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Hugo Camara Tinoco de Siqueira206.16.161-626/04/11Frmacos anti-trombticos

Mecanismos de hemostase Trs fases pr-coagulantes:

Vascular

Plaquetria

Coagulao

Mecanismos de hemostase Vascular: Manuteno de carga eltrica negativa transmural Impedir adeso de plaquetas circulantes Ativadores de plasminognio: Ativam via fibrinoltica Ativao da protena C: Degradao de fatores da coagulao Produo de proteoglicanos semelhantes heparina Inibem a coagulao Liberao de prostaciclina (PGI2) Inibidor da agregao plaquetria

Mecanismos de hemostase Plaquetas: Mecanismo hemosttico mais importante

Mecanismos de hemostase Plaquetas:

No aderem clula endotelial em condies normais

Perda da integridade endotelial: Liga-se a vWF e fibronectina Modificao da forma Reao de liberao

Mecanismos de hemostase Plaquetas:

Mecanismos de hemostase Plaquetas:

Mecanismos de hemostase Plaquetas:

Mecanismos de hemostase Coagulao:

Mecanismos de hemostase Coagulao:

Mecanismos de hemostase Coagulao:

Mecanismos de hemostase Trs fases pr-coagulantes:

Vascular

Plaquetria

Coagulao

Mecanismos de hemostase Trade de Virshow:

Leso vascular

Alterao do fluxo sanguneo

Coagulabilidade anormal

Antitrombticos Anticoagulantes

Antiagregantes plaquetrios

Fibrinolticos

Drogas Anticoagulantes Heparina:

Drogas Anticoagulantes Heparina no fracionada:

Produzida e liberada pelos mastcitos

Encontrada em abundncia no fgado, nos pulmes e no intestino

Drogas Anticoagulantes Heparina no fracionada: Mecanismo de ao: Ligao antitrombina III Alterao estrutural que acelera a interao dela com os fatores da coagulao Antitrombina III inibidor da serina protease da trombina Catalisar inibio da trombina pelo co-fator II da heparina So necessrias quantidades menores da heparina para inibir a trombina livre, em comparao com as do cogulo

Mecanismos de hemostase Coagulao:

Mecanismos de hemostase Coagulao:

Drogas Anticoagulantes Heparina no fracionada: Farmacocintica: Prescrita em UI

Dose determinada individualmente

No absorvida VO

Administrao IV produz efeito praticamente imediato

Drogas Anticoagulantes Heparina no fracionada: Farmacocintica:Intervalo de at 2h para incio de efeito via SC

IM leva a taxa de absoro imprevisvel, sangramento e irritao local

No se liga a protenas plasmticas

No secretada pelo leite materno nem atravessa a placenta

Drogas Anticoagulantes Heparina no fracionada: Farmacocintica: Captao e metabolismo pelo sistema retculo endotelial e fgado

Excreo renal da droga inalterada e seu metablito

Frao excretada inalterada aumenta de acordo com a dose

IR: diminuio da depurao da heparina no sangue

Drogas Anticoagulantes Heparina no fracionada: Outras aes farmacolgicas Efeito antilipmico Liberar a lipoprotena lipase das clulas endoteliais

Proteoglicanos semelhantes heparina produzidos pela clula endotelial tm efeito anticoagulante

Diminui a aderncia das plaquetas e das clulas inflamatrias s clulas endoteliais

Drogas Anticoagulantes Heparina no fracionada: Outras consideraes Reduz a liberao de fator de crescimento derivado das plaquetas

Inibe metstases das clulas tumorais e exerce efeito antiproliferativo sobre vrios tipos de msculo liso

A terapia com heparina administrada com o paciente internado

Drogas Anticoagulantes Heparina no fracionada: Outras consideraesA heparina inibe a coagulao do sangue in vitro e in vivo

O tempo de coagulao do sangue total e o tempo de tromboplastina parcial ativado (TTPa) so prolongados proporcionalmente s concentraes sanguneas de heparina

Drogas Anticoagulantes Heparina no fracionada: Efeitos adversos

HemorragiaTrombocitopeniaTU, TGI e SRIncidncia 3 30%HSD, Pancreatite hemorrgica aguda, hemartrose e equimoses de feridasPrecoce: pode no envolver destruio de plaquetas e transitriaTardio: envolve destruio por auto-imunidade; h remoo de plaquetas do sangueHemorragia fatal: raroSndrome do cogulo branco

Drogas Anticoagulantes Heparina no fracionada: Outros efeitos adversosHipersensibilidade

Febre, alopcia, hipoaldosteronismo , osteoporose e osteoalgia

Drogas Anticoagulantes Heparina no fracionada: Contra-indicaes absolutasCirurgia recente de crebro, medula e olho

Insuficincia heptica ou renal grave

Aneurisma dissecante de aorta

Hipertenso maligna

Drogas Anticoagulantes Heparina no fracionada: PrecauesDrogas que inibem a funo plaquetria ou produzem trombocitopenia aumentam o risco de sangramento quando administrada a heparina

Os anticoagulantes oraias e a heparina produzem efeitos sinrgicos

Heparina muito cido, logo, drgas bsiccas podem precipitar na sua presena, como anti-histamnicos, quinidinia, quinina, fenotiazinas, tetraciclina, genta e neomicina.

Drogas Anticoagulantes Heparina de baixo peso molecular (LMWH):

Drogas Anticoagulantes LMWH: Caractersticas: Fragmentos produzidos por despolimerizao qumica e extrao da heparina padro

Contm a sequncia necessria para ligao antitrombina III, mas no a que se liga trombina

Atividade antifator Xa 2 a 4x maior que a atividade antitrobina

Drogas Anticoagulantes LMWH: Caractersticas:Maior disponibilidade do que a heparina padro, efeito mais prolongado e farmacocintica de depurao independente da dose

Relao previsvel entre a resposta anticoagulante e a dose permite um controle anticoagulante sem a necessidade de testes laboratoriais

Mais eficaz do que a heparina padro na preveno e tratamento de tromboembolia venosa

Drogas Anticoagulantes LMWH: Caractersticas:A incidncia de trombocitopenia aps a administrao menor

Reaes farmacolgicas adversas semelhantes

Disponvel na administrao subcutnea na forma de enoxaparina, dalteparina, ardeparina, tinzaparina

Drogas Anticoagulantes Caso clnico 1: AMD, 52, teve toro em tornozelo esquerdo. J na convalescncia, evoluiu com edema, vermelhido e aumento da temperatura no membro acometido, entretanto, no procurou servio hospitalar. Evoluiu com dispnia e grave queda do estado geral. Foi internada na UTI local com diagnstico de tromboembolismo pulmonar e tratada.

Drogas Anticoagulantes Ambos Antdoto: Antagonista da heparina: protaminaPropriedade anticoagulante fraca

Protena bsica, de carga positiva e baixo peso molecular

Ligao protamina-heparina imediata, gerando composto inerte

Drogas Anticoagulantes Anticoagulantes orais: Varfarina Caracteres gerais: Produzem hipocoagulabilidade apenas in vivo

Antagonista da Vit K

Vit K catalisa a converso dos precursores dos fatores da coagulao vit K-dependentes (fatores II, VII, IX e X)

Drogas Anticoagulantes Anticoagulantes orais: Varfarina

Drogas Anticoagulantes Anticoagulantes orais: Varfarina Farmacocintica:Absoro rpida e quase completa VO

95% de ligao a protenas plasmticas

Deslocamento da varfarina ligada albumina por outros agentes pode provocar sangramento

Drogas Anticoagulantes Anticoagulantes orais: Varfarina Farmacocintica:Embora no atravessem a BHE, pode atravessasr BP e causar TERATOGENICIDADE e hemorragia no feto

Inativada pelas enzimas p450

Metablitos hidroxilados so excretados na bile e, a seguir, no intestino

Hepatopatia pode potencializar a resposta anticoagulante

Drogas Anticoagulantes Anticoagulantes orais: Varfarina Outras aes farmacolgicas:Utilizada tanto no paciente internado quanto na base ambulatorial

Incio de anticoagulao retardadoAbsoro da drogaMeias-vidas das protenas hemostticas vit K dependentes

FatorIIVIIIXXMeia-vida3 dias4 6 horas24 horas36 horas

Drogas Anticoagulantes Anticoagulantes orais: Varfarina Efeitos adversos:HemorragiaVisvel (pele e mucosas)Oculto (TGI, renal, cerebral, heptico, uterino, pulmonar)Os efeitos adversos mais raros incluem diarria, necrose do intestino delgado, urticria, alopecia, necrose cutnea, dedos dos ps roxos e dermatite

Drogas Anticoagulantes Anticoagulantes orais: Varfarina Contra-indicaes:Ulcerao gastrintestinal ativa ou pregressa, trombocitopenia, hepatopatia, doena renal, hipertenso maligna, cirurgia recente do crebro, olho ou medula espinhal, endocardite bacteriana, alcoolismo crnico e gravidez

Indivduos com ocupaes fsicas perigosas no devem receber esses medicamentos

Drogas Anticoagulantes Anticoagulantes orais: Varfarina Precaues:Se hemorragia: Interrupo Adm parenteral de vit K (24h para normalizao do TP)

Laxativos e leo mineral reduzem a absoro

preciso MONITORIZAR O TEMPO DE PROTROMBINA DO PACIENTE E A RELAO NORMALIZADA INTERNACIONAL (INR), quando se adiciona ou remove uma droga da terapia.

Drogas Anticoagulantes Antagonistas da trombina

Drogas Anticoagulantes Antagonistas da trombrina Caracteres gerais:Lipirudina e a BivalirudinaAnlogos da irudinaArgatrobanoTodas tm meia-vida curtaA lipirudinatm metabolismo e excreo urinria Argatrobano tem metabolismo heptico, sendo opo em pacientes com IRNo existem antdotos

Drogas Anticoagulantes Antagonistas da pro-trombrina DabigatranBiodisponibilidade de 5 6%

Cerca de 80% eliminados pelos rins

No requer monitorao contnua da coagulao

Foi avaliado 110 ou 150 mg 2x/dia de dabigatrana em comparao com a warfarina em pacientes com FA, sob risco e com AVEI ou AIT prvios.

Drogas Anticoagulantes Interaes medicamentosas de anticoagulantes orais:

Drogas Anticoagulantes Indicaes mais comuns para uso de anticoagulantes: TVP

Embolia Arterial

FA

IAM e AI

CIVD

Drogas Anticoagulantes Caso clnico 2:CJS, 22 anos, apresentava cefalia frontal e retro-orbital, confuso e toxemia, relatando histria de manipulao de acne em mento 4 dias antes. Verificou-se espalhamento do processo infeccioso inicial para lbios, com linfadenopatia regional. Foi realizada TC contrastada que evidenciou trombose sptica de seio cavernoso. Paciente foi tratado e recebeu acompanhamento ambulatorial.

Antitrombticos Anticoagulantes

Antiagregantes plaquetrios

Fibrinolticos

Antiagregantes plaquetrios Plaquetas:

Antiagregantes plaquetrios cido Acetil Saliclico:

Antiagregantes plaquetrios cido Acetil Saliclico:

Antiagregantes plaquetrios cido acetil saliclico: Inibidor irreversvel da COX1

Antiagregantes plaquetrios cido acetil saliclico: Caracteres gerais: Dose antiagregante: 75 325 mg/dia Absoro em 15 a 30 minutos VO Meia-vida circulante de aproximadamente 20 minutos Efeito permanece por 10 dias, desde que 10% das plaquetas sejam renovadas diariamente Sangramento gstrico Minimizado com omeprazol

Antiagregantes plaquetrios Dipiridamol: Vasodilatador coronariano

Inibidor da fosfodiesterase que aumenta as concentraes plaquetrias de cAMP.

Potencializa PGI2 Estimular a adenil ciclase plaquetria

Associao com aspirina Em descrdito

Antiagregantes plaquetriosTiclopidina e Clopidogrel: Inibidores seletivos e irreversveis dos receptores de ADP Necessitam de ativao heptica

Antiagregantes plaquetriosTiclopidina e Clopidogrel: Diarria

Rash cutneo

Sangramentos TGI Mais frequentes com AAS

Neutropenia

Antiagregantes plaquetriosTiclopidina e Clopidogrel: Interao metablica com omeprazol Possvel em in vitro CaindoPrpura Trombocitopnica Trombtica

Mesmas indicaes que AAS,com taxa semelhante de eficcia.

Antiagregantes plaquetriosAbciximabe e Tirofiban: O 1: anticorpo monoclonal anti receptor GP IIB/IIIAO 2: inibidor especfico do receptor GP IIB/IIIA

Antiagregantes plaquetriosAbciximabe

Via EV

Em infuso contnua, bloqueia 80% dos receptores

Bloqueio permanece por 24 a 48 horas, podendo durar 10 dias

Plaquetopenia

Antiagregantes plaquetriosTirofiban

Ao mais rpida e curta-durao

Via EV

Em infuso contnua, durante 12 a 24 horas, inibe 95% dos receptores em 5 a 15 minutos

Antiagregantes plaquetriosTirofiban

Efeito decai em 2 horas aps trmino da infuso

Angina Instvel, com alto risco de IAM, sem spra

Benefcio no esclarecido, em relao ao clopidogrel

Antiagregantes plaquetriosIndicaes:

Basicamente profilaxias de eventos trombticos em pacientes em grupo de risco, ou de eventos secundrios em pacientes j enfermos.

Antiagregantes plaquetriosCaso clnico 3: MBC, 78 anos, tabagista (2 maos/dia), com sobrepeso, diabtico pobremente controlado com vidagliptina + metformina, hipertenso pobremente controlado com diltiazem + losartan + hidroclorotiazida, apresenta-se com PA 140x95 mmHg persistentemente e HGT de 142 ng/dL.

Antiagregantes plaquetriosCaso clnico 4: TCTS, 19 anos, obeso, com resistncia insulnica, e hipertenso, ambos sem tratamento, d entrada no pronto-socorro com dor no peito que irradia para o ombro esquerdo. Realizado ECG, no foi observado supra desnivelamento do segmento ST. Marcadores de necrose miocrdica vieram normais. Paciente recebeu alta hospitalar e prescrio de anti-hipertensivos se anti-diabticos, associados a dois outros medicamentos, sendo que um, por 30 dias.

Antitrombticos Anticoagulantes

Antiagregantes plaquetrios

Fibrinolticos

FibrinolticosVia fibrinoltica:

FibrinolticosDois tipos:

FibrinolticoStreptoquinaseRt-PAMecanismo de aoAtivador do plasminognioAtivador do plasminognio que est ligado fibrina

FibrinolticosCaracteres gerais:Uso venoso Streptoquinase tem duas meias-vidas:

Streptoquinase imunognica Principal efeito colateral: sangramentos

1 M.V. (11 13 min)2 M.V. (23 29 min)Distribuio e inibio por anticorpos circulantesPerda de atividade enzimtica

FibrinolticosCaracteres gerais:Uso venoso Streptoquinase tem duas meias-vidas:

Streptoquinase imunognica Principal efeito colateral: sangramentos

1 M.V. (11 13 min)2 M.V. (23 29 min)Distribuio e inibio por anticorpos circulantesPerda de atividade enzimtica

FibrinolticosClasses: Derivados da streptoquinase Streptoquinase, uroquinase

Derivados do t-PA Alteplase, tenecteplase

FibrinolticosDoses:

Requerem:Monitorao hemodinmica contnua!

StreptoquinaseAlteplaseTenecteplase1.500.000 UI diludas em 100 mL de SF a 0,9% EV por 30 a 60 min15 mg em bolo, seguido de 0,75 mg/kg (mx 50 mg) em 30 min e ento 0,50 mg/kg (mx 35 mg) em 60 min. Dose total no deve ultrapassar 100 mgDose nica em bolo EV, com 0,3 mg, se < 60 kg35 mg, se 60 70 kg40 mg, se 70 80 kg45 mg, se 80 90 kg50mg, se > 90 kg

FibrinolticosUso por tempo:

Uso tambm indicado: Congelamento de membrosTrombose de veia heptica (sndrome de Budd-Chiari)Ocluso de artria retiniana

AVEiIAM com SSTTEP4,5 horas12 horas24 horas

FibrinolticosContra-indicaes absolutas:

FibrinolticosContra-indicaes relativas:

FibrinolticosCaso clnico 5:VR, 65 anos, portador de fibrilao atrial apresentou perda abrupta de conscincia e foi encaminhado para SE, onde verificou estar sofrendo um AVEi, com cerca de 3 horas de evoluo.

FibrinolticosCaso clnico 6:JJM, 43 anos, vtima de AVEi, tendo feito uso de streptoquinase menos de 24 horas antes, estava em ventilao mecnica quando foi observada sbita elevao na curva capnogrfica, com piora do padro respiratrio. Foi realizado raios-x de urgncia e visto imagem em cunha em pice esquerdo.

Resumo...

ResumoHNF e LMWH:NO ABSORVIDOS VOATUAM SOBRE A ANTITROMBINA IIISO ANTAGONIZADOS PELA PROTAMINALMWH TEM MENOS COLATERAIS DO QUE HFNTEP, TVP, IAM (COM OU SEM SUPRA), FA, PROFILAXIA DE AVEi...

SANGRAM!

ResumoWarfarina:EXCELENTE ABSORO VOANTAGONISTA DA VIT KMETABOLIZADA PELO FGADOINTERAES COM VRIAS DROGAS!!!TEP, TVP, IAM (COM OU SEM SUPRA), FA, PROFILAXIA DE AVEi...

SANGRA!

ResumoAAS, Clopidogrel e Tirofiban:EXCELENTE ABSORO VORECEPTORES DIFERENTES DA PLAQUETAAAS TXA2CLOPIDOGREL ADPTIROFIBAN DIRETO NO RECEPTOR IIB/IIIAPROFILAXIA!CLOPIDOGREL TEM MENOS EFEITOS COLATERAIS E TIROFIBAN MAIS EFICAZ

SANGRAM MENOS!

ResumoTrombolticos:EV!!!TEMPO-DEPENDENTES!ATIVADORES DO PLASMINOGNIO NA VIA FIBRINOLTICA!!!SE EST USANDO FIBRINOLTICO, TODOS ESTO CONTRA-INDICADOS, MENOS A LWMH

SANGRAM MUITO!

BibliografiaCraig Stitzel farmacologia Moderna com aplicaes clnicas, 6 edio, 2005Rang Dale, Farmacologia 5 edio, 2003Page Curtis, Farmacologia Integrada, 2 edio, 2004Nelson Hamerschlak, Manual de Hematologia, 1 edio, 2010Carlos R R Carvalho, Situaes Extremas em Terapia Intensiva, 1 edio, 2010Bertram G. Katzung, As Bases Clnicas da Farmacologia, 10 edio, 2006Goodman & Gilman, As Bases Farmacolgicas da Teraputica, 10 edio, 2005McPhee, Papadakis, Current Medical Diagnosis & Treatment, 50 edio, 2011AMIB, Guia Prtico de UTI, 1 edio, 2008http://www.hospitalsiriolibanes.org.br Diretrizes AssistenciaisPlaquetas: ainda um alvo teraputico, Jornal Br Patol Med Lab, Oct. 2006