DAVID F. CAAMAL

• Medicamentos dirigidos a reducir la inflamación de las viasrespiratorias, asi como para disminuir el broncoespasmo.

• Para lo cual estas constituyen seis clases de farmacos:– Agonistas de receptores

adrenérgicos B2– Glucocorticoides– Inhibidores del leucotrienos– Cromonas– Metilxantinas– Inhibidores de la inmunoglublina

E

• Aumento de celulasinflamatorias en la pared bronquial (eosinófilos, basófilos, celulas cebadas, macrófagos y linfocitos).

• Aumentos de citocinas y mediadores de la inflamación.

• Existe incrementos en las concentraciones de IgE.

Eliminación epitelialFibrosis subepitelial

Hipersecreción de moco

Edema por escape de plasma

Activación del nervio sensitivo y plasticidad

Citocinas y quimiocinas

Celulas cebadas / macrófagos

Células Th2 / eosinófilos

Vasodilatación y angiogénesis

Broncocostricción/ hiperactividad bronquial

• Existen dos subtipos del asma (alérgica y no alérgica).

• Es posible que las respuestas de las viasrespiratorias seas estimuladas por respuestas inmunitarias innatas, adaptativas o ambas.

Bronquitis eosinofílica dirigida por lifoncitos

• Participan los del fenotipo 2 de celulas colaboradoras (Th2) y conducen a un incremento en la producción de interleucinas 4, 5 y 13.

IL-4 promueve la síntesis de IgE en celulas B.

IL-5 promueve la supervivencia de eosinófilos.

• La respuesta inmunitaria innata o de adaptaciónestimula la producción de citocinas o quimiocinasadicionales que origina el desplazamiento de celulas de origen hemático (eosinófilos, basófilos, neutrófilos, linfocitos).

Cascada inflamatoria activa:Citocinas

Factores de crecimeinto

Quimiocinas

Autacoides

1. Eliminación de celulasepiteliales

2. Reorganización de las celulas epiteliales

3. Hipersecreción de moco

4. Remodelamiento de la pared de las viasrespiratorias– Fibrosis subepitelias

– Hiperplasia de músculo liso

• Asma inducido o exacerbado por infecciones víricas

• Administración de fármacos en aerosol

• Se busca una concentración local pulmonar alta.

• Se deposita una fracción pequeña del fármaco en aerosol en los pulmones, 2-10%. Cerca del 90% es deglutido.

• Mas del 50% de los pacientes no siguen una técnica adecuada para utilizar el inhalador.

Objetivo: relajación de los musculos lisos bronquiales.

Activación de la vía G-adenilciclasa-AMP cíclico con la consiguiente disminución del tono del musculo liso.

Aumento de la conductibilidad de los canales de K sensibles a Ca en el m. liso, lo que conduce a hiperpolarización y relajación de la membrana.

Igualmente inhibe la función de numerosas celulas inflamatorias aumentando el AMP cíclico intracelular.

Tratamiento inhalatorio agudo del broncoespasmo:

• Albuterol (PROVENTIL, VENTOLIN)

• Levalbuterol (XOPENEX)

• Metaproterenol (ALUPENT)

• Terbutalina (BRETHAIRE)

• Pirbuterol (MAXAIR)

Terbutalina, albuterol y metaproterenol en presentaciones orales.

Acción de los inhalados en el transcurso de 1 a 5 min. Que produce broncodilatación que perdura de 2 a 6 horas.

Las terbutalina oral tiene un efecto un poco mas prolongado, de 4 a 8 horas.

Agonistas de receptores adrenérgicos B de acción prolongada.

1. Salmeterol

2. Xinafoato (SEREVENT)

3. Formoterol (FORADIT)

Genera una broncodilatación que perdura mas de 12 horas, debida a su alta lipofilidad.

Los receptores B2 en el musculo liso bronquial del hombre son relativamente resistentes a la desensibilización, en tanto que, los receptores de celulas cebadas y linfocitos se desensibilizan con rapidez despues de la exposición a un agonista.

La administración oral ha producido efectos adversos, en especial: temblores, calambres musculares, taquiarritmias cardiacas y alteraciones metabólicas.

Jarabes de albuterol o metaproterenol se toleran bien y son eficaces en niños pequeños (<5 años de edad).

En algunos pacientes con exacerbaciones graves del asma, cualquier aerosol, sea que se suministre a través de una inhalador de dosis medida o un nebulizador, puede empeorar la tos y el broncoespasmo por irritación local.

1. Los pacientes asmáticos que requieren agonistas adrenérgicos B2 inhalados cuatro o mas veces a la semana se consideran candidatos para glucocorticoides inhalados.

2. MECANISMO DE ACCIÓN DE LOS GLUCOCORTICOIDES EN EL ASMA

1. No relajan de manera directa al musculo liso de las viasrespiratorias. Tienen poco efecto en la broncoconstricciónaguda.

2. Sus acciones antiinflamatorias incluyen: modulación de la producción de citocinas y quimiocinas:

3. Inhibición de la síntesis de eicosanoides; supresión intensa de la acumulación de basófilos, eosinófilos y otros leucocitos en el tejido pulmonar.

4. Disminución de la permeabilidad vascular.

1. GLUCOCORTICOIDES INHALADOS

1. Propionato de beclometasona(BECLOVENT, VANCERIL)

2. Acetónido de triamcinolona(AZMACORT)

3. Flunisolida (AEROBID)

4. Budesonida (PULMICORT)

5. Propionato de fluticasona(FLOVENT)

2. Los glucocorticoides inhalados se utilizan de forma profiláctica mas bien para revertir de inmediato los síntomas del asma.

3. La dosis del esteroides se determina de forma empírica.

GLUCOCORTICOIDES SISTÉMICOS

Se usa en exacerbaciones agudas de asma y asma grave crónica.

Uso de dosis importantes de glucocorticoides (40-60 mg de prednisona o su equivalente diario por cinco dias: 1-2 mg/kg/niños.

En brotes de asma grave quizá se requieratratamiento mas prolongado y disminución gradual mas lenta de la dosis a fin de evitar una exacerbación de los sintomasde asma y suprimir la función hipofisaria/ suprarrenal.

TOXICIDAD

Glucocorticoides inhalados:

Tiene una biodisponibilidad oral muy baja

Candidosis bucofaringea

Disfonía

Supresión del eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenales

En mujeres asmáticas: disminución de la densidad ósea moderada.

Glucocorticoides sistémicos:

Alteraciones del ánimo

Incremento del apetito

Deterioro delcontrol de la glucosa en diabéticos

Candidosis.

Efecto adverso Riesgo

Supresión del eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenales

No hay un riesgo importante hasta que se incrementa la dosis de budesonida o beclometasona a >1500 microgramos/dia adultos o >400 microgramos/dia niños

Resorción ósea Efectos moderados, pero importantes con dosis tal vez tan bajas como 500 microgramos/dia

Metabolismo de carbohidratos y lípidos

Ocurren cambios menores, clinicamente insignificantes, con dosis de beclometasona >1000 microgramo/dia

Cataratas Informes anecdóticos, riesgo no comprobado

Adelgazamiento de la piel Efecto relacionado con dosis de dipropionato de beclometasona de 400 a 2000 microgramo/dia

Púrpura Aumento de la ocurrencia relacionado con dosis de beclometasona de 400 a 2000 microgramos/dia

Disfonía Suele tener pocas consecuencias

Candidosis Incidencia >5%, que se reduce con el uso de un dispositivo espaciador

Retraso del crecimiento Es difícil separar el efecto de la enfermedad del de la terapéutica, pero cuando se consideran todos los estudios no se encuentran efectos discernibles en el crecimiento corporal.

Zafinlukast (ACCOLATE): Antagonista del receptor de leucotrieno.

Se absorbe con rapidez vía oral

Biodisponibilidad del 90%

Se une altamente a las propteínasplasmáticas (99%)

Metabolizado en forma extensa por la CYP2C9 hepática

Metabolitos con eficacia <10%

Vida media alrededor de 10 horas

Montelukast (SINGULAIR): Antagonista del receptor de leucotrieno.

Se absorbe con rapidez vía oral

Biodisponibilidad del 60-70%

Se une altamente a las propteínasplasmáticas (99%)

Metabolizado en forma extensa por CYP3A4 y CYP2C9

Vida media de 3-6 horas

Zileuton (ZYFLO): Inhibidor de la 5-lipooxigenasa.

Se absorbe con rapidez por administración oral

Es metabolizado de ,aneraextensa por CYP y la UDP-glucuronosiltransferasa.

Es de acción con una vida media de 2.5 horas

Se une altamente a las proteinas (93%)

Antagonistas de receptores de leucotrieno

CysLT: Los leucotrienos cisteinil incluyen los leucotrienos C4 (LTC4), D4 (LTD4) y E4 (LTE4).

Constrictores potentes de musculo liso bronquial

LTD4: 1000 veces mas potente que la histamina como broncoconstrictor.

Receptor de CysLT1: receptor del agonistas CysLT

Zafirlukast y montelukast: Antagonistas competitivos selectivos de alta afinidad del receptor CysLT1.

Pranlukast: Otro antagonista, que se usa en otros países. No esta aprobado en USA.

Inhibidores de la síntesis de leucotrienos

La elaboración de los leucotrienosdepende de la lipooxigenación del ácido araquidónico por la 5-lipooxigenasa.

Zileuton: Inhibidor potente selectivo de la actividad de la 5-lipooxigenasa.

Impide la formación de leucotrieno B4 (LTB4) un autacoide quimiotáticopotente

Impide la formación de otros eicosanoides que dependen de la spintesis de leucotrieno A4 (LTA4)

ToxicidadZafirlukast y montelukast

Muy rara vez se presenta eosinofiliasistémica

Vasculitis con caracteristicas similares al sindrome de Churg-Strauss

Zafirlukast puede interactuar con la warfarina, incrementado los tiempos de protrombina

Zileuton

4-5% de los pacientes aumentan las transaminasas hepáticas, por los general

en los dos primeros meses de tratamiento

Disminuye la depuración estable de teofilina, e incrementa de manera

importante sus concentraciones en plasma

Reduce la depuración de warfarina

En quienes responden al tratamiento con antileucotrienos, el National Heart, Lung and Blood Institute acepta a estos medicamentos como alternativas de los esteroides inhalados en dosis bajas para el control del asma crónica leve.

• No esta indicada para tratamiento broncodilatador rápido.

• Debe indicarse a los pacientes que tengan a disposición como medicamentos de rescate agonistas del receptor adrenérgico beta de acción breve.