Farmacologische behandeling van

neuropathische pijn bij orgaanlijden

Philippe Huynen

Promotor: Pr. Dr. B. Morlion 22-04-2016

Neuropathische pijn: definitie

• IASP: “Pijn die ontstaat als een direct gevolg van een letsel of een ziekte die het somatosensorisch systeem aantast”

• Etiologie:

– Radiculopathie

– Diabetische polyneuropathie

– Uremische neuropathie

– Postoperatieve neuralgie

– Postherpetische neuralgie

– Oncologische pathologie

– Trigeminusneuralgie

– CVA

• Prevalentie: ± 7 à 8 %

International Association for the Study of Pain; 2011

Farmacotherapie: (atypische) analgetica

Finnerup NB et al. Pharmacotherapy for neuropathic pain in adults: a systematic review and

meta-analysis. Lancet Neurol 2015; 14(2): 162-73.

Chronische Nierinsufficiëntie: Definitie

• Definitie: afwijking in nierfunctie of –structuur, minstens 3 maanden

aanwezig, met een weerslag op de gezondheid (KDIGO; 2012)

• Etiologie: diabetes mellitus, arteriële hypertensie, immuuncomplexen,

inflammatie, systeemziekten, genetische aanlegstoornissen…

• CKD ↔ Neuropathische pijn: Rol in ontstaan van pijn:

– toxische effecten op CZS en PZS

– accumulatie van advanced glycation end-products

– uremische symmetrische axonale degeneratieve polyneuropathie

• Prevalentie: CKD

– 11-13% (NHANES; 2007, NIDDK; 2012)

Chronische Nierinsufficiëntie: Aanbevelingen

• “Oplaaddosis niet aanpassen, onderhoudsdosis of dosisinterval wel aanpassen”

(Harris DG; 2014, Haanpää ML; 2010)

• ‘Expert opinion, klinische ervaring, voorzichtigheidsprincipes’ > EBM

• Te vermijden:

– TCA’s (Nortriptyline > Amitriptyline ?)

– SNRI’s: zo GFR < 30ml/min: Venlafaxine dosis halveren, Duloxetine contra-indicatie

– Morfine (afbraak tot morfine-6-glucuronide)

– Andere opioïden: dosisaanpassing zo GFR < 30 ml/min (King S; 2011)

– Hydromorfon? Buprenorfine? : controverse

• Veilig:

– Gabapentine en Pregabaline: dosisaanpassing

– Tramadol (50mg 2x/dag)

– Fentanyl

– Methadon: globale excretie ongewijzigd

Gabapentine

1200-3600mg

GFR 50-79: 600-1800mg

GFR 30-49: 300-900mg

GFR 15-29: 150-600mg

GFR >15: 150-300mg

Pregabaline

300-600mg

GFR > 60: start 150mg, max 600mg

GFR 30-60: start 75mg, max 300mg

GFR 15-29: start 25mg, max 150mg

GFR < 15: start 25mg, max 75mg

Chronische Nierinsufficiëntie: Dialyse

• 12,6% van dialyse patiënten lijdt aan NeP

• Milde pijn: dafalgan, NSAIDs, tramadol (50% dialyseerbaar)

• Vd en proteïnebinding:

– Gabapentine: 35% dialyseerbaar

– Pregabaline: 50-60% dialyseerbaar

– Carbamazepine: niet dialyseerbaar

– TCA’s: beperkt dialyseerbaar: TDM

– Duloxetine: contra-indicatie

– Venlafaxine: dosis halveren

• Opioïden: – Te vermijden: codeïne, morfine: M6G

– Tegenstrijdige gegevens: Oxycodon, Hydromorfon

– Aanbevolen: BUPRENORFINE, Fentanyl, Hydromorfon, Methadon

King S; 2011

Chronische Leverinsufficiëntie: Definitie

• “Lever-functie”? Child-Pugh score, MELD?

– Kliniek > labo

– Frequente her-evaluatie

• “Lever-falen”?

• Hepatische klaring

– ClH = ERH x QH

– First pass mechanisme

– Hypo-albuminemie

• Metabolisme:

– Fase 1: oxidatie, reductie, hydroxylatie (CYP 450)

– Fase 2: NAT2, UGT

– Inductie en inhibitie, genetische variaties

• Leverziekten en pijn: Frequent!

– ethylische NeP, comorbiede DM, B1-deficiëntie

Branch RA; drugs in liver disease 1998

CLI: Dosisaanpassing (1)

• Anti-depressiva:

– TCA’s:

• CYP2D6, afhankelijk van QH, sterk proteïne gebonden

• Nortriptyline > Amitriptyline

– SNRI’s:

• Venlafaxine (hoge first pass, CYP2D6): cave t½ ↑↑

• Duloxetine: Contra-indicatie!

• Anti-epileptica:

– Gabapentine & Pregabaline: Geen dosisaanpassing

– Carbamazepine: controverse: risico op hepatotoxiciteit en DRESS

Tramadol:

- SNRI >> µ-agonist

Fentanyl:

- CYP3A4, echter QH > Clint

Hydromorfon:

- Fase-2-metabolisme (UGT)

Methadon:

- CYP3A4, klaring ongewijzigd

Buprenorfine: ?

CLI: Dosisaanpassing (2)

• Opioïden:

– Cave overgevoeligheid, risico op hepatische encefalopathie

– Metabolisatie = Fase-1-metabolisme. Uitz: Morfine, Hydromorfon

– Associeer laxativa!

• Voorkeur:

Bosilkovska M; 2012, Enggaard TP; 2006

Short Bowel Syndrome: definitie

• Definitie American Gastroenterology Association: residuele lengte < 200cm

• Etiologie:

– Volwassenen: darmresectie ikv trauma, mesenteriële ischemie

– Kinderen: volvulus, necrotiserende enterocolitis

• Intestinaal falen: wat bepaalt ernst?

• Vroegtijdige complicaties:

– Diarree, steattorree

– Ion-deficienties (K, Zn, Mg) & Vitaminosen (A, D, E, K, B12)

• Laattijdige complicaties:

– Cholelithiasis, nefrolithiasis & osteoporose

– Transiënte D-lactaat-accumulatie

• Intestinale adaptatiecapaciteit: 6-12 maanden

Jeejeebhoy; 2002

SBS: Farmacotherapeutische uitdaging

• Kennis van de farmacokinetiek

• Zo mogelijk per oraal!

• Buiten kaders denken: buccaal, sublinguaal, transdermaal, rectaal

– Amitriptyline: case report (buccaal)

– Nortriptyline: case report (per os)

– Gabapentine

– Carbamazepine, tramadol: rectaal

– Methadon: per os!

– Oxycodon (Proladone®)

• Te vermijden: enteric coated formulering, tabletvorm, pletten van

vertraagde vrijzetting voor buccaal… è www.pletmedicatie.be

Besluit

• Neuropathische pijn + comorbiditeiten– stijgende prevalentie

– farmacologische vraagstukken

• Farmacotherapie blijft hoeksteen– Atypische analgetica

– Ruimte voor opioïden

• CKD: – Atypische analgetica: dosisreductie

– Opioïden: Buprenorfine, fentanyl, hydromorfon, methadon

• CLI: – Atypische analgetica: gabapentine, pregabaline

– Opioïden: Fentanyl, hydromorfon, (buprenorfine?)

• SBS:– Weinig literatuur, plaats van absorptie vaak niet gekend

– Think outside the box!

Referenties

Amato AA, Barohn RJ. Chapter 384. Peripheral Neuropathy. Harrison’s Principles of Internal Medicine. 18th ed. 2011.

Treede RD. Redefinition of neuropathic pain and a grading system for clinical use. Neurology 2008;70:1630-5

Finnerup NB. Pharmacotherapy for neuropathic pain in adults. Lancet Neurol 2015; 14(2): 162-73.

Nicholson B. Comorbidities in chronic neuropathic pain. Pain Med. 2004;5 Suppl 1:S9-S27

Santoro D. Pain in end-stage renal disease: a frequent and neglected clinical problem. Clin Nephrol 2013;79 Suppl1:S2-11

Wittmann I. Neuropathy in chronic kidney disease. Diabetes Stoffwechsel Herz 2015 24:4 (251-255)

Lynch ME. A review of the use of methadone for the treatment of chronic noncancer pain. Pain Res Manage 2005;10:133-144

Haanpää ML. Treatment considerations for patients with neuropathic pain and other medical comorbidities. Mayo Clin Proc. 2010;85:S15-25

Jeejeebhoy KN. Short Bowel Syndrome: a nutritional and medical approach. CMAJ 2002; 166(10):1297-302

Severijnen R. Enteral drug absorption in patients with short small bowel: a review. Clin Pharmacokinet 2004; 43(14):951-62

Bosilkovska M. Analgesics in patients with hepatic impairment: pharmacology and clinical implications. Drugs 2012; 72(12):1645-69.

Anderson GD. Pharmacokinetic of antiepileptic drugs in patients with hepatic or renal impairment. Clin Pharmacokinet 2014;53(1):29-49

Perlman R. Intradialytic clearance of opioids: methadone versus hydromorphone. Pain. 2013;154(12):2794-80