Fármacos Simpáticomiméticos

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1. I. FARMACOLOGA DE LOS BLOQUEANTES DE LOSIntroduccinRECEPTORES BETA-ADRENRGICOSJ. Tamargo Menndez, E. Delpn MosqueraLos bloqueantes de los receptores -adrenrgicos(BBA) son un grupo de frmacos que producen un blo-queocompetitivo y reversible de aquellas acciones de lascatecolaminas mediadas a travs de la estimulacin delos receptores -adrenrgicos. En la actualidad los BBAocupan un importante papel en el tratamiento de di-versosprocesos cardiovasculares (hipertensin arterial,angina pectoris, arritmias, cardiomiopata hipertrfica,prevencin secundaria de la cardiopata isqumica) y no-cardiovasculares(ansiedad, glaucoma, migraa, hiperti-roidismo,temblor). Sin embargo, y aunque todos los BBAtienen la misma capacidad para bloquear los receptores-adrenrgicos, existen importantes diferencias en suspropiedades farmacodinmicas (selectividad, actividadsimpaticomimtica intrnseca) y farmacocinticas (hidro/liposolubilidad) (Tabla 1). Conocer estas diferencias es labase para realizar la eleccin del BBA ms adecuado en unpaciente determinado.Mecanismo de accinLas catecolaminas interactan con dos grandes sub-tiposde receptores, y -adrenrgicos1-4. Se ha demos-tradola existencia de, al menos, tres tipos de receptores-adrenrgicos. Los efectos mediados a travs de la esti-mulacinde estos receptores se resumen en la Tabla 2. Losreceptores 1 y 3 se localizan en la membrana postsinp-ticade los tejidos inervados, estn bajo control neural yresponden a la noradrenalina liberada desde los termina-lessimpticos (Fig. 1). Los receptores 2 con frecuenciase localizan en tejidos o clulas que reciben una escasainervacin (tero, msculo esqueltico, plaquetas, linfoci-tos),por lo que no estn bajo control neural, sino que sonestimulados por las catecolaminas circulantes. Tambin selocalizan los receptores 2 en la membrana presinptica delas terminaciones noradrenrgicas, y su estimulacin facilitala liberacin de noradrenalina, aumentando el tono simpti-co.Los receptores 3 endoteliales median la vasodilatacinproducida por el xido ntrico liberado por el nebivolol.Los receptores -adrenrgicos presentan siete segmentostransmembrana con estructura -hlice y se encuentran aco-pladosa protenas fijadoras de nucletidos de guanina (prote-nasG)5 (Fig. 2). La noradrenalina liberada desde los termi-nalessimpticos se une a los receptores -adrenrgicos yactiva la adenilato ciclasa, enzima que genera AMPc a par-tirdel ATP. El AMPc activa, a su vez, una serina-treoninacinasa dependiente de AMPc, la protena cinasa A (PKA),que fosforila diversas protenas. En el corazn, la fosfori-lacinde los canales de Ca tipo-L aumenta la entrada deCa a su travs, la concentracin intracelular de Ca ([Ca]i) yla frecuencia y la contractilidad cardiacas y la conduccina travs del ndulo aurculo-ventricular. Adems, la PKAaumenta la fosforilacin de la troponina I, lo que acelerala interaccin entre actina y miocina, y la actividad de laATPasa del retculo sarcoplsmico (SERCA2a), lo que in-crementala incorporacin del Ca en su interior y acelera lavelocidad de relajacin durante la distole (efecto lusitr-picopositivo). En la clula muscular lisa, la PKA fosforilala cinasa de las cadenas ligeras de la miosina, lo que pro-ducela relajacin muscular y el fosfolambano, aumentan-dola incorporacin de Ca en el retculo sarcoplsmico; elresultado es una reduccin de [Ca]i y la relajacin celular.A nivel heptico y muscular esqueltico, la fosforilacin dela fosforilasa-cinasa activa esta enzima y estimula la glu-cogenolisis,mientras que la de la glucgeno-sintetasa de-terminasu inhibicin; el resultado de ambos efectos es unaumento de la glucemia.Los BBA se fijan a los receptores -adrenrgicos eimpiden la activacin de la va de sealizacin proteinaGs-adenilil ciclasa-AMPc-PKA por las catecolaminas5.Como consecuencia, reducen los niveles celulares deAMPc e inhiben la activacin de la protena cinasa A y lafosforilacin de diversas protenas celulares.eta2011 9 2. Curso eta 2011 de Actualizacin en BetabloqueantesTABLA 1. Usos clnico de los betabloqueantesBetabloqueantes Uso clnicoAtenolol, bisoprolol, carvedilol,celiprolol, labetalol, metoprolol,nadolol, nebivolol, oxprenolol,propranololAtenolol, bisoprolol, carvedilol,celiprolol, nadolol, oxprenolol,propranololAtenolol, metoprolol, propranolol Prevencin secundaria del IMAtenolol, metoprolol, nadolol,oxprenolol, propranololBisoprolol, carvedilol,metoprolol, nebivololBetabloqueantes Otros usos cardiacosPropranololBetaxolol, carteolol,levobunolol y timololBetabloqueantes Usos no cardiacosOxprenolol, propranolol,nadolol, metoprololPropranolol Profilaxis de hemorragias gastrointestinales en pacientes con varices esofgicasMetoprolol y propranolol HipertiroidismoFA: Fibrilacin Auricular; IM: Infarto de Miocardio; MSC: Muerte Sbita CardiacaClasificacin de los BBAAntihipertensivosPacientes con angina, infarto de miocardio, insuficiencia cardiaca, fibrilacin auricular,temblor esencial, migraa, hipertiroidismo o embarazoLabetalol I.V.: tratamiento de urgencias hipertensivasFeocromocitoma: propranololAntianginososAngina de esfuerzo, perioperatoria o inestable e isquemia silenteAntiarrtmicosTaquicardia sinusalTaquicardias supraventriculares: auricular focal, recprocas del ndulo A-V, focal de la uniny la no paroxstica de la uninTaquicardias supraventriculares, taquicardia e hipertensin durante el preoperatorio: esmololControl de la frecuencia ventricular en taquicardias supraventriculares, flutter yfibrilacin auricularPrevencin de la FA en pacientes con IM, hipertensin o tras la ciruga electiva no cardiacaArritmias ventriculares inducidas por estrs, IM, perioperatorias o insuficiencia cardiacaPrevencin de las arritmias desencadenantes de la MSC asocaidas a cardiopata isqumica,insuficiencia cardiaca y miocardiopatasSndrome de QT largo congnitoInsuficiencia CardiacaDiseccin de aorta, prolapso mitral, estenosis artica, tetraloga de Fallot, cardiomiopatahipertrfica, sndrome de Marfan y sncope neurocardiognicoGlaucoma de ngulo abiertoAnsiedad preoperatoria o situacional: oxprenolol, propranololTratamiento sintomtico de las manifestaciones vegetativas del estrs: oxprenolol, propranololTemblor esencial: propranololProfilaxis de la migraa: nadolol, metoprolol, propranololAbstinencia al alcoholOtros: acatisia inducida por antisicticos, narcolepsia y sndrome de BattlerAtendiendo al tipo de receptores que bloquean, losBBA se clasifican en (Tabla 3)1-4:1) No selectivos, que bloquean los receptores 1 y 2.2) Selectivos, que a bajas concentraciones, bloqueanprincipalmente los receptores 1. La selectividades un fenmeno dosis-dependiente, que desapareceal incrementar la dosis del BBA. Sin embargo, a lasdosis habituales, estos BBA presentan propiedadesantihipertensivas y antianginosas similares a las delos no-selectivos.3) Mixtos, que bloquean los receptores - y-adrenrgicos. Algunos BBA presentan pro-piedadesvasodilatadoras directas secundarias albloqueo de los receptores -adrenrgicos (carve-dilol,labetalol), a la liberacin de xido ntrico10 eta2011 3. FARMACOLOGA DE LOS BLOQUEANTES DE LOS RECEPTORES BETA-ADRENRGICOSTABLA 3. Clasificacin de los bloqueantes-adrenrgicosEfectos farmacolgicos de los BBALos efectos de los BBA son consecuencia de su capa-cidadpara bloquear el tono simptico1-4, estando determi-nadospor:a) El tono simptico previo a su administracin, sien-dotanto ms manifiestos cuanto mayor sea el tonosimptico preexistente (en situaciones de estrs oejercicio).b) La patologa previa, siendo sus acciones cardio-depresorasms marcadas en pacientes conTABLA 2. Efectos mediados a travs de la estimulacin de los receptores-adrenrgicoscardiopatas.c) Las propiedades del BBA (selectividad, ASI).eta2011 11a (nebivolol) o a la estimulacin de los receptores2-adrenrgicos (celiprolol).Paradjicamente algunos BBA son capaces de unirsey estimular los receptores -adrenrgicos. Los BBA que secomportan como agonistas-bloqueantes, se dice que pre-sentanActividad Simpaticomimtica Intrnseca (ASI)1-4.La ASI viene determinada por:a) El tono simptico. Cuando ste es bajo (sueo, re-poso),los BBA con ASI pueden aumentar la fre-cuenciacardiaca, mientras que cuando es alto (es-trs,ejercicio, insuficiencia cardiaca) predominasu efecto -bloqueante.b) La dosis. La dosis altas la ASI queda enmascaradapor la accin -bloqueante.c) El tejido estudiado. La ASI es ms marcada paraestimular los 2-vasculares que los 2-bronquialeso los 1-cardiacos.Figura 2. Efectos producidos tras la estimulacin beta-adrenrgicaenel msculo cardiacoFigura 1. Localizacin de receptores 1 y 31+ 2 1 + 1Alprenolol*AtenololCarteolol*BisoprololNadololCeliprololOxprenolol*EsmololPropranololMetoprololTimololNebivololCarvedilolLabetalol* Presentan actividad simpaticomimtica intrnseca1 2 3Inotropismo positivoCronotropismo positivoNdulo A-V : acorta elPR, acelera la VCProduccin de humoracuosoSecrecin de reninaLiberacin de ADHEstimula la lipolisisCalorignesisEstimula la apoptosisVasodilatacin arterio-venosaBroncodilatacinRelajacin intestinal y uterinaRelajacin del msculo detrusorEstimula la glucogenolisisEstimula la gluconeognesisEstimula liberacin de NATemblorHipopotasemiaLiberacin de insulina y glucagnInhiben la apoptosisVasodilatacinLiberacin de NOEstimula la lipolisisEstimula laglucogenolisisCalorignesisNA: Noradrenalina; NO: xido ntrico; PR: periodo refractario; VC: velocidad de conduccin 4. Curso eta 2011 de Actualizacin en Betabloqueantes1. Efectos cardiovascularesEn pacientes hipertensos en reposo, los BBA no va-sodilatadoresdisminuyen la frecuencia, la contractilidad,el volumen latido y el volumen minuto cardiacos1-4,6. Du-ranteel ejercicio, inhiben el aumento de la frecuencia ycontractilidad cardiacas, pero apenas si modifican el vo-lumenlatido, por lo que la reduccin del volumen minutoes consecuencia directa de la disminucin de la frecuenciacardaca. La reduccin de la frecuencia cardiaca y del vo-lumenminuto es menos marcada con los BBA con ASI.En hipertensos la administracin aguda de BBA novasodilatador produce una reduccin del volumen minu-toque no se acompaa