Farmacoterapia dislipidemiilor
-
Upload
liviu-livax -
Category
Documents
-
view
42 -
download
1
description
Transcript of Farmacoterapia dislipidemiilor
Curs 7 FARMACOTERAPIA DISLIPIDEMIILOR
Curs 7 FARMACOTERAPIA DISLIPIDEMIILOR
ABREVIERI
Col: colesterol HDL: High Density Lipoproteins Col-HDL: colesterol HDL LDL: Low Density Lipoproteins Col-LDL: colesterol LDL VLDL: Very Low Density Lipoproteins IDL: Intermediate Density Lipoproteins Apo: apoprotein
TG: trigliceride LHS: lipaza hormonosensibil
LPL: lipoproteinlipaza ATP III: Adult Treatment Panel III
OBIECTIVELE CURSULUI
Sublinierea unor aspecte ale fiziologie
i fiziopatologiei lipoproteinelor
n
elegerea impactului epidemiologic, biologic, economic al dislipidemiei - factor de risc cardiovascular.
Principii ale tratamentului n dislipidemii: optimizarea stilului de via
i tratament medicamentos.
Particularit
i ale tratamentului n cazuri speciale
Sublinierea rolului farmacistului n asisten
a pacientului
DEFINI
II. FIZIOPATOLOGIE
Dislipidemii -
totalitatea modific
rilor calitative
i cantitative ale lipidelor din snge (cre
teri sau sc
deri) -
n practica medical
termenul este restrns la hiperlipidemiile care sunt nso
ite
i de sc
derea Col-HDL Hiperlipidemii -
cre
terea n snge a colesterolului
i/sau trigliceridelor peste valorile normale Valorile normale reprezint
o medie statistic
popula
ional
i corespund la cea mai sc
zut
mortalitate
i morbiditate cardiovascular
. Colesterolul circulant are rol central in patogeneza aterosclerozei. Principalele lipide plasmatice sunt: colesterolul (n cea mai mare parte esterificat, forma de depozit a colesterolului), trigliceridele, acizii gra
i (particip
la esterificarea colesterolului, la formarea trigliceridelor)
i fosfolipidele. Colesterolul este esen
ial pentru formarea membranelor celulare, sinteza hormonilor steroizi, sinteza s
rurilor biliare. Trigliceridele reprezint
sursa de acizi gra
i liberi. Acizii gra
i constituie rezerv
de energie la nivelul
esutului adipos
i pot fi utiliza
i direct de c
tre mu
chi ca surs
de energie. Sursele de lipide n organism sunt exogene (alimente) sau endogene (sintez
hepatic
) Transportul lipidelor plasmatice n snge este asigurat de c
tre lipoproteine. Lipoproteinele au structura de baz
constituit
din lipide
i proteine. Au form
sferic
i sunt constituite din dou
p
r
i: un nucleu hidrofob (trigliceride, colesterol esterificat)
i un nveli
hidrofil (fosfolipide, colesterol liber, apoproteine). Principalele clase de lipoproteine sunt:
Chilomicronii forma major
de transport a trigliceridelor
i colesterolului exogen din intestin n snge.
VLDL (Very Low Density Lipoproteins) transport
lipide endogene, n special trigliceride spre
esuturi. VLDL sunt sintetizate n ficat, pornind de la acizi gra
i
i apoproteine.
IDL (Intermediate Density Lipoproteins) transport
trigliceride
i esteri ai colesterolului; au rol aterogen.
LDL (Low Density Lipoproteins) reprezint
forma major
de transport a esterilor colesterolului (con
inutul n colesterol reprezint
aproximativ 70% din colesterolemia total
); au rol aterogen.
HDL: High Density Lipoproteins transport
colesterolul de la
esuturi, inclusiv artere, spre ficat. Apoproteinele reprezint
componenta proteic
a lipoproteinelor. Au rol: -
structural (asigur
stabilitatea macromoleculei lipoproteice), -
func
ional (asigur
legarea de receptorii de pe suprafa
a celular
i activitatea enzimatic
) Apo B (din LDL) este principala Apo aterogen
, iar Apo A (din HDL) este antiaterogen
. Apoproteinele se g
sesc sub diferite variante, fiecare avnd func
ii diferite. C
i metabolice
Metabolismul colesterolului Sinteza colesteroluluiare loc n ficat, pornindu-se de la acetat, enzima de control fiind beta-hidroxi-beta-metilglutaril coenzima A reductaza (HMG-CoA reductaza)
i care este inhibat
de produsul final. HMG-CoA reductaza Acetil-CoA HMG-CoA Acid mevalonic Colesterol Catabolizarea colesterolului are loc exclusiv n ficat prin formarea acizilor biliari. Eliminarea colesterolului
i acizilor biliari n intestin este urmat
de reabsorb
ia lor n propor
ie de 50% pentru colesterol, respectiv 97% pentru acizii biliari
i rentoarcerea la ficat prin sistemul port, n cadrul circuitului enterohepatic.
Metabolismul acizilor gra
i La solicit
ri energetice, trigliceridele din adipocite sunt hidrolizate sub influen
a lipazei hormonosensibile, rezultnd acizi gra
i care sunt transporta
i n snge lega
i de albumin
. Sunt folosi
i de mu
chi ca surs
de energie. La nivelul ficatului pot fi utiliza
i la sinteza colesterolului, trigliceridelor
i corpilor cetonici. Trigliceridele din chilomicroni
i VLDL sunt hidrolizate sub influen
a lipoproteinlipazei. Acizii gra
i forma
i p
trund n adipocite. Principalii factori lipolitici (de mobilizare a acizilor gra
i) sunt catecolaminele, care stimuleaz
LHS. Insulina induce sinteza
i activarea LPL.
Sistemul de transport exogen Lipidele alimentare sunt emulsionate, n prezen
a s
rurilor biliare, hidrolizate
i absorbite la nivelul mucoasei intestinale, apoi reesterificate, formnd chilomicroni. Ajun
i n circula
ia sistemic
primesc Apo C
i E de la HDL
i sunt apoi sunt hidroliza
i de LPL din endoteliul vascular al capilarelor
esutului adipos
i mu
chilor, care ac
ioneaz
asupra trigliceridelor. Acizii gra
i rezulta
i sunt capta
i de adipocite (formeaz
trigliceride), artere
i alte
esuturi.. Prin hidroliza trigliceridelor, chilomicronii devin resturi chilo, bogate n colesterol, care sunt captate de celulele hepatice
i transformate n colesterol
i acizi biliari. Pe aceast
cale colesterolul este eliminat din circula
ia sistemic
.
Sistemul de transport endogen VLDL sunt sintetizate n ficat, pornindu-se de la acizi gra
i
i Apo. Trigliceridele con
inute de VLDL sunt hidrolizate, la fel ca n cazul chilomicronilor, de c
tre LPL din endoteliul vascular. Acizii gra
i liberi sunt distribu
i
esutului adipos
i celui muscular. Resturile de VLDL sunt IDL, bogate n colesterol
i cu poten
ial aterogen cert. IDL pot fi captate de celula hepatic
i eliminate din circula
ia sistemic
sau hidrolizate de c
tre lipaza hepatic
i transformate n LDL, principalul transportor al colesterolului n snge. LDL sunt recunoscute, datorit
ApoB, de c
tre receptorii celulari (de la suprafa
a membranelor celulare) de la nivelul tuturor
esuturilor, dar mai ales din ficat. Complexul LDL-receptor p
trunde n celul
, prin endocitoz
, unde este scindat, iar colesterolul transferat rezervor intracelular
Sistemul de retransport al colesterolului de la periferie spre ficat HDL, sintetizate de c
tre ficat
i intestin, extrag colesterolul liber din
esuturile extrahepatice, inclusiv artere
i n prezen
a lecitin-colesterol-acil-transferazei l esterific
formndu-se HDL3, apoi HDL2 bogat n colesterol esterificat. Ace
tia sunt principalii transportori ai colesterolului esterificat spre ficat, unde este catabolizat. n consecin
, un individ cu nivele sc
zute ale HDL prezint
un risc crescut de boli cardiovasculare, datorit
capacit
ii diminuate de eliminare a excesului de colesterol circulant. n acest proces are loc un permanent schimb de colesterol esterificat
i trigliceride cu IDL, VLDL, chilomicroni
i resturile chilo.
CLASIFIC
RI
Aparitia dislipidemiilor poate fi determinata de unele defecte genetice, stil de viata nesanatos, sau combinarea acestora, prin urmatoarele mecansime: -
Cresterea sintezei, sau productiei lipoproteice, indusa de: dieta hipercalorica, hiperlipidica, hipercolesterolica, bogata in glucide simple -
Diminuarea catabolismului lipoproteic in special prin: scaderea activitatii LPL, absenta receptorilor LDL sau scaderea activitatii lor etc 1.
Dislipidemia primar
(determinat
genetic)
a.
Izolat
-
Hipercolesterolemia izolat
Nivelul plasmatic a jeun crescut al colesterolului total (> 200 mg/dl sau 5.2 mmol/l) n prezen
a nivelului plasmatic normal al trigliceridelor; este nso
it ntotdeauna de valoare mare a Col-LDL.
Hipercolesterolemia familial
(IIa): tulburare genetic
codominant
datorat
unei muta
ii la nivelul genei receptorului LDL; LDL este crescut la na
tere
i r
mne astfel toat
via
a. Heterozigo
ii, n special b
rba
ii, sunt predispu
i la ateroscleroz
accelerat
i boal
coronarian
instalat
prematur.
Defectul familial de ApoB (IIa): afec
iune autozomal dominant
caracterizat
prin deficitul de sintez
i/sau activitate a ApoB, reducnd catabolismul LDL.
Hipercolesterolemia poligenic
(IIa): apare ca urmare a interac
iunii ntre defectele genetice multiple
i factorii de mediu (alimenta
ie, vrst
, activitate fizic
). -
Hipertrigliceridemia izolat
Cre
terea izolat
a valorii trigliceridelor plasmatice (> 200 mg/dl sau 2.3 mmol/l) indic
o cre
tere a valorii chilomicronilor
i/sau a VLDL.
Hipertrigliceridemia familial
(IV): afec
iune cu transmitere autozomal dominant
, n care cre
terea VLDL plasmatice determin
cre
teri semnificative ale trigliceridelor; asociat
cu risc crescut de boal
cardiovascular
.
Deficitul familial de LPL (I, V): afec
iune rar
, cu transmitere autozomal recesiv
, datorat
absen
ei sau deficitului de LPL, care determin
ntrzierea metaboliz
rii chilomicronilor. Poate fi asociat
cu pancreatit
; nu este caracteristic
ateroscleroza accelerat
.
Deficitul familial de ApoC-II (I, V): afec
iune rar
, cu transmitere autozomal recesiv
, datorat
absen
ei ApoC-II, cofactor esen
ial pentru LPL. n consecin
, se acumuleaz
chilomicronii
i trigliceridele, producnd tulbur
ri similare cu cele din deficitul de LPL.
b.
Mixt
Cre
terea trigliceridelor
i a colesterolului este provocat
de cre
terile VLDL
i LDL sau a particulelor restante de VLDL.
Hiperlipidemia combinat
familial
(IIb): afec
iune genetic
ce poate determina anomalii ale lipoproteinelor, incluznd hipercolesterolemie, hipertrigliceridemie sau ambele; ateroscleroza este accelerat
.
Disbetalipoproteinemia (III): afec
iune rar
asociat
cu starea de homozigot pentru ApoE2, dar apari
ia bolii necesit
factori adi
ionali de mediu
i/sau genetici. Colesterolul plasmatic
i trigliceridele sunt crescute, datorit
acumul
rii de particule restante derivate din VLDL; risc de ateroscleroz
sever
. 2.
Dislipidemia secundar
(ca urmare a unor boli, factori de mediu, medicamente) -
Hipercolesterolemii:
sarcin
,
boli: hipotiroidism, sindrom nefrotic, colestaz
,
medicamente: ciclosporin
-
Hipertrigliceridemii:
obezitate,
sedentarism,
fumat,
consum excesiv de alcool,
consum crescut de carbohidra
i,
boli: diabet zaharat necontrolat, insuficien
renal
cronic
, sindrom nefrotic,
medicamente: corticosteroizi, inhibitori de proteaz HIV, betablocante, estrogeni, retinoizi
Hiperlipidemie mixt
boli: diabet zaharat necontrolat, sindrom nefrotic, insuficien renal
cronic
,
medicamente: diuretice tiazidice si de ans
, corticosteroizi, contraceptive orale Programul na
ional de educa
ie privind colesterolul elaborat de exper
i din SUA, n anul 2002 (Third Report of the Expert
Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood
Cholesterol in Adults, Adult Treatment Panel III, ATP III) stabile
te o nou
clasificare a valorilor colesterolului total, Col-LDL, Col-HDL
i trigliceridelor (tabel nr. 1), enun
nd n acela
i timp
i principiile orientative de tratament al dislipidemiilor
i prevenire a complica
iilor aterosclerozei Tabel nr.1: Clasificarea ATP III a parametrilor lipidici Valori ale parametrilor lipidici (mg/dl) Clasificare
Col-LDL 60 mg/dl (1,6 mmol/l). Pacien
ii cu boli cardiovasculare aterosclerotice
i diabeticii sunt considera
i pacien
i cu risc crescut (peste 20% n urm
torii 10 ani). Pentru pacien
ii f
r
boli cardiovasculare aterosclerotice diagnosticate sau diabet zaharat, riscul pe termen scurt (10 ani) poate fi estimat cu ajutorul unor diagrame elaborate pe baza rezultatelor studiului prospectiv Framingham. Func
iile acestor diagrame sunt: -
estimarea riscului absolut al unei persoane de a face un eveniment coronarian ischemic n urm
torii 10 ani,
innd cont de factorii de risc majori, -
eviden
ierea riscului relativ prin compararea unei categorii de risc cu o alta de aceea
i vrst
, -
evaluarea efectului vrstei asupra factorilor de risc, -
demonstrarea efectului modific
rilor factorilor de risc asupra riscului absolut. Pacien
ii al c
ror risc calculat cu ajutorul acestor diagrame este mai mare de 20%, sunt considera
i cu risc cardiovascular crescut. OBIECTIVELE TERAPIEI Se stabilesc pentru fiecare clas
clinic
de risc
i se refer
la: -
controlul dislipidemiilor -
controlul celorlal
i factori de risc Obiectivul principal este reprezentat de sc
derea valorilor Col-LDL. Studiile clinice au eviden
iat reducerea cu 1% a riscului cardiovascular pentru fiecare sc
dere cu 1% a Col-LDL. Valorile
int
pentru Col-LDL stabilite de ATP III, n func
ie de clasa de risc sunt prezentate n tabelul 2. Tabel 2 Valori
int
pentru Col-LDL Clasa de risc Valoare
int
pentru Col-LDL
Pacien
i cu boli cardiovasculare (infarct miocardic, cardiopatie ischemic
) sau risc echivalent (arteriopatii periferice, anevrism de aort
abdominal
, arteriopatie carotidian
simptomatic
, diabet zaharat)
< 100 mg/dl (op
ional < 70 mg/dl, la risc foarte crescut)
Pacien
i cu 2 sau mai mul
i factori de risc < 130 mg/dl
Pacien
i cu 0-1 factori de risc < 160 mg/dl
PRINCIPII GENERALE DE TRATAMENT (ATP III) A.
Terapie (n func
ie de clasa de risc ATP III: tabele 3-5) -
nemedicamentoas
(optimizarea stilului de via
) -
medicamentoas
B.
Educa
ie -
aderen
a la terapie -
automonitorizare C.
Monitorizare (3 s
pt
mni-3 luni/nelimitat) D.
Evaluare (anual
) Tabel 3 Principiile terapiei hipocolesterolemiante la pacien
iii cu boli cardiovasculare sau risc echivalent (ATP III) Valoare Col-LDL Valoare
int
pentru Col-LDL
Atitudine terapeutic
130 mg/dl < 100 mg/dl Ini
ierea terapiei medicamentoase simultan cu optimizarea stilului de via
100-129 mg/dl < 100 mg/dl Optimizarea stilului de via
Poate fi luat
n considerare terapia medicamentoas
< 100 mg/dl < 100 mg/dl Optimizarea stilului de via
Nu este necesar
terapie medicamentoas
Tabel 4 Principiile terapiei hipocolesterolemiante la pacien
i cu 2 sau mai mul
i factori de risc (ATP III) Riscul cardiovascular n urm
torii 10 ani
Valoare
int
pentru Col-LDL
Valoarea Col-LDL la care se recomand
ini
ierea terapiei nemedicamentoase (optimizarea stilului de via
)
Valoarea Col-LDL la care se recomand
ini
ierea terapiei medicamentoase (dup
terapia nemedicamentoas
)
> 20 % < 100 mg/dl
100 mg/dl
100 mg/dl
10 20 % < 130 mg/dl
130 mg/dl
130 mg/dl dup
trei luni de la ini
ierea terapiei nemedicamentoase
< 10 % < 130 mg/dl
130 mg/dl
160 mg/dl
Tabel 5 Principiile terapiei hipocolesterolemiante la pacien
i cu 0-1 factori de risc Valoare
int
pentru Col-LDL
Valoarea Col-LDL la care se recomand
ini
ierea terapiei nemedicamentoase (optimizarea stilului de via
)
Valoarea Col-LDL la care se recomand
ini
ierea terapiei medicamentoase (dup
terapia nemedicamentoas
)
< 160 mg/dl
160 mg/dl 160 189 mg/dl op
ional
190 mg/dl obligatoriu
La ace
ti pacien
i riscul cardiovascular pentru urm
torii 10 ani este estimat < 10 %.OPTIMIZAREA STILULUI DE VIA
1.
Dieta: permite sc
derea n greutate
i reducerea col-LDL -
adaptarea aportului caloric n func
ie de necesit
i
i greutatea corporal
-
reducerea aportului de gr
simi saturate
i colesterol -
cr
terea aportului de fibre solubile -
cre
terea aportului de fitosteroli
i fitostanoli (soia) -
cre
terea aportului de antioxidan
i (fructe, legume) 2.
Exerci
iul fizic regulat: are efect benefic asupra sc
derii trigliceridelor
i cre
terii Col-HDL. -
exerci
ii aerobice de intensitate moderat
(gimnastic
, alergare, not, mers pe biciclet
) -
mersul zilnic pe jos, 30-60 de minute, este o solu
ie pentru marea majoritate a pacien
ilor 3.
Consumul de alcool -
evitarea excesului de alcool -
ntreruperea consumului de alcool la pacien
ii cu hipertrigliceridemie 4.
Fumatul - evitarea fumatului TRATAMENT MEDICAMENTOS Deoarece majoritatea dislipidemiilor ntlnite n practica clinic
au origine multifactorial
i poligenic
, stabilirea terapiei medicamentoase se bazeaz
n primul rnd pe dovezile clinice privind reducerea morbidit
ii
i mortalit
ii n profilaxia primar
i secundar
a bolilor cardiovasculare. Principalele clase de medicamente hipolipemiante
i efectele lor asupra parametrilor lipidici sunt prezentate n tabelul 6. Tabel 6 Medicamente hipolipemiante Medicament Col-LDL Col-HDL TG
Inhibitori ai HMG-CoA reductazei (statine)
1855%
515%
730%
R
ini schimb
toare de ioni (sechestran
i ai acizilor biliari)
1530%
35%
F
r
efect sau
10%
Acid nicotinic
i deriva
i
525%
1535%
2050%
Deriva
i ai acidului fibric (fibra
i)
520% la indivizi f
r
hipertrigliceridemie poate
la indivizi cu hipertrigliceridemie
1035%
2050%
Ezetimibe
17-20%
3%
8-11%INHIBITORI AI HMG-CoA REDUCTAZEI (STATINE)
-
Mecanism de ac
iune principal: la nivel hepatic, inhibnd HMG-CoA reductaza, enzim
responsabil
de transformarea intracelular
a HMG-CoA n mevalonat, etap
cheie a sintezei endogene de colesterol. Consecin
e:
reducerea nivelelor intracelulare de colesterol,
cre
terea num
rului de receptori celulari pentru Col-LDL
stimularea catabolismului
i clearance-lui Col-LDL din circula
ie. -
Efecte pleiotrope:
stabilizarea pl
cii ateromatoase,
inhibarea form
rii trombilor,
reducerea vscozit
ii plasmei,
efect antiinflamator
i antioxidant. -
Reduc morbiditatea
i mortalitatea cardiovascular
, riscul de infarct miocardic, procedurile de revascularizare, accidentele cerebrovasculare
i arteriopatiile periferice. -
Indica
ie principal
: reducerea nivelelor Col-LDL, reprezentnd terapia de elec
ie. -
Farmacocinetic
: reprezint
un grup heterogen, c
ile de metabolizare fiind variate (tabel nr. 7) Tabel nr. 7 Propriet
i farmacocinetice ale statinelor Medicament Legare de proteine plasmatice (%)
Metabolizare la nivelul CYP450
Eliminare hepatic
(%)
Atorvastatin 80 3A4 ?
Fluvastatin 98 2C9 95
Lovastatin 95 3A4 70
Pravastatin 50 nesemnnificativ
50
Simvastatin 95 3A4 70
Rosuvastatin 50 2C9, 2C19 50
- R
spunsul la terapie (sc
derea valorilor Col-LDL) depinde de tipul statinei (poten
)
i doza utilizat
Ex. Metaanaliza a 164 studii clinice placebo controlate (BMJ 2003;326:1423-27): Statina Doza (mg) Sc
derea Col-LDL (%)
Atorvastatin 20 43
Fluvastatin 20 21
Lovastatin 20 29
Pravastatin 20 24
Rosuvastatin 20 48
Simvastatin 20 32
Simvastatin Doza (mg) 5 10 20 40 80
Sc
derea Col-LDL (%)
23 27 32 37 42
- Prevenirea reac
iilor adverse a.
tulbur
ri hepatice
cre
terea persistent
a transaminazelor serice (ASAT, ALAT), f
r
s
fie asociat
cu icter sau alte semne clinice
i simptome
apare, de obicei, la 3 -12 luni de la nceperea tratamentului; dispare treptat, dup
ntreruperea tratamentului
este necesar
evaluarea func
iei hepatice nainte de nceperea tratamentului
i periodic, n timpul acestuia, mai ales la administrarea de doze mari sau n cazul antecedentelor de boli hepatice
dac
se nregistreaz
cre
teri ale transaminazelor mai mari de 3 ori dect limitele normale, se impune ntreruperea tratamentului b.
miopatii
cre
teri u
oare
i tranzitorii ale creatinfosfokinazei serice de origine muscular
(CPK) sunt frecvent nregistrate n cursul tratamentului cu statine
pacien
ii trebuie aten
iona
i la nceperea terapiei asupra riscului de miopatii, recomandndu-se prezentarea la medic n cazul apari
iei durerilor musculare inexplicabile, a st
rii de sl
biciune muscular
valori ale CPK mai mari de 10 ori dect limita normal
indic
prezen
a miopatiei, impunnd ntreruperea tratamentului
inciden
a
i severitatea miopatiei cre
te la administrarea concomitent
a statinelor cu alte medicamente capabile s
produc
acest efect advers (fibra
i, acid nicotinic) sau cu inhibitoare ale metaboliz
rii hepatice (ciclosporin
, itraconazol, ketoconazol, eritromicin
, claritromicin
inhibitoare ale CYP3A4)
biodisponibilitatea statinelor, dup
administrare oral
, cre
te semnificativ n cazul administr
rii concomitente cu suc de grapefruit; componente ale sucului de grapefruit inhib
izoenzima CYP3A4 din enterocite, responsabil
de metabolizarea statinelor la nivelul primului pasaj intestinal. Datorit
alter
rii farmacocineticii
i cre
terii riscului de reac
ii adverse (miopatii) se recomand
evitarea consumului de grapefruit ca atare sau sub form
de suc, n cantit
i mari, mai ales la nceputul tratamentului cu statine sau n cazul administr
rii de doze mari. c.
tulbur
ri gastrointestinale
constipa
ie, flatulen
, dispepsie, dureri abdominale, grea
, diaree
pot s
apar
i s
dispar
n cursul tratamentului, avnd caracter tranzitoriu - Administrarea statinelor se face seara, la culcare, pentru un efect maxim asupra HMG-CoA reductazei, cu excep
ia lovastatinei, care se administreaz
n timpul mesei de sear
, pentru cre
terea biodisponibilit
ii. -Simvastatin 10 mg (ZOCORHEART-PRO), prima statin
OTC 2004 Marea Britanie
R
INI SCHIMB
TOARE DE IONI (SECHESTRAN
I AI ACIZILOR BILIARI)
-
colestiramina, colestipol, colesevelam -
Sunt s
ruri cuaternare de amoniu, care interfer
cu ciclul enterohepatic al acizilor biliari, formnd cu ace
tia un complex insolubil, neabsorbabil, care este excretat n fecale. Crescnd eliminarea digestiv
a acizilor biliari, determin
intensificarea sintezei hepatice de acizi biliari din colesterol. Consecin
e:
intensificarea activit
ii receptorilor Col-LDL,
cre
terea capt
rii hepatice a Col-LDL,
diminuarea nivelelor circulante ale Col-LDL -
Reduc riscul de boli cardiovasculare, mai ales n asociere cu alte hipolipemiante -
Indica
ii:
cre
teri moderate ale Col-LDL
tineri, gravide
n asociere cu alte hipolipemiante n cazul valorilor foarte mari ale Col-LDL - Prevenirea reac
iilor adverse: survin mai ales la doze mari
i n cazul pacien
ilor vrstnici. a. constipa
ie
poate fi u
oar
i tranzitorie sau sever
se recomand
cre
terea aportului de fibre alimentare
i lichide, intensificarea activit
ii fizice, administrarea unui laxativ emolient sau osmotic b. balonare, flatulen
se recomand
ingerarea de volume mici la o nghi
itur
- Interac
iuni medicamentoase:
interfer
cu absorb
ia unor medicamente administrate simultan (digoxin, diuretice tiazidice, levotiroxin
, raloxifen, valproat, statine, anticoagulante orale, vitamine etc)
se recomand
administrarea oric
rui medicament cu cel pu
in 1 or
nainte sau la 4-6 ore dup
administrarea colestiraminei/colestipolului
se evit
utilizarea sechestran
ilor acizilor biliari la pacien
i cu politerapie - Administrare: granulele se amestec
nainte de administrare (chiar cu o zi nainte, pentru diminuarea aspectului granulos) cu suc de fructe sau alt lichid sau cu un aliment semisolid (iaurt, pulp
de fructe), care asigur
ameliorarea gustului nepl
cut. Se administreaz
n priz
unic
sau doze frac
ionate, 2-4/zi
ACIDUL NICOTINIC
I DERIVA
I
- Mecanism principal de ac
iune: reducerea eliber
rii de Col-VLDL, care determin
reducerea nivelelor de Col-IDL
i Col-LDL. - Alte efecte:
reducerea eliber
rii de acizi gra
i din
esutul adipos n circula
ia general
, diminund astfel substratul disponibil pentru sinteza trigliceridelor.
cre
terea col-HDL; mecanism necunoscut - Acidul nicotinic este cel mai eficient agent normolipemiant prin cre
terea Col-HDL, dar utilizarea sa este limitat
de efectele adverse. - Acipimox, derivat structural al acidului nicotinic prezint
efecte similare acidului nicotinic, cu reac
ii adverse mai reduse, dar are o poten
mai redus
. - Indica
ii: la indivizi cu dislipidemie aterogen
i risc cardiovascular crescut, n monoterapie sau n asociere cu alte hipolipemiante. - Prevenirea reac
iilor adverse: a. vasodilata
ie cutanat
congestie cutanat
, nso
it
de senza
ie nepl
cut
de c
ldur
i prurit
mediat
de prostaglandine: poate fi redus
prin administrarea a 75 mg acid acetilsalicilic, cu 30 minute nainte de administrarea acidului nicotinic b. gastralgii
se administreaz
n timpul sau dup
mas
este contraindicat la pacien
i cu antecedente de ulcer gastroduodenal c. hiperglicemie, hiperuricemie
i gut
, hepatotoxicitate
efecte dependente de doz
se recomand
evitarea dozelor mai mari de 2 g/zi, mai ales la pacien
i cu susceptibilitate crescut
(diabet zaharat)
DERIVA
I AI ACIDULUI FIBRIC (FIBRA
I)
- bezafibrat, ciprofibrat, fenofibrat, gemfibrozil, clofibrat - Mecanisme de ac
iune multiple:
activeaz
LPL, reducnd nivelelor de trigliceride circulante
i, ntr-o mai mic
m
sur
Col-LDL
transform
particulele de Col-LDL mici
i dense n particule de dimensiuni normale
probabil inhib
biosinteza colesterolului prin modularea activit
ii HMG-CoA reductazei
influen
eaz
procesele de fibrinoliz
i coagulare - Indica
ii:
au demonstrat eficien
moderat
n prevenirea bolilor cardiovasculare.
sunt eficien
i n dislipidemia aterogen
, n special prin reducerea nivelelor trigliceridelor
produc o cre
tere u
oar
a Col-HDL
eficien
i n disbetalipoproteinemie (caracterizat
prin cre
teri ale valorilor Col-VLDL)
n asociere cu statine, pot mbun
t
i profilul lipidic n dislipidemii mixte
la pacien
i cu valori foarte mari ale trigliceridelor, pentru reducerea riscului de pancreatit
- Farmacocinetic
:
alimentele cresc biodisponibilitatea fibra
ilor
fenofibratul are biodisponibilitate redus
(33 %); m
rit
prin micronizare
sunt puternic lega
i de proteinele plasmatice
eliminare renal
i biliar
sub form
de metaboli
i
necesit
ajustarea posologiei n insuficien
a renal
(excep
ie gemfibrozil) - Prevenirea reac
iilor adverse a. miopatii
mai frecvente n caz de insuficien
renal
sau hipoalbuminemie
i la asociere cu statine
trebuie suspectate n cazul pacien
ilor care acuz
mialgii difuze sau sl
biciune muscular
cre
teri ale CPK-M de peste 5 ori fa
de valorile normale, impun ntreruperea tratamentului b. tulbur
ri digestive dispeptice
de obicei se instaleaz
toleran
la aceste efecte dup
primele luni de tratament
pot fi reduse prin administrarea n timpul mesei c. litiaz
biliar
calculi de colesterol - Interac
iuni medicamentoase: prin deplasarea altor medicamente de pe proteinele plasmatice
warfarina- cre
te riscul hemoragic
DIVERSE
ulei de pe
te: datorit
con
inutului n acizi gra
i
-3 nesatura
i reduce semnificativ nivelul seric al TG, prin reducerea sintezei Col-VLDL, reducndu-se, n consecin
,
i nivelul Col-LDL
inhibitori ai acil-coenzima A-colesterol-acil-transferazei (ACAT), enzim
responsabil
de esterificarea excesului de colesterol intracelular previn transportul colesteroluluin peretele arterial: avasimibe
inhibitori ai absorb
iei intestinale a colesterolului din diet
i bil
: ezetimibe (EZETROL)
ASOCIERI MEDICAMENTOASE
- efect simultan al medicamentelor la nivelul mai multor etape ale metabolismului lipidic - eficien
crescut
(efect aditiv) - indicate la pacien
i cu dislipidemii rezistente la monoterapie - dezavantaj: cre
te riscul reac
iilor adverse
statine sechestran
i ai acizilor biliari (
Col-LDL 70 %)
statine eztetimibe ((
Col-LDL cu 16-18 %): INEGY (ezetimib 10 mg/simvastatin
doze variabile)
statine acid nicotinic - n hipercolesterolemii familiale severe, rezistente la tratament cu statine - doze moderate de statin
i sechestran
i ai acizilor biliari pot fi mai eficiente dect doze mari de statine
statine-fibra
i - n dislipidemii mixte - poate cre
te riscul miopatiilor (evaluarea contraindica
iilor, monitorizare)
fibra
i acid nicotinic - poate fi util
n dislipidemii aterogene - nu exist
suficiente dovezi clinice
STRATEGII DE TRATAMENT N CAZURI PARTICULARE
VRSTNICI -
n general beneficiaz
de acelea
i recomand
ri terapeutice ca
i adul
ii tineri. -
Datorit
susceptibilit
ii crescute pentru reac
ii adverse, terapia medicamentoas
trebuie ini
iat
cu doze mici, care se cresc treptat. FEMEI -
Valoarea colesterolulului total, ca factor de risc cardiovascular, are semnifica
ie mai redus
la femei dect la b
rba
i; Col-HDL reprezint
un factor predictiv cu valoare mai important
. -
Obezitatea factor de risc important la femei -
Menopauza terapia hormonal
de substitu
ie nu reprezint
o op
iune de tratament pentru reducerea riscului cardiovascular. -
Sarcina valorile colesterolului
i trigliceridelor cresc progresiv, dar nu se recomand
instituirea sau continuarea terapiei medicamentoase dect n czurile cu risc cardiovascular crescut. n aceste situa
ii se prefer
r
ini schimb
toare de ioni, care nu au efect sistemic sau ezetimibe, inclus n categoria de risc C (FDA); statinele sunt contraindicate (categoria de risc X). M
surile dietetice reprezint
principala m
sur
terapeutic
. COPII -
Nu se recomand
terapie medicamentoas
naintea vrstei de 10 ani. -
n general, se recomand
modificarea stilului de via
i, eventual r
ini schimb
toare de ioni, care nu au efecte sistemice. -
Formele severe (hipercolesterolemie familial
) pot necesita tratament mai agresiv.BOLI ASOCIATE -
Hipertensiune arterial
se recomand
evitarea medicamentelor care altereaz
metabolismul lipidic (diuretice, beta-blocante);
acidul nicotinic poate poten
a efectul vasodilatatoarelor. -
Diabet:
sunt caracteristice hipertrigliceridemia, valori sc
zute ale Col-HDL, valori u
or crescute ale Col-LDL.
valoarea
int
recomandat
pentru Col-LDL < 100 mg/dl (ATP III)
statinele reprezint
medicamentele de elec
ie, de
i efectul de sc
dere a trigliceridelor este mai redus dect n cazul administr
rii fibra
ilor, dar a fost demonstrat
sc
derea mai important
a riscului cardiovascular