuroleptice. Asocierea cu amfetamin crete efectul analgezic i l scade pe cel inhibitor.

Mecanism de aciune al morfinei n comparaie cu un opioid endogen

Codeina, numit i metilmorfin, are proprieti analgezice mult mai slabe dect morfina, dar este mai avantajoas dect aceasta n privina aciunii antitusive i antidiareice.Dintre toi receptorii pentru opioide, codeina are cea mai mare afinitate pentru receptorii (miu), subtipul 2 (responsabili de efectul antitusiv). Legarea la subtipul 1, ceva mai slab, este responsabil pentru efectele analgezice.Cel mai frecvent se administreaz oral, sub form de sruri de codein: sulfat sau fosfat. Este inclus n multe combinaii alturi de paracetamol, aspirin i alte antiinflamatoare nesteroidiene, deoarece n aceste asocieri componentele i poteneaz reciproc efectul analgezic.Principala indicaie terapeutic a codeinei este cea antitusiv, riscul mic de dependen fcnd posibil utilizarea larg n acest scop. n doze terapeutice codeina are efect antitusiv i determin deprimare respiratorie redus comparativ cu morfina. Codeina este un analgezic relativ slab, fiind mult mai putin potent dect morfina (o doz de 120 mg de codein fiind echianalgezic cu o doz de 10 mg morfin). Deprimarea centrului tusei este mai puternic dect n cazul morfinei (aciunea antitusiv este superioar morfinei). Codeina este mai puin toxic dect morfina, dar blocarea grupei fenolice prin radicalul metil mrete efectul convulsivant, copiii fiind foarte sensibili (doza toxic este de numai 2 mg).

B. Substane de semisintez

Hidromorfona este un agonist opioid semisintetic, prezentnd proprietile farmacologice tipice ale analgezicelor opioide.Se folosete ca analgezic n durerea moderat i sever, precum i n tusea seac, iritativ. Hidromorfona a devenit unul dintre cele mai populare tratamente n durerea cronic, fiind utilizat ca nlocuitor pentru heroin i oximorfon. Ca tratament, hidromorfona este preferat uneori morfinei datorit solubilitii superioare, vitezei mai mari de apariie a efectelor, lipsei unora dintre efectele secundare. Are poten mai mare dect morfina (1,5 mg corespund la 10 mg morfin intramuscular). Aciunea este mai rapid i de durat mai scurt comparativ cu morfina. Contract musculatura neted i deprim respiraia.

Oxicodona este un analgezic narcotic cu potenial adictiv (produce dependen), sintetizat din tebain, avnd ca indicaie de administrare durerile moderat-severe.Administrat oral, oxicodona este de 1,5-2 ori mai potent dect morfina, dar de 2 ori mai puin potent dect aceasta cnd este administrat parenteral.Oxicodona este a doua linie (morfina fiind gold-standardul) n terapia paliativ, alturi de hidromorfon si fentanil, fiind indicat n special pacienilor care prezint reacii adverse majore la morfin.Oxicodona se poate acumula n cazul pacienilor cu insuficien renal i/sau hepatic. Spre deosebire de morfin, oxicodona este vulnerabil la interaciunea cu alte medicamente. Oxicodona este ncadrat n categoria cea mai strict controlat a substanelor acceptate pentru uz medical, fiind predispus la abuz.

Oximorfona este un puternic analgezic opioid, semisintetic, derivat din tebain, cu o aciune de 6-8 ori mai intens dect cea a morfinei.Se folosete ca analgezic n cazul durerilor moderat-severe:- ca medicaie preoperatorie;- n cazul infarctului miocardic acut de ventricul stng ce asociaz edem pulmonar.n prezent, oximorfona se administreaz injectabil sau sub form de supozitoare.Oximorfona este un opioid foarte puternic, efectul euforic fiind comparabil cu cel al heroinei (sau chiar mai intens).

C. Substane de sintez

Fentanilul este un analgezic opioid, sintetizat n anii 1950 n Belgia de ctre Paul Janssen, cu o poten analgezic de aproximativ 80 de ori mai mare dect morfina. A fost introdus n practica medical n anii 1960 ca anestezic intravenos sub denumirea "Sublimaze". Acest narcotic sintetic este folosit ca analgezic n procedurile chirurgicale datorit efectelor adverse minime la nivel cardiac.Fentanilul este cel mai puternic opioid cunoscut n prezent (cel mai eficient n tratarea durerilor severe asociate neoplasmelor). Effentora (comprimate bucale ce conin fentanil sub form de citrat) este indicat pentru tratamentul durerii episodice intense (BTP) la aduli cu cancer crora li se administreaz deja tratament de ntreinere cu opioide pentru durerea cronic canceroas.

MetadonaMetadona, agonist opioid de sintez, are profil farmacologic similar morfinei. n administrarea oral, dat fiind biodisponibilitatea corespunztoare i timpul de injumtire plasmatic lung, metadona este indicat ca medicaie de substituie pentru tratamentul dependenei de heroin, in doze suficiente pentru a diminua simptomele sindromului de abstinen.Efectul metadonei dureaz ntre 24 i 72 ore, n strans legatur cu doza administrat i metabolismul fiecaruia.Absorbia ncepe la 30 minute dup administrare si sunt necesare aproximativ 4 ore pentru ptrunderea ei n sange. Se acumuleaz n ficat, plmni i esut adipos nainte de ptrunderea n vase.

NALOXONA este utilizat ca antidot n intoxicaia cu morfin i heroin. Acesta nlatur deprimarea sistemului nervos central si a celui respirator.Naloxonul are o mare afinitate pentru receptorii opioizi de tip de la nivelul sistemului nervos central. Este un antagonist pentru aceti receptori i, blocndu-i rapid, genereaz un sindrom de retragere. Naloxonul are de asemenea o aciune antagonist, dar de afinitate mai mic la nivelul receptorilor opioizi de tip si .Naloxonul este util n tratarea strilor de oc de diverse etiologii (hemoragic, endotoxic, spinal) - observaiile pe animale de laborator sugereaz c efectul benefic ar fi datorat n acest caz antagonizrii efectelor opioidelor endogene eliberate n aceste condiii.Naloxonul poate inhiba de asemenea efectele ketaminei i a dextrometorfanului.

FARMACOCINETICA UNOR OPIOIDE

MEDICAMENTDOZAs.c./i.m.(mg)DURATA ANALGEZIEI (ore)BDT (ore)Clearence (l/min)

MORFINA10 - 154 720-30%2 40.85-1.2

HIDROMORFONA2 - 42 450-60%2 40.4

PETIDINA1002 430-50%3 40.6-0.9

METADONA5 - 7.56 4880-95%10- 800.1-0.3

FENTANYL0.10.5 1-6 70.6-1.3

PENTAZOCINA30 - 604 620%2 - 3 -

Bibliografie selectiv

1.Arseni C., Oprescu I. Durerea, Editura Didactic i Pedagogic, Bucureti, 19822.Cristea I. Terapia durerii, Editura Medical, Bucureti, 19963.Hoskins Michael T. Pain International perspectives in Physical Therapy, Editura Churchill Livingstone, Edinburgh, 19854.Miclu V. Sistem nervos n diagrame, Editura Medical, Bucureti, 19785.Mungiu O. Tratat de algeziologie, Editura Polirom, Iai, 20026.Netter F. Nervous System, CIBA Collection of Medical Illustrations, Ediia a 8-a, S.U.A., 19687.Papilian V. Anatomia omului, Editura Bic All, Bucureti, 20018.Heinz Lllmann Color Atlas of Pharmacology, Editura Thieme Stuttgart, Ediia a 2-a, New York, 20009.Goodman-Gilman The pharmacological basis of therapeutics, Editura McGraw-Hill, New York, 2001