FARMACOTERAPEUTICA DE ENFERMEDADES PRODUCIDAS POR HONGOS

FARMACOTERAPEUTICA DE ENFERMEDADES

PRODUCIDAS POR HONGOS

Dra. Carmen Juliana Pino PinzónFarmacología Clínica

Universidad de la Sabana.

TEMARIO

MICOSIS SUPERFICIALES• CANDIDIASIS• DERMATOFITOSIS O TIÑAS

MICOSIS PROFUNDAS

Micosis superficiales: antimicóticos aplicación tópica

Hongos más resistentes la afectación del pelo y las uñas o las Situaciones de riesgo especial pueden exigir la administración

prolongada de fármacos por vía sistémica e.g. candidiasis cutaneomucosa tratamiento por vía sistémica

y tópica simultáneamente.

Micosis profundas y sistémicas:Diferentes hongos, entre los que destacan: Aspergillus,

Cryptococcus, Histoplasma, Blastomyces, Coccidioides, Mucor y Paracoccidioides

Infección pulmonar, piel y mucosasAntifúngicos por vía sistémica.

HONGOS Los hongos, como células eucariotas que son, poseen núcleo, nucleolo,

retículo endoplásmico, ribosomas, mitocondrias, vacuolas, cuerpos lipídicos y otras inclusiones, todo ello rodeado por una membrana bicapa y una pared celular.

MEMBRANA Contienen fosfolípidos y esteroles como las células eucariotas superiores.

Los esteroles a diferencia de los mamíferos (en donde predomina el colesterol) son principalmente el ergosterol y su precursor zimosterol. Son esenciales para su viabilidad y se utilizan como objetivo para el desarrollo de fármacos antifúngicos .

PARED Su principal función es proteger al hongo del shock osmótico y darle rigidez.

Está compuesta por polisacáridos como la quitina, quitosano, celulosa, b-glucano y manano. Debido a la alta variedad de su composición bioquímica hace dificultoso el hallazgo de antifúngicos que interfieran con su síntesis.

Antimicóticos: Mecanismo de acción

• Alteración de la función de membrana• Unión al ergosterol y aumentan la permeabilidad de membrana

• Anfotericina B y polienos (ej. nistatina)

• Inhibición de la síntesis de ergosterol y acumulación de 14-metilesteroles• Inhibición de la 14-esterol demetilasa

• Fluconazol, itraconazol, voriconazol

• Inhibición de la síntesis de lanosterol• Inhibición de la esqualeno epoxidasa

• Terbinafina, naftilina

• Inhibición de la síntesis de la pared• Inhiben la formación de glucanos en la pared celular del hongo

• Echinocandinas

• Inhibición de la síntesis de ácidos nucleicos• Inhibición de la timidilato sintetasa

• Flucitosina (deaminada por el hongo a 5-FU)

Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 12ed. 2011McGraw-Hill, Estados Unidos.

BLANCOS TERAPEUTICOS

ALILAMINAS

TRIAZOLES

PIRIMIDINAS FLUORADAS

NISTATINA

MICOSIS SUPERFICIALES

Afecciones producidas por hongos que parasitan piel, mucosas, semimucosas, pelos y uñas.

CANDIDIASIS-VULVOVAGINAL

• Candida albicans 80% a 92% .• Candida glabrata

Pharmacotherapy: A Pathophysiologic Approach, 8e Joseph T. DiPiro, Robert L. Talbert, Gary C. Yee, Gary R. Matzke, Barbara G. Wells, L. Michael Posey

Candida albicans 80% a 92% .

Candida glabrata

CANDIDIASIS-OROFARINGEA Y ESOFÁGICA

• Candida: habitante normal del tracto gastrointestinal en humanos, aisalada en cavidad oral en 65% sujetos sanos

• Candidiasis orofaringea infeccion oportunista en paciente VIH, primera manifestacion clinica de pacientes con VIH.

DERMATOFITOSIS -TIÑAS

*Microsporum, Tricophitum, Epidermophitum

MICOSIS HONGO QUE LA PRODUCE

TRATAMIENTO TÓPICO TRATAMIENTO DE ELECCION ORAL

TIÑA CAPITIS Dermatofitos* ketoconazol Terbinafina 250 mg/day 4–8 wk

TIÑA BARBAE Dermatofitos ketoconazol Ketoconazol 200 mg daily × 4 wk Itraconazole 100–200 mg/day × 4–6 wk

TIÑA MANUM Dermatofitos ImidazólicosAlilaminas

Ketoconazol 200 mg daily × 4 wk

TIÑA PEDIS Dermatofitos ImidazólicosAlilaminas

Fluconazol 150 mg 1 × per wk 1–4 wk

TIÑA CRURIS Dermatofitos clotrimazol Itraconazole 200–400 mg/day × 1 wk

TIÑA CORPORIS

Dermatofitos Ketoconazol-terbinafina Terbinafina 250 mg/day × 2 wk

PITIRIASIS VERSICOLOR

Malaseziz furfur Clotrimazol Ketoconazol-terbinafina

Ketoconazol 400 mg × 1 Fluconazol 400 mg × 1 Itraconazol 200 mg daily × 3–7 days

ONICOMICOSIS• Ciclopirox 8% : solución para uñas (terbinafina-bifonasol)• Terbinafina 250 mg/day × 6 wk (manos)-- 12 wk (pie)• Itraconazol 200 mg twice daily × 1 wk per month; repeat for

total of two pulses (mano), or three pulses (pie)• Itraconazol 200 mg daily for 6 weeks (fmano), or for 12 weeks

(pies)• Fluconazole 50 mg daily or 300 mg once weekly for ≥6 months

(manos), or for 12 months (pies)

Terbinafina: considerada primera linea en manejo de onicomicosis, segunda eleccion itraconazol.



ALILAMINAS

TRIAZOLES


NISTATINA

NISTATINA• Es un antibiótico antimicótico de aplicación tópica

exclusivamente, producido por Streptomyces noursei.• Estructura poliénica- acción fungostática y fungicida.• Se une al ergosterol de membrana y produce alteración de la

permeabilidad.

• No se absorbe por vía oral, vaginal cutánea• Durante la década del ´50 su uso endovenoso produjo

toxicidad renal y su uso se restrin gió al uso tópico

• RAMS: náuseas, vómitos y diarrea. Por vía tópica produce en ocasiones irritación.

AZOLES-MECANISMO DE ACCION• Anillo imidazólico libre unido mediante

enlace C-N a otros anillos aromáticos.• Actúan sobre las formas de citocromo P-450

características de los hongos.-inhiben enximas asociadas al citocromo.

• Inhibición de la 14-esterol demetilasa • 14-desmetilación del lanosterol para

convertirlo en ergosterol.• Acumulación de esteroles 14a-metilados en

el interior de la célula.

AZOLES-MECANISMO DE ACCION

• Alteración de la permeabilidad de la membrana de las células fúngicas.

• Modificación del ambiente intracelular necesario para el desarrollo y la división celular

• Alteran los mecanismos enzimáticos intracelulares que intervienen en la síntesis y

desoxificación del peróxido de hidrógeno acumulación de peróxido de hidrógeno.

• La acción fungicida requiere concentraciones muy elevadas.

SíNTESIS DEL ERGOSTEROL

AZOLES

Imidazoles

ClotrimazolBifonasolMiconazol

KetoconazolEconazol

ButoconazolOxiconazolSulconazol

Triazoles

Fluconazol ItraconazolVoriconazol Terconazol

CLOTRIMAZOL

• Las reacciones adversas consisten en eritema, escozor, formación de ampollas y

desprendimiento de la piel, edema, prurito y urticaria.

• Por vía vaginal puede producir irritación local. • Via oral varias veces al día, puede ocasionar

molestias gastrointestinales y aumento temporal y reversible de transaminasas.• Se administra en solución y crema. • Tabletas de aplicación intravaginal.

BIFONAZOL

• El bifonazol es de amplio espectro frente a las diversas especies de dermatofitos, incluidas las formas de levaduras (candidiasis)

• Micetos como Malassezia furfur.• Se aplica localmente .• Raras veces produce reacciones locales

irritativas; puede haber hipersensibilidad a uno de los excipientes de la crema, el alcohol cetilesterílico.

• Se aplica en forma de crema, solución y polvo.

MICONAZOL

• Limitado uso tópico por reacciones adversas intravenosas.

• Miconazol penetra el estrato córneo, donde persiste durante más de 4 días.

• absorción sistémica por vía cutánea o vaginal es mínima.• Oral tiene una biodisponibilidad del 15 %, pero, dada su

rápida eliminación, se prefiere administrarla por vía IV (segunda o tercera línea en coccidiomicosis-

paracoccidiomicosis)• Fija en el 91-93 % a proteínas plasmáticas .• Metaboliza con intensidad en el hígado.

MICONAZOL

• Es bastante tóxico por vía IV. • Produce con frecuencia: tromboflebitis, trombocitosis,

prurito, náusea y anorexia; puede ocasionar taquicardia, taquipnea y arritmias si la inyección es rápida, alteraciones neurológicas (ansiedad, psicosis tóxicas agudas, confusión, alucinaciones e hiperestesias).

• Se han descrito algunas respuestas anafilácticas.• Por vía tópica puede producir prurito, irritación y

quemazón.

KETOCONAZOL

• Se absorbe por vía oral.• Absorción aumenta en ambiente ácido y disminuye

cuando hay aclorhidria o está bloqueada la secreción gástrica mediante fármacos.

• En el plasma se une a proteínas el 95-97 %.• Atraviesa mal la BHE, pero se encuentra en la leche.• Se metaboliza casi enteramente en el hígado por el

sistema de oxidasas mixtas dependientes del citocromo P-450.

REACCIONES ADVERSASNáuseas: dosis dependiente vómito, anorexia, prurito, cefalea,

mareos, hemorragia disfuncional uterina, dolor abdominal, alteraciones del ritmo intestinal, somnolencia, nerviosismo,

fotofobia, parestesias y hemorragiagingival.

En el 2-5 % de los pacientes puede elevar temporal y asintomáticamente las enzimas hepáticas; alguna vez (1 de

12.000 pacientes) origina lesión hepática de carácteridiosincrásico.

En varones y a dosis superiores a 600 mg/día puede ocasionar ginecomastia, infertilidad, oligospermia y

reducciónde la libido,.

Suprime la síntesis gonadal de testosteronay la síntesis suprarrenal de andrógenos.

FLUCONAZOL

• Se absorbe muy bien por vía oral incluso si hay alimentos, antiácidos o anti-H2.

• Biodisponibilidad 85-90%.• Alcanza concentraciones similares a las

plasmáticas en LCR, saliva, esputo y vagina, hecho debido a su escasa unión a proteínas plasmáticas (11 %).

• Se elimina por vía renal, recuperándose aproximadamente

• El 80 % del fármaco sin modificar en la orina.

• La semivida de eliminación es de 30 horas.• Más prolongada en la insuficiencia renal,

situación en la que se requiere modificar la dosis.

• Fármaco eliminado por hemodiálisis y dp.

La incidencia de efectos adversos es escasa, más frecuentes náuseas, cefaleas, exantema cutáneo, dolor abdominal, vómitos y diarrea. Incidencia mucho más baja (1,5 %),

aumento delas transaminasas.

INTERACCIONES FARMACOLOGICAS

Aumenta el efecto de los anticoagulantes orales .Aumentar las concentraciones de:

Ciclosporina – fenitoína --hipoglucemiantes orales.La rifampicina disminuye la semivida de eliminación

del fluconazol;.Las tiazidas aumentan la concentración plasmática de

fluconazol,.

FLUCONAZOL – ACTIVIDAD ANTIMICÓTICA

• Buena actividad contra C. albicans y Cryptococcus neoformans

• Las especies no albicans es más probable que tengan resistencia primaria

C. krusei > C. glabrata > C. parapsilosis

C. tropicalis

C. kefyr

Siempre resistente A veces resistente

ITRACONAZOL• Liposoluble• Cápsulas:

• Absorción en requiere de un medio ácido (aumenta si se administra inmediatamente luego de las comidas). Disminuye la absorción con medicamentos que aumenta el pH gástrico.

• La absorción disminuye en algunos pacientes con HIV (gastropatía), se puede administrar con gaseosas.

• En algunos casos se recomienda monitorear las concentraciones plasmáticas

• Suspensión oral:• Absorción: 30% mayor que con cápsulas• Se absorbe en forma adecuada independientemente de su relación con

las comidas y el pH gástrico. Máxima absorción: en ayunas.

ITRACONAZOL

• Unión proteica: 99%• Vida media: 15-42 hs• Concentración en estado de equilibrio: 1-2 semanas• Baja concentración en saliva, orina y LCR (si bien puede tener

concentración adecuada en meninges inflamadas).• Metabolismo hepático. Hidroxiitraconazol es activo, con

espectro similar al p. activo.• Se elimina lentamente de los tejidos.• No requiere ajuste en insuficiencia renal, ni es eliminado por

hemodiálisis ni diálisis peritoneal

VORICONAZOL

• Estructura similar al fluconazol.• Pobre solubilidad acuosa.• Bd oral: 96%; unión proteica: 56%.• Metabolismo hepático: principalmente CYP2C19;

CYP2C9 y CYP3A4 en menor medida. También es inhibidor enzimático.

• Principal metabolito: voriconazol N-oxido (inhibe también las enzimas CYP2C9>CYP3A4>CYP2C19).

• El 80% se elimina como metabolitos en orina• La dosis oral no requiere ser ajustada en

insuficiencia renal o en hemodiálisis.

VORICONAZOL• Metabolizado e inhibe el CYP2C19, 2C9 y 3A4• Afinidad: CYP2C19>CYP2C9>>CYP3A4• Interacción con inductores o inhibidores de estas enzimas• Rifampicina, rifabutina, ritonavir aceleran el metabolismo

del voriconazol.• Efavirenz (NNRTIs) incrementan el metabolismo del

voriconazol e inhibe el metabolismo de los NNRTIs.• Duplicarse la dosis de voriconazol cuando se lo administra

con fenitoína• La administración de voriconazol aumenta la

concentración de: ciclosporina, tacrolimus, fenitoína, rifabutina, warfarina, sirolimus.

• La dosis de omeprazol debe disminuirse al 50%

VORICONAZOL• Teratogénico en animales. FDA categoría D en el embarazo• Ocasionalmente hepatotoxicidad (monitorear el

hepatograma)• Prolongación del intervalo QTc.

• Efectos visuales (30%): visión borrosa, alteración de la percepción de los colores, fotofobia (avisarle a los pacientes).

• Rara vez: alucinaciones visuales o confusión• Reacciones anafilactoides en la primera infusión EV:

nauseas, rash, febrícula• Rash 5,8% de los pacientes.

AZÓLICOS - INTERACCIONES

•Debido al metabolismo hepático de este grupo de fármacos se debe tener presente las potenciales interacciones de las mismas.

•Fármacos con potencial interacción:– astemizol, rifampicina, cisaprida, quinidina,

pimozida, simvastatina, lovastatina, triazolam, midazolam, terfenadina, ritonavir, indinavir, claritromicina; anticoagulantes orales, inhibidores de la proteasa, antagonistas del Ca, ciclosporina, tacrolimus, rapamicina, digoxina, carbamazepina, metilprednisona, teofilina

RESISTENCIA A LOS AZOLES


ALILAMINAS-TERBINAFINA

• Actúan en la vía de síntesis del ergosterol.• Inhibiendo la epoxidación del escualeno.• La sensibilidad de la escualeno-epoxidasa de

hongos a la terbinafina es muy superior a la del mamífero.

• Acción anterior a la de los imidazoles dentro de la misma cadena de síntesis del ergosterol.

• A diferencia de éstos, tiene escasa afinidad por el citocromo P-450, por lo que no interfiere en la síntesis de hormonas esteroideas.

Se absorbe por vía oral y se distribuye por todos los tejidos alcanzando grandes volúmenes de distribución

en los compartimientos central y periférico; por su gran lipofilia se acumula en la grasa y se fija al estrato

córneode la piel, pelo y uñas.

En administración tópica se absorbe menos del 5 %.No se recomienda en IR o IH ( Cl 50% comparado con

sujetos normales) Metabolismo extenso; 70% de la dosis se elimina en orina.

SINTESIS DEL ERGOSTEROL

MICOSIS SUPERFICIALES

MICOSIS PROFUNDAS O SISTEMICAS

HISTOPLASMOSIS• Inhalacion del histoplasma capsulatum

• Se aísla de la naturaleza en las zonas templadas y tropicales húmedas, cuyos suelos son ácidos, ricos en nitrógeno, fosfatos e hidratos de carbono. Los histoplasmas se relacionan especialmente con el guano de las aves y de las cuevas habitadas por murciélagos.

• Los microorganismos son capturados por los macrofagos pulmonares, en los que germinan dando blastospora.

• Generalmente son destruidas en mayor o menor plazo, y la infección es abortiva o asintomática, pero en casos de inmunidad celular deficiente, se liberan del fagolisosoma pasando al citoplasma, donde se multiplican libremente, y se reparten por todo el organismo.

HISTOPLASMOSIS-INMUNOCOMPETENTESMANIFESTACION CLINICA TERAPEUTICAHISTOPLAMOSIS PULMONARAsintomatica o moderada

SINTOMAS MENOS DE 4 SEMANAS NO TRATAMIENTOSINTOMAS MAS DE 4 SEMANAS ITRACONAZOL: 200 MG VO DIA 6 A 12 SEMANAS

ENFERMEDAD AUTO-LIMITADA

ANFOTERICINA B 0.3 – 0.5 MG/KG/DIA 2 A 4 SEMANAS (DOSIS TOTAL DE 500 MG) O KETOCONAZOL 400 MG VO DIA POR 3 A 6 MESES. (NO SON UTILES EN ARTRITIS NI PERICARDITIS)

GRABULOMAS MEDIASTINALES

LESIONES RESULEVEN DE MANERA ESPONTANEA, CX. ANFOTERICINA B 40-50 G/DUA POR 2 -3 SEMANAS O ITRACONAZOL 400 MG VO DIA POR 6 A 12 MESES.

ENFERMEDAD PULMONAR DIFUSA SEVERA

ANFOTERICINA B 0.7 MG/KG/DIA DOSIS TOTAL MENOR O IGUAL 35MG/KG +CORTICOIDE POR 2 SEMANAS SEGUIDO DE ITRACONAZOL 200 MG VO C 12 HORAS POR 6 A 12 HORAS.

HISTOPLASMOSIS CRONICA MODERADA: ITRACONAZOL 200-400 MG DIA POR 6 A 24 MESES – KETOCONAZOL 200-800 MG/DIA ORAL POR 1 AÑO. FLUCONAZOL MENOS EFECTIVO.SEVERO: ANFOTERICINA B 0.7 MG/KG/DIA DOSIS 35 MG/KG.

HISTOPLASMOSIS-INMUNOCOMPROMETIDOS

MANIFESTACION CLINICA TERAPEUTICA

HISTOPLASMOSIS DISEMINADA ANFOTERICINA B MAYOR DE 35 MG/KG POR 3 MESES SEGUIDOS DE FLUCONAZOL O ITRACONAZOL 200 MG VO DIA POR 12 MESES

AGUDA – SUBAGUDA ANFOTERICINA B 0.7-1 MG/KG/DIADOSIS TOTAL 35 MG/KG 2 A 4 MESES SEGUIDO ITRACONAZOL 200 MG VO DIA 6 A 18 MESES.

HISTOPLASMOSIS PROGRESIVA ANFOTERICINA B 15-30 MG/KG 200 MGTRES VECES DIA POR 12 SEMANAS

SIDA ANFOTERICINA B 15-30 MG/KG. ITRACONAZOL200-400 MG ORAL DIA

BLASTOMICOSIS

• Blastomices dermatitides

• Infeccion primaria PULMON

• Menos proporción –CUTANEA

• USA-CANADA

COCCIDIOIDIOMICOSIS• Hongos dimórficos del

género Coccidioides. • Lesiones granulomatosas en

pulmón con posterior diseminación a tejido óseo, piel o sistema nervioso central, aunque se tienen reportes de identificación en prácticamente cualquier órgano del cuerpo humano.

• CENTROAMERIXCA-USA-SURAMERICA.

TERAPIA:

Anfotericina B: 0.5 -1.5 mg/kg/diaKetoconazol- Fluconazo lIV 400-800 mg/dia

CRYPTOCOCOSIS

• La Criptococosis es una micosis sistémica, generalmente, oportunista. Es producida por Cryptococcus neoformans, la mayoría de la veces, aunque también puede ser producida

por Cryptococcus gattii.

• OPORTUNISTA -- PACIENTES INMUNOCOMPROMETIDOS• NEOPLASIAS

• TRASPLANTADOS• USO CORTICOIDES

• HIV

INMUNOCOMPETENTE INMUNOCOMPROMETIDOS PACIENTE VIH

ENF. PULMONAR AISLADA: FLUCONAZOL 200-400 MG DIA POR 3 A 6 MESES.ANFOTERICINA B 0.4.0.7 MG/KG/DIA

NO EN SNC: ANFOTERICINA B 0.7 – 1 MG/KG/DIA +FLUCITOSINA 100/MG/KG/DIA ORAL MAYOR A 2 SEMANAS CONTINUAR FLUCONAZOL 400 MG VO DIA POR 8 SEMANAS

MANTENIMIENTO:FLUCONAZOL 200 400 MG ORAL DIA TODA LA VIDAITRACONAZOL 200 MG ORAL DOS VECES DIA

SNC: ANFOTERICINA B 0.7 – 1 MG/KG/DIA +FLUCITOSINA 100/MG/KG/DIA ORAL MAYOR A 2 SEMANAS CONTINUAR FLUCONAZOL 400 MG VO DIA POR 8 SEMANASFLUCONAZOL ORAL 200-400 MG VO DIA POR 6 -10 SEMANASITRACONAZOL 200-400 MG VO DIA POR 6 -10 SEMANAS

SNC: ANFOTERICINA B 0.7-1 MG/KG/DIA POR 2 SEMANAS SEGUIDO DE FLUCONAZOL 400-800 MG DIA 8 A 10 SEMANAS, SEGUIDO DE 200 MG VO FLUCONAZOL POR 6 A 12 MESES (ITRACONAZOL 200-400 MG VO DIA) RESISTENTE ANFOTERICINA INTRATECAL

ASPERGILOSIS

• Aspergillus

• Los Aspergillus son hongos saprofitos y ubicuos, de distribución universal. Infecciones por Aspergillus son muy infrecuentes excepto en personas sujetas a inmunosupresión.

• La transmisión ocurre por inhalación de las esporas, aunque se han descrito casos de infección por autoinoculación. Patogénicamente, invaden los vasos sanguíneos, produciendo trombosis y consecuente isquemia, necrosis, edema y hemorragias.

Medicamento de elección:Aspergilosis invasiva

VORICONAZOL:ANFOTERICINA

CASPOFUNGINA

CANDIDIASIS HEMATOGENA

ANFOTERICINA – VORICONAZOL – FLUCONAZOL

Epidemiología de Candidemia

Wisplinghoff H et al. Nosocomial bloodstream infection in US hospitals. Analysis of 24,179 cases From a prospective nationwide surveillance study. Clin Infect Dis 2004; 39: 309-317.

• 4a causa más común de bacteremia nosocomial, 3o en UCI• Representan 8-11% de todas las bacteremias nosocomiales• ALTA mortalidad + mortalidad atribuible 15-25% para candidemia• No-albicans en incremento, especialmente en ptes. con cáncer

Candida spp. Sensibilidad In-vitro

Especies Fluconazol Itraconazol Posaconazol Voriconazol Anfo B Equinocandinas

C. albicans S S S S S S

C. tropicalis S S S S S S

C. parapsilosis S S S S S S (a I?)

C. dubliniensis S a S-DD S S S S S

C. glabrata S-DD a R S-DD a R S a I S a I S a I S

C. krusei R S-DD a R S a I S a I S a I S

C. lusitaniae S S S S S a R S

S = Sensible I = Intermedia R = Resistente S-DD = Sensible Dosis-Dependiente



ALILAMINAS

TRIAZOLES


NISTATINA

ANFOTERICINA B

• La anfotericina B es producida por el Streptomyces nodosus.

ANFIPATICA

ANFOTERICINA BFormulaciones:

• Es insoluble en agua, pero fue formulada para infusión EV combinándola con deoxicolato:• 50 mg de anfotericina + 41 mg de deoxicolato.

• Debe ser reconstituida en DA5% (es incompatible con SSN).• La AnB deoxicolato forma un coloide en agua con partículas con

diámetro menor a 0,4 m.• La naturaleza anfipática de la AnB permitió la formulaciones

lipídicas:• AnB complejo lipídico• AnB dispersión coloidal• AnB liposomal

ANFOTERICINA BFormulaciones:

AnB deoxicolato

AnB complejo lipídico

AnB dispersión coloidal

AnB liposomal

Composición fosfolipídica (relación molar)

DMPC/DMPG (7:3)

Colesteril sulfato HPC/Col/DSPG (2:1:0,8)

Contenido de AnB (mol %)

33% 50% 10%

Partícula Micela Tiras u hojas Discos lipídicos Liposomas, pequeñas vesículas

unilamelares

Tamaño (nm) <25 500-11000 100-140 80-90

AnB: anfotericina B; DMPC: dimiristoilfosfatidilcolina; DMPG: dimiristoilfosfatidilglicerol; HPC: fosfatidilcolina hidrogenada; Col: colesterol; DSPG: distearoilfosfatidil glicerol

ANFOTERICINA B

ANFOTERICINA BFormulaciones lipídicas:

AnB complejo lipídico AnB dispersión coloidal AnB liposomal

ANFOTERICINA B• Se fija ávidamente a los esteroles de la membrana de las

células eucariotas ; sin embargo, es mayor su afinidad por el ergosterol de los hongos que por el colesterol de las células de los mamíferos, lo que explica su relativa especificidad.

• Esta fijación se altera la permeabilidad de la membrana consalida de sodio, potasio e iones hidrógeno, y la consiguienteacción letal sobre la célula fúngica.

• Atravesar la rígida pared celular del hongo que está compuesta fundamentalmente por quitina y 1,3-b-glucanos.

ANFOTERICINA B

• Induce la estimulación de macrófagos oxidación dependiente. Esta inmunomodulación es aumentada por metabolitos oxidativos como el peróxido de hidrógeno y puede deberse a la autooxidación del fármaco junto con la formación de radicales libres, o puede ser atribuible a un aumento de la permeabilidad de membrana, especialmente a cationes monovalentes.

ANFOTERICINA BFarmacocinética

• Administración EV. Absorción por vía oral es baja.• Cmax: 0.5-2 g/mL (dosis 0.4-0.6 mg/kg). -La mayoría de los

hongos susceptibles son destruidos con concentraciones menores a 1 g/mL-.

• Unión proteica: 90%• Concentración en LCR: baja• Metabolismo: hepático.

• El metabolismo y la excreción no son del todo comprendidos.• t½: 24 hs. Aumenta en la insuficiencia renal. • Se pueden detectar niveles de AnB 3-7 semanas luego de la

última dosis.

ANFOTERICINA BIndicaciones. Vías de administración

• Principal: Endovenosa• Menos frecuentes (en situaciones particulares): oral,

intraocular, LCR, aerosolizada, intravesical• Dosis: dosis de prueba: 1 mg• Dosis: se aumenta gradualmente desde 0.1 hasta 1.5

mg/kg o 3-5 mg/kg.• Infusión Continua en DAD y CVC

ANFOTERICINA B Reacciones adversas infusionalesReacción adversa Forma de prevenirla

Reacción aguda anafilactoide (hipotensión, disnea, hipoxemia, taquicardia)

Dosis de prueba de 1 mgSuspender el tratamiento

Fiebre, escalofríos, temblor, nauseas, vómitos, disena, hipoxemia, broncoespasmo

Premedicar con: difenhidramina, acetaminofen, meperidina, hidrocortisona (solos o en combinación)Tratamiento: meperidina

Flebitis Cuidado local, rotar los sitios de infusión, heparina 500U en la solución, colocar vía central

Hipotensión, hipertensión, dolor precordial, cefalea, dolor articular

ANFOTERICINA B Efectos adversos renales y constitucionales

Efectos adversos Forma de prevenirloRenales Insuficiencia renal SSN antes y después de la

infusiónIntervalo menos frecuentes

Alteración de los niveles plasmáticos de potasio y magnesio

Reponer electrolitos

Acidosis tubular renal

Reacciones adversas constitucionales

Nauseas, vómitos, anorexiaMalestar, depresión

Tratamiento sintomático

Anemia

ANFOTERICINA BAnfotericina B deoxicolato. Indicaciones y dosis

Indicación Dosis

• Tratamiento empírico en neutropénicos febriles

0.5-1.0 mg/kg

• Candidiasis moderada (ej. esofagitis, candidiasis hepatoesplénica)

0.3-0.5 mg/kg

• Candidiasis severa (candidemia, endoftalmitis, osteomielitis)

0.5-1 mg/kg

• Aspergilosis 0.8-1.5 mg/kg

• Criptococosis 0.3-1 mg/kg con o sin flucitosina

• Micosis endémicas 0.2-1 mg/kg

La duración del tratamiento está relacionada con la dosis acumulada de AnB

CASPOFUNGINA

• Derivado sintético de pneumocandin BO, producto de la fermentación del hongo Zalerion arboricola

• Mecanismo de acción– Inhibición de b1-3 glucan en la pared celular

del hongo• Metabolizado en hígado con vida media de

9 a 10 horas

CASPOFUNGINA

• Uso sólo parenteral• 70 mg dosis de impregnación• 50 mg diarios• Activa contra Candida spp. y Aspergillus

spp. Pneumocystis jiroveci• Bien tolerado en general• Hepatotoxicidad a dosis altas

FLUCITOSINA

• Es un derivado fluorado de la citosina• En las células fúngicas, se convierte en fluorouracilo por acción

de la enzima citosín-desaminasa.• Se incorporada en el ADN fúngico e impide la síntesis durante

el proceso de replicación celular.• La 5-FC queda, incorporada en el ADN del hongo, pero debido

a la falta del termilal 3 ', no pueden agregarse otros otros nucleósidos, y la síntesis de ácidos nucleicos queda bloqueada.

• Asociación (anfotericina B) resulta indispensable para tratar las criptococosis y candidiasis con el fin de evitar la aparición de resistencias, hecho relativamente frecuente, y para reducir la dosis de anfotericina B.

FARMACOCINETICA:Por vía oral se absorbe el 80 %.

Se une escasamente a proteínas y se distribuye portodo el organismo, atravesando en abundancia la BHE;la concentración en el LCR llega a ser hasta del 80 % de

la plasmática. Se elimina sin metabolizar por la orina el

60-80 %, con un aclaramiento que corresponde al 75 %del de creatinina, de ahí que su administración deba

modificarse cuando la función renal esté disminuida, lo cualtiene importancia porque con frecuencia se administra

junto con anfotericina B, que es nefrotóxica.

RAMS:

Molestias gastrointestinales, destacando la diarrea que en ocasiones aparece de formadiferida. La reacción adversa más grave consiste en leucopenia y trombocitopenia, de carácter reversible.

RECORDAR!AZOLES

Utiles en infecciones sistémicas por Cándida y CriptococoMonitoreo de función hepáticaPrecaución con interacciones

ANFOTERICINA B:De elección en la mayoría de las infecciones fúngicas sistémicas gravesMonitorear función renal y medio internoLas formulaciones lipídicas presentan mejor tolerancia y menor nefrotoxicidad

CASPOFUNGINAÚtil en infecciones resistentes a ttos convencionalesEscasos efectos adversos (Poco tiempo de evaluación)Podría ser mas eficaz que Anfo para infecciones graves por Candida

GRACIAS…

FARMACOTERAPEUTICA DE ENFERMEDADES PRODUCIDAS POR HONGOS

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