Farmacologia - Altervista · Le fasi della sperimentazione clinica Fase I - Profilo di sicurezza e...
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Farmacologia
Lo studio delle sostanze che interagiscono con i sistemi viventi
mediante processi chimici e legami con molecole regolatrici
Lo sviluppo della farmacologia
Farmacologia clinica
Scienza che si occupa delle sostanze
utilizzate per prevenire, diagnosticare
e trattare le malattie
Farmacocineticadisciplina che studia le basi teoriche
dell'assorbimento, distribuzione ed
eliminazione dei farmaci
Farmacogenetica
Studia le risposte atipiche o abnormi ai farmaci
e le differenze interindividuali correlate a
fattori ereditari
Farmacodinamica
disciplina che studia le interazioni dei farmaci
con i bersagli cellulari e molecolari
(meccanismo d’azione)
Farmacovigilanza
Controlla la sicurezza d’uso dei farmaci,
monitorando l’insorgenza di reazioni avverse
rilevate a livello ospedaliero e di popolazione
Farmacoeconomia
Valuta il rapporto costo/beneficio di un
trattamento farmacologico ai fini di una
corretta gestione della politica sanitaria
Farmacoepidemiologia
È lo studio, in grandi popolazioni, degli effetti
terapeutici, dei rischi e dell’uso dei
farmaci
Tossicologia
Descrive la tossicità dei farmaci e la relativa
sintomatologia
Definizioni
• Farmaco (o principio attivo)
Sostanza in grado di indurre, attraverso le sue proprietà chimiche, fisiche o fisico-chimiche, variazioni funzionali nell’organismo
• Medicamento
È un farmaco quando, somministrato a dosi opportune, determina variazioni funzionali in senso terapeutico, profilattico o diagnostico
• Tossico o veleno
Quando causa variazioni dannose per l’organismo
Origine dei farmaci
Principi attivi
Il termine droga (dal francese drogue, erba essiccata) indica i vegetali o parti
di essi (foglie etc.) o i prodotti ottenuti da animali (estratti etc.) che esplicano
azione medicamentosa
Medicinali e forme farmaceutiche
• Medicinale: farmaco preparato in forma
farmaceutica idonea alla via di
somministrazione prescelta ai fini del
trattamento
• Forma farmaceutica: oltre al principio attivo,
contiene componenti solidi (eccipienti) o
liquidi (veicoli) privi di attività, per conferire al
prodotto un determinato stato fisico, stabilità,
proprietà organolettiche
Forme farmaceutiche
Categorie di medicinali
1. Galenici industriali o farmaci
preconfezionati prodotti industrialmente
2. Prodotti magistrali
3. Specialità medicinali
4. Farmaci generici o bioequivalenti
Galenici industriali
• Medicinali prodotti dall’industria farmaceutica secondo il Formulario Nazionale della Farmacopea Ufficiale
• Rientrano in questa categoria:
1. Soluzioni per infusione (es. fisiologica, glucosata etc.)
2. Preparati di paraffina (olio di vaselina etc.)
3. Preparati di glicerolo (supposte di glicerina etc.)
4. Unguenti, tinture (iodio, fucsina)
5. Antisettici (acqua ossigenata)
6. Alcune formulazioni di principi attivi (es. atropina e adrenalina)
Prodotti (o galenici) magistrali
• Medicinali allestiti estemporaneamente dal
farmacista dietro specifica prescrizione del
medico (magister) destinata ad un singolo
paziente
• I principi attivi contenuti nei prodotti magistrali
devono comunque essere autorizzati al
commercio in Italia o nell’Unione Europea
Specialità medicinali• Rappresentano la maggioranza dei farmaci di
comune impiego
• Molecole originali coperte da brevetto (validità 20-25 anni) che ne garantisce l’esclusività della commercializzazione
• La specialità è introdotta in commercio con un nome di fantasia seguita dalla denominazione comune internazionale (DCI) del principio attivo
Farmaci generici o
bioequivalenti• Prodotti farmaceutici “copia” di specialità non più
protette da brevetto e quindi commercializzabile da aziende diverse
• Devono possedere uguale composizione in principi attivi, stessa dose e forma farmaceutica della specialità originale
• Attestazione di bioequivalenza con il prodotto di riferimento (quindi devono essere intercambiabili)
Farmaci senza obbligo di
ricetta• Farmaci di automedicazione o OTC (over the
counter)
• Sostanze di uso consolidato
• Sostanze con indice terapeutico ampio da
consentirne un uso abbastanza sicuro
• NON ESENTI DA EFFETTI COLLATERALI!!
DEFINIZIONE DI SPERIMENTAZIONE
CLINICA
Ogni forma di: ESPERIMENTO PIANIFICATO
che coinvolga: PAZIENTI
e sia programmato per: VALUTARE IL TRATTAMENTO (farmacologico,
tecnica diagnostica, misura preventiva) PIÙ
APPROPRIATO DI FUTURI PAZIENTI CON
UNA DETERMINATA CONDIZIONE PATOLOGICA
CARATTERISTICA ESSENZIALE
I risultati emersi dal campione usati per trarre conclusioni su
tutta la popolazione di pazienti che necessiterà del
trattamento studiato
LE FASI DELLO SVILUPPO CLINICO
Preclinica (Farmacologia molecolare e animale)
Fase I
Fase II
Fase III
Fase IV
500 ML Euro
Le Fasi definiscono: l’andamento temporale dello sviluppo,
ma a volte si svolgono dopo studi
con caratteristiche di fasi anteriori
NO a schematismi o rigidità
60-70%
Immissione
in Commercio
Richiesta AIC
Le fasi della sperimentazione clinica
Fase I - Profilo di sicurezza e tollerabilità, identificazione della
dose somministrabile e della farmacocinetica (volontari
sani/pazienti)
Fase II - Profilo di sicurezza e valutazione preliminare di
attività (pazienti) a breve termine. Valutazione dell’intervallo di
dose più appropriato. Pianificazione di studi terapeutici più
estesi
Fase III - Valutazione di efficacia e tollerabilità – studi
multicentrici, controllati, su pazienti, a medio-lungo termine
Fase IV - Valutazione su scala globale di farmaci registrati,
valutazione del valore terapeutico e degli effetti dannosi
(farmacovigilanza)
La sperimentazione clinica in Italia
Obiettivi
Obiettivi primari: farmacocinetica, metabolismo,
farmacodinamica, dati iniziali sulla sicurezza (dose
massima tollerata, tossicità limitante la dose)
Obiettivi secondari: dati preliminari di efficacia
(esempio antitumorali)
Numero del campione: 20-50 soggetti
La sperimentazione clinica di fase I
Chang et al. Journal of Pediatric Oncology Nursing 2004, 21: 343
La sperimentazione clinica di fase I
• Maggioranza infermiere/i canadesi, nonostante la
scarsità di risposte cliniche, approva l’arruolamento
dei pazienti perchè tendenzialmente più seguiti
• Ruolo dell’infermiere di ricerca in fase I:
Assistenza, educazione, collegamento tra medici e
famiglie, raccolta dati e identificazione dei potenziali
pazienti arruolabili
La sperimentazione clinica di fase II
CARATTERISTICHE:
• Primi studi nel paziente
• Popolazione selezionata di pazienti
• Selezione di farmaci realmente efficaci
OBIETTIVI:
• Dimostrare l’attività e di valutare la sicurezza a breve
termine
• Determinare un appropriato intervallo di dosi e/o
schemi terapeutici
• Identificare il rapporto dose/risposta
• Fornire le migliori premesse per pianificare studi
terapeutici più estesi
Williams et al. Journal of Pediatric Oncology Nursing 2004, 21: 223
Esempio di sperimentazione clinica di fase II
applicata a procedure infermieristiche
Carlson et al. Journal of Pediatric Oncology Nursing 2005, 22: 353
Il ruolo dell’infermiere di ricerca
• Ampia varietà di
responsabilità (inclusa
assistenza diretta):
educatore, alleato,
coordinatore multidisciplinare,
raccoglitore di dati,
osservatore esperto
• Infermiere di ricerca deve
essere parte integrante del
team di ricerca: da sviluppo
protocollo (prospettiva
infermieristica) alla
realizzazione delle
procedure terapeutiche
• Necessità di un aumentata
conoscenza dei farmaci e
delle procedure sperimentali
La fase III è di tipo comparativo e ha lo scopo
primario di:
Rilevare e quantificare una differenza
clinicamente rilevante tra il nuovo trattamento
(“sperimentale”) e il controllo (“standard”)
La sperimentazione clinica di fase III
Sadler et al. Journal of Professional Nursing 1999, 15: 106
Assicurarsi che il paziente sia
adeguatamente informato sullo
studio ed abbia espresso il
consenso scritto
Gestire e somministrare il farmaco
come richiesto dal protocollo
Responsabilità dell’infermiere di ricerca
Raccogliere i dati di efficacia e tossicità,
compilando i documenti secondo gli
standards richiesti
Assicurare la privacy dei dati sensibili dei
pazienti (es. genotipizzazione)
Gestire con precisione la raccolta di
campioni (es. ematici) e le procedure
diagnostiche richieste dal protocollo
Proporre o verificare l’eligibilità dei
pazienti allo studio clinico proposto
Farmacodinamicameccanismo d’azione dei farmaci
Dott. Guido BocciDivisione di Farmacologia e Chemioterapia
Dipartimento di Medicina Interna
Università di Pisa
Caratteristiche dell’azione farmacologica -I
• La variazione funzionale indotta da un farmaco può essere:
Stimolante (aumento della normale attività)
Inibente (riduzione fino alla scomparsa dell’attività)
• Se l’azione è indirizzata in un solo senso (stimolante o inibente) è definita monofasica, se invece prima in un senso poi nell’altro è bifasica.
Qu
alità o tip
o d
i azion
e
• La frequenza di comparsa (incidenza) dell’azione farmacologica:
- Costante (presente nel 100% degli individui)- Incostante (presente solo in una percentuale degli
individui)
• La sede dell’azione è detta:- Locale o topica (se interessa solo la zona di applicazione
del farmaco)- Regionale (se interessa una intera regione collegata con
la zona di applicazione)- Sistemica (se si manifesta in qualsiasi parte
dell’organismo)
Caratteristiche dell’azione farmacologica -II
Rapporti tra azione farmacologica e tempo
• Intervallo tra somministrazione e inizio azione farmacologica è definito “tempo di latenza”
• L’accrescimento progressivo dell’azione è definito “incremento”
• Il raggiungimento della massima azione è definito “acme”
• Il decrescere progressivo dell’azione è definito “decremento”
Rapporti tra dose e azione farmacologica
• Andamento a S italica(molto frequente)
• Andamento parabolico(meno frequente ma comune)
• Andamento rettilineo(raro)
La dose è il più importante tra i fattori in grado di condizionare la natura, il segno, l’intensità, la durata, la latenza, la costanza e la
reversibilità dell’azione farmacologica
SPECIFICITÀ DELLA RISPOSTA FARMACOLOGICA
La capacità di un farmaco di indurre un determinato effetto (o un insieme di effetti)
dipende dalla sua diretta interazione (legame) con bersagli molecolari presenti
nell’organismo
BERSAGLI MOLECOLARI E CELLULARI DELL’AZIONE DEI FARMACI
RECETTORE: DEFINIZIONE
Macromolecola dell’organismo, coinvolta nella regolazione di processi biologici, che, in seguito ad interazione
diretta con un farmaco (legame chimico) può determinare una
modificazione di una o più funzioni organiche
TIPI DI LEGAME TRA I FARMACI E LE MOLECOLE DEI SISTEMI BIOLOGICI
• Legami a bassa energia
- Ionici che si formano fra atomi con carica opposta
- a idrogeno dove un atomo di H è in compartecipazione tra due atomi eletronattrattori
- Interazioni di Van der Walls che si generano tra due atomi a distanza molto ravvicinata
- Interazioni idrofobiche che costringono i gruppi idrofobici a raggrupparsi tra loro
• Legami ad alta energia
- Legami covalenti di tipo irreversibile
Affinchè il contatto tra un farmaco ed il suo recettore
persista per un tempo significativo e sufficiente a generare l’effetto biologico
occorre che il numero di legami a bassa energia sia
relativamente elevato
SPECIFICITÀ DELL’INTERAZIONE FARMACO-RECETTORE
A A
A
A
C C
B
B
AA
D D
I legami chimici deboli si formano solo se gli atomi coinvolti giungono in stretta vicinanza tra loro, quindi è necessario
che la superficie del farmaco e quella del recettore siano chimicamente complementari l’una all’altra
La complementarietà farmaco-recettore è alla base della specificità
dell’interazione farmacologica
Terminologia
• Affinità
Concentrazione di farmaco necessaria per saturare il 50% dei siti recettoriali presenti
• Efficacia
Entità massima della risposta farmacologica che il farmaco può indurre in un determinato substrato
• Potenza
Concentrazione di farmaco necessaria per produrre il 50% dell’effetto massimo
0
20
40
60
80
100
0 200 400 600 800
Curva dose-effetto
% e
ffet
to
DoseDE50
Max effetto
EFFICACIA
POTENZA
L’effetto di un farmaco è proporzionale al numero di recettori occupati, quindi aumenta all’aumentare della dose.L’effetto massimo si verifica quando tutti i recettori sono occupati.
Comparazione della potenza e dell’efficacia tra più farmaci
potenza
efficacia
BERSAGLI CELLULARI DEI FARMACI
•Recettori fisiologici
•Recettori non fisiologici
- Enzimi
- Trasportatori
- Canali ionici
- DNA, RNA
- Proteine strutturali
RECETTORI “FISIOLOGICI”
• Proteine fisiologicamente deputate alla ricezione di segnali trasmessi da mediatori (neurotrasmettitori, ormoni, fattori di crescita, interleuchine, ecc.)
• Oltre che dal suo “mediatore fisiologico”, un recettore fisiologico può essere riconosciuto e funzionalmente modulato (stimolazione o blocco) da un farmaco
Classi di recettori fisiologici
• Recettori di membrana Proteine che si estendono attraverso tutto il doppio
strato lipidico della membrana cellulare. Possiedono regioni polari idrofile (versanti extracellulari e citoplasmatico) e segmenti idrofobici apolari
• Recettori intracellulari Proteine citoplasmatiche o nucleari che in seguito
all’interazione con i rispettivi ligandi sono in grado di controllare l’espressione genica
Classi di recettori di membrana
1. Recettori accoppiati a proteine G
2. Recettori canale
3. Recettori per fattori di crescita
4. Recettori per molecole di adesione
5. Recettori per citochine
6. Recettori con attività guanilato-ciclasica intrinseca o recettori che stimolano la sintesi di GMP ciclico
Recettori accoppiati a proteine G
• Sette domini transmembranari, separati da anse idrofiliche esposte sul versante extracellulare e citoplasmatico, con estremità C-terminale intracitoplasmatica
• La terza ansa citoplasmatica forma assieme alla regione C-terminale il sito di legame per la proteina G
• La specificità dell’interazione tra recettore e ligando è dovuta a sequenze aminoacidiche dei segmenti transmembrana e N-terminali
• Le proteine G sono eterotrimeri (subunità α, β e γ) raramente monomeriche (es. ras), che legano ed idrolizzano GTP (subunità α)
Recettori accoppiati a proteine G
Esempi di recettori accoppiati a proteine Gs e Gi
GTP GTP
Recettori canale o canali ionici controllati da ligando
• Complessi macromolecolari formati da subunità proteiche che si assemblano a delimitare un canale idrofilico
• L’apertura del canale, causata dal legame del ligando ad un sito generalmente presente nella porzione extracellulare produce un rapido e selettivo flusso ionico in entrata o in uscita
• Il passaggio di cariche induce una modificazione del potenziale transmembrana e l’attivazione di cascate enzimatiche
Recettore canale nicotinico
Recettori per i fattori di crescita
• Recettori ad alta affinità localizzati nella membrana plasmatica
• La maggior parte di questi recettori possiede una attività enzimatica di tipo tirosin-chinasico
• Il fattore si lega al dominio extracellulare ed induce la dimerizzazione del recettore. Conseguentemente si verifica una transfosforilazione dei recettori a livello dei residui di tirosina
• La fosforilazione dei residui porta alla formazione di siti di ancoraggio che vengono riconosciuti con alta affinità dai trasduttori citoplasmatici del segnale
Esempio di trasduzione del segnale del recettore 2 del VEGF
+
+
+
+
+
Ferrara, Kerbel. Nature 2005; 438: 965
VEGF: il bersaglio farmacologico
bevacizumab
ramucirumab
pegaptanib
Sunitinib axitinib
aflibercept
VEGF trap
Recettori per l’adesione cellulare
• Si il ligando che il recettore sono due proteine transmembrana poste su due cellule diverse (comunicazione intercellulare e ancoraggio)
• Le molecole di adesione (CAM) sono proteine multifunzionali che regolano la proliferazione, il differenziamento, la motilità etc.
• L’interazione omofilica quando l’interazione è tra due CAM dello stesso tipo. L’interazione eterofilica è tra CAM diverse o tra una CAM e la matrice extracellulare
• Tra le superfamiglie meglio caratterizzate vi sono le IgCAM, le integrine e le caderine
• In generale non hanno una via di trasduzione specifica ma utilizzano meccanismi comuni ai recettori tirosin-chinasici
FAK: focal adhesion kinase ILK: integrin-linked kinase
Inibitori del recettore integrinico IIb e IIIa delle piastrine (tirofiban, eptifibatide, abciximab)
Recettori per le citochine
• Strutturalmente ricordano i recettori ad attività tirosin-chinasica ma sono privi di attività enzimatica intrinseca
• Una volta legata la citochina (es. ormone della crescita), il recettore dimerizza e attiva specifiche componenti della famiglia delle tirosin kinasi JAK (Janus)
• Le JAK determinano la fosforilazione e attivazione di specifici fattori di trascrizione STAT che controllano la trascrizione genica
• Le JAK possono attivare anche PI3K e MAPK, conferendo un ruolo a questi recettori nel processo di sopravvivenza e replicazione (es. GM-CSF)
basiliximab e daclizumab inibiscono la porzione extracellulare dei recettori per IL-2 (prevenzione rigetto d’orani
trapiantati)
Recettori intracellulari • Ormoni steroidei attraversano la membrana
cellulare e si legano a specifici recettori intracellulari
• Il complesso ormone recettore attivato trasloca nel nucleo dove si lega a specifiche sequenze di DNA chiamate HRE (Hormone Responsive Element) situati a monte del promotore
• Il legame del recettore attivato allo specifico HRE può attivare (regolazione positiva) o inibire (repressione) la trascrizione di geni specifici
• Il meccanismo di attivazione dei recettori intracellulari può variare in relazione alla classe di ormoni considerata (es. recettore glucocorticoidi legato a Hsp90)
• La regione che lega il DNA è composta da un dominio denominato “zinc binding finger”
RECETTORI “NON FISIOLOGICI”
• Macromolecole regolatrici deputate allo svolgimento di varie funzioni biologiche (enzimi, canali, pompe, etc.)
• Oltre allo svolgimento delle funzioni proprie, i recettori “non fisiologici” possono essere riconosciuti e funzionalmente modulati (generalmente blocco) da farmaci specifici
Acetilcolinesterasi Colinomimetici (neostigmina) Colinergica
Angiotensina-convertasi (ACE) ACE-inibitori (captopril) Anti-ipertensiva
Anidrasi carbonica Anti-anidrasici (acetazolamide) Diuretica
Ciclo-ossigenasi (COX) FANS (acido acetilsalicilico) Anti-infiammatoria
Diidrofolato-sintetasi batterica Sulfamidici (sulfadiazina) Anti-batterica
DNA-polimerasi Antimetaboliti analoghi delle
pirimidine (citarabina)
Anti-tumorale
DNA-sintetasi Antimetaboliti analoghi delle purine
(azatioprina)
Anti-tumorale
Fosfodiesterasi Inibitori della fosfodiesterasi
(teofillina)
Broncodilatazione
HMG-CoA-reduttasi Inibitori della HMG-CoA-reduttasi
(simvastatina)
Anti-colesterolo
Transpeptidasi batterica Penicilline e cefalosporine Anti-batterica
Enzima Farmaci inibitori Azione
ESEMPI DI ENZIMI BERSAGLI DI FARMACI
Pompa Na+/K+ Glicosidi cardioattivi (digossina) Inotropa
Pompa protonica H+/K+
(mucosa gastrica)
Inibitori di pompa protonica
(omeprazolo)
Antiulcera
Cotrasportatore Na+/K+/2Cl-
(ansa di Henle)
Diuretici dell’ansa (furosemide) Diuretica
Carrier di trasporto per gli acidi
(tubuli renali)
Inibitori del riassorbimento
dell’acido urico (probenecid)
Uricosurica
Carrier per la ricaptazione della
noradrenalina
(terminazioni nervose)
Anti-depressivi triciclici
(amitriptilina)
Anti-depressiva
Carrier per la ricaptazione della
serotonina
(terminazioni nervose)
Anti-depressivi SSRI (fluoxetina) Anti-depressiva
Trasportatori Farmaci inibitori Azione
ESEMPI DI POMPE IONICHE E TRASPORTATORI BERSAGLI DI FARMACI
Canali del Na+ Anestetici locali
Antiepilettici
Antiaritmici di classe I
Bupivacaina, lidocaina,
mepivacaina
Carbamazepina,
fenitoina, lamotrigina
Chinidina, lidocaina,
propafenone
Canali del K+ Antiaritmici di classe III Amiodarone
Canali del Ca++ Calcio-antagonisti:
-Antiaritmici di classe IV
-Antianginosi e
antipertensivi
Diltiazem, verapamil
Amlodipina, felodipina,
nicardipina, nifedipina
Canali ionici Classi farmacologiche Principali farmaci
ESEMPI DI CANALI IONICI VOLTAGGIO-DIPENDENTI BERSAGLI DI FARMACI
ESEMPI DI FARMACI ATTIVI CON MECCANISMO NON RECETTORIALE
• Diuretici osmotici (mannitolo)
• Purganti osmotici (sali di magnesio)
• Antiacidi (sali di alluminio)
• Resine (colestiramina)
• Agenti chelanti (acido etilendiaminotetracetico, EDTA)
Modulazione delle risposte recettoriali
I recettori e relativi sistemi di traduzione sono continuamente soggetti ad un fine controllo sia qualitativo che quantitativo della loro attività
Significato finalistico dei fenomeni di adattamento delle risposte
recettoriali: assenza di segnale – aumento numero dei recettori per maggiore probabilità di “sentire” il segnale; eccesso di segnale – riduzione della capacità di risposta.
La scomparsa della efficacia farmacologica dovuta ai fenomeni di
adattamento delle risposte recettoriali viene comunemente definita tolleranza
La desensibilizzazione
Processo in base al quale l’esposizione persistente ad un agonista porta a riduzione dell’effetto stimolatorio
• Desensibilizzazione
1) Omologa, se la perdita dell’effetto è specifica per il recettore di superficie che è attivato
2) Eterologa, se l’attivazione prolungata di un sistema recettoriale induce la desensibilizzazione anche di altri recettori che utilizzano la stessa via di traduzione del segnale
La desensibilizzazione può avvenire a vari livelli: 1) riduzione dell’affinità
2) incapacità di tradurre il segnale 3) riduzione del numero di molecole recettoriali (down
regulation)
I meccanismi di desensibilizzazione sono diversi nei vari tipi recettoriali e l’entità della desensibilizzazione può variare da tessuto a tessuto anche per lo stesso recettore
La chinasi βARK (beta-adrenergic receptor kinase), appartenente alla famiglia
delle GRK (G protein-coupled receptor kinase) è
caratterizzata dalla proprietà di fosforilare esclusivamente
il recettore occupato dall’agonista.
Successivamente, la β-arrestin, legandosi al recettore fosforilato, impedisce
ulteriori interazioni recettori-proteina G. Esempio di
desensibilizzazione omologa
Desensibilizzazione rapida del recettore β-adrenergico
Down-regulation
Perdita del numero totale dei recettori di membrana dovuta ad endocitosi indotta da agonisti e successiva degradazione
• rapida (raggiunta nell’ordine di minuti dall’esposizione
all’agonista e dovuta a rimozione del recettore dalla membrana plasmatica)
• tardiva (per una esposizione prolungata all’agonista e dovuta alla distruzione lisosomiale dei recettori)
la fosforilazione è uno degli eventi fondamentali per l’internalizzazione del recettore (il complesso arrestina/recettore fosforilato viene internalizzato per endocitosi mediata da clatrina)
Down-regulation