Farmacologia Generalel corso si propone di fornire agli studenti nozioni di base di Farmacologia...

Farmacologia Generale

Prof.ssa Mariangela Serra Ricevimento studenti: tutti i giorni previo appuntamento [email protected] 070/6754136

l corso si propone di fornire agli studenti nozioni di base di

Farmacologia Generale, partendo dai principi di farmacocinetica

e farmacodinamica, per illustrare quindi gli effetti delle

principali classi di farmaci, sia a livello cellulare che sugli organi

e apparati. Verrà inoltre sottolineata l’importanza dei farmaci

quali strumenti di indagine per la comprensione dei meccanismi

cellulari e molecolari alla base dei processi fisiologici. Gli

obiettivi sopradescritti verranno perseguiti attraverso lo

svolgimento di lezioni frontali e lezioni in laboratorio.

Obiettivi del corso

Lo studente deve possedere conoscenze sulla biochimica e fisiologia della cellula e dei meccanismi fisiologici dei diversi apparati.

FARMACOLOGIA GENERALE Lezioni teoriche (7 CFU) Basi della farmacologia: Farmacocinetica, farmacodinamica, metabolismo dei farmaci Principi di farmacologia del sistema nervoso autonomo periferico: Sistema nervoso parasimpatico Agonisti e antagonisti del recettore muscarinico Farmaci anticolinesterasici Farmaci attivi sulla placca neuromuscolare e sui gangli autonomi Sistema nervoso simpatico Agonisti e antagonisti adrenergici Farmaci attivi sul sistema cardiovascolare: Inibitori del sistema renina-angiotensina Calcio-antagonisti Farmacologia del nitrossido

Farmacologia degli eicosanoidi: Metabolismo dell’acido arachidonico Farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) Farmacologia dell’istamina Agenti per il controllo dell’acidità gastrica: bloccanti della pompa protonica Analgesici oppiacei e loro antagonisti Farmacologia del sistema degli endocannabinoidi Principi di farmacologia endocrina Farmacologia della corteccia surrenale Estrogeni e progestinici Tossicodipendenza Effetti dell’esposizione ripetuta alle sostanze Sostanze d’Abuso Etanolo, Cannabis, Cocaina, Eroina, Anfetamine, Psichedelici Laboratorio

MODALITA’ D’ESAME PROVA INTERMEDIA ESAME FINALE Scritto I Sessione di giugno Orale Altre Sessioni

LEZIONI FRONTALI Inizio ore 9:00 LUNEDI’ MERCOLEDI’ VENERDI’ LABORATORIO POMERIGGIO MERCOLEDI’ calendario sarà pubblicato

Avviso

Le lezioni saranno disponibili sul sito docente: Didattica materiale didattico Password: farmaco2018

FARMACODINAMICA FARMACOCINETICA

FARMACOCINETICA VS FARMACODINAMICA

movimento azione

Farmacocinetica: come si modifica la concentrazione del farmaco

spostandosi attraverso i differenti compartimenti del corpo

Farmacodinamica: come il farmaco esercita il suo effetto nel corpo

(potenza ed efficacia; interazione farmaco-recettore)

entrare uscire

Componenti della farmacocinetica (In e Out) A D

Processo attraverso il quale il farmaco entra nel circolo sanguigno

Processi che avvengono prima dell’ingresso del farmaco nella circolazione sistemica

Processi che disperdono il farmaco nei fluidi e nei tessuti dell’organismo

Assorbimento

Distribuzione

Metabolismo Biotrasformazioni

Eliminazione

M E

Trasformazione irreversibile di un farmaco in un metabolita

Eliminazione del farmaco dall’organismo

/Eliminazione (fegato)

Escrezione (fegato e rene)

PER OS Orale Farmaco inghio6to Sublinguale Farmaco so8o la lingua Buccale Farmaco all’interno della guancia INIEZIONE EV Endovenosa IM Intramuscolare SC So8ocutanea IA Intrarteriosa Intratecale Nello spazio subaracnoideo POLMONARE RETTALE TOPICA TRANSDERMICA Transre8ale transcutanea

Buccale

(Polmonare)

ASSORBIMENTO = PROCESSO ATTRAVERSO IL QUALE IL FARMACO ENTRA NELLA CIRCOLAZIONE SISTEMICA

ASSORBIMENTO DIPENDE DALLA VIA DI SOMMINISTRAZIONE

CONCETTI FONDAMENTALI

Massa = la quantità di farmaco (unità di misura = mg) Volume = unità di misura L, mL, cc (cc = 1 centimetro cubico = 1 mL) Volume del sangue = 5 L Volume del plasma = sangue – cellule = 2.5 L

Quale è la concentrazione plasmatica di 10 mg di farmaco X assorbito al 100% ?

[plasma] = 10 mg 2.5 L

= 4 mg/L

[Concentrazione] = massa volume

[plasma] = Volume sangue - ematocrito

Circolazione sistemica

Tempo Co

ncen

traz

ione

pla

smat

ica


Volume siringa x

Conc. siringa

= Quantità farmaco somministrata

10 ml 1mg/ml x = 10 mg

10 mg

[plasma] = 2.5 L

= 4 mg/L

massa

4 h Area sotto la curva = AUCI.V.

1 caso) I.V. bolus plasma (unico compartimento) + no escrezione


2 caso) Per OS bolus plasma (unico compartimento) + no escrezione

10 mg

Stomaco Intestino

2.5 mg

Fegato

0.5 mg

2.0 mg

Totale perso = 5 mg

[plasma] = 2.5 L

5 mg = 2 mg/L

Tempo Co

ncen

traz

ione

pla

smat

ica

4

2

AUC P.O < AUC I.V.

Assorbimento

circa 6h

Con il termine biodisponibilità si fa riferimento alla

quantità percentuale della dose di farmaco somministrata

che raggiunge in forma attiva il circolo ed è quindi

disponibile per le azioni sistemiche

AUC PO / AUC I.V = Biodisponibilità.

AUC PO / AUC I.V = Biodisponibilità.

AUC I.V

quantità di farmaco che arriva al plasma, è il 100% di quella somministrata = DOSE

AUC P.O

reale dose del farmaco che arriva al plasma

Prima dell’assorbimento

Dopo l’assorbimento

Ricapitolando

La farmacocinetica studia ……….

Assorbimento, Distribuzione, Metabolismo, Escrezione

[Concentrazione] = massa volume AUC PO / AUC I.V = Biodisponibilità.

massa assorbita = massa disponibile

Via di somministrazione

Distribuzione Da distretto vascolare ad extravascolare

vasi Spazio extravascolare

muscoli, tessuto adiposo, spazi intestiziali e spazi intracellulari

Da distretto vascolare ad extravascolare (muscoli, tessuto adiposo, spazi intestiziali fra le cellule

vasi

Spazio extravascolare

Distribuzione

Processi che disperdono il farmaco nei fluidi e nei tessuti dell’organismo


1 caso) I.V. bolus plasma (unico compartimento) + no escrezione

Tempo

Conc

entr

azio

ne p

lasm

atic

a

10 mg [plasma] = 2.5 L

= 4 mg/L


3 caso) I.V. bolus plasma + compartimenti extravascolari + no escrezione

Plasma 2.5 L

C. extravascolari 7.5 L Endotelio

vascolare


10 mg

t 0 [C0] = 10mg 2.5 L

= 4mg/L

Tempo

Conc

entr

azio

ne p

lasm

atic

a

4

2

0

[Conc.Ideale] = massa totale assorbita volume di distribuzione

t 1h [Ci] = 10mg 2.5 L + 7.5 L =

10 mg

10L =

1 mg

L

1 2 4 3

Vd

Vd massa totale assorbita (10 mg)

[Conc. Plasmatica] =

Quando il passaggio è ostacolato, Il Vd è basso

Plasma 2.5 L


vascolare

Vd massa totale assorbita (10 mg)

[Conc. Plasmatica] =

Plasma 2.5 L


vascolare

Quando il passaggio è facilitato, Il Vd è alto

VOLUME DI DISTRIBUZIONE APPARENTE

VOLUME DI DISTRIBUZIONE

Non è una variabile

Per i farmaci che “preferiscono” il plasma = Vd basso

Per i farmaci che “preferiscono” il compartimento extravascolare= Vd alto

Molecole ad alto peso molecolare Molecole ad

basso peso molecolare

Altri fattori Legame alle proteine plasmatiche Lipofilicità Patologie

Legame alle proteine plasmatiche

Metabolismo di primo passaggio(fegato)

Metabolismo prima di raggiungere la circolazione sistemica

Se il farmaco arriva alla vena porta sarà soggetto al metabolismo di primo passaggio

NOTA: Il fegato può metabolizzare solo una frazione del farmaco somministrato nel 1 passaggio

Metabolismo del farmaco prima di raggiungere la circolazione sistemica

Farmaco Attivo Farmaco Inattivo

Farmaco Inattivo Farmaco Attivo

Perché e come metabolizziamo i farmaci ?

Farmaco A Farmaco B = Aumento polarità Enzimi

Biotrasformazioni

Tipi di reazioni Enzima

Fase I Ossidazione Riduzione Idrolisi Fase II Coniugazione

Citocromo P450 Alcol deidrogenasi Aldeide deidrogenasi Monossigenasi flaviniche Monoaminossidasi Chinone reduttasi (DT diaforasi) Citocromo P450 reduttasi Epossido idrolasi UDP glucuronil transferasi Solfotransferasi N-acetil transferasi Metiltransferasi Coniugazione con amminoacidi Glutatione transferasi

Enzimi del metabolismo degli xenobiotici

R COOH R OH

Nella fase I vengono introdotti o smascherati gruppi polari per azione di ossidasi

CYP (Cythocrom P 450 family)

+O2 + NADPH Farmaco Farmaco* + NADP+

O

+ H2O

Le forme di CYP 450 che nei microsomi epatici presiedono alla trasformazione degli xenobiotici appartengono a tre principali tipi di geni: CYP1 CYP2 CYP3

C Y P 2 E 1 C Y P 2 D 6

C Y P 2 C 1 8

C Y P 2 C 1 9

CYP3A CYP1A2

other CYPs CYP2C9

CYP2C8

CYP2B6

Localizzazione intracellulare

Il citocromo P450 degli eucarioti è ancorato alle membrane microsomiale e mitocondriale Gli enzimi P450 predisposti al metabolismo degli xenobiotici si trovano soprattutto nel reticolo endoplasmatico del fegato

Il citocromo P450 microsomiale è legato alla membrana del reticolo endoplasmatico tramite la regione N-terminale idrofobica che forma un’elica transmembrana.

Tipi di reazioni Enzima

Fase I Ossidazione Riduzione Idrolisi Fase II Coniugazione

Citocromo P450 Alcol deidrogenasi Aldeide deidrogenasi Monossigenasi flaviniche Monoaminossidasi Chinone reduttasi (DT diaforasi) Citocromo P450 reduttasi Epossido idrolasi UDP glucuronil transferasi Solfotransferasi N-acetil transferasi Metiltransferasi Coniugazione con amminoacidi Glutatione transferasi

Enzimi del metabolismo degli xenobiotici

D+ENDOX DX+ENDO

Nella fase II la molecola endogena (ENDOX) dona una sua porzione allo xenobiotico (D)

CONIUGAZIONE

Reazione Enzima Gruppo funzionale coinvolto

Glucuronazione UDP-glucuroniltransferasi -OH; -COOH, NH2, SH

Solfatazione Solfotranferasi -OH; NH2, SO2NH2

Metilazione Metiltransferasi -OH; NH2

Acetilazione Acetiltransferasi -OH; NH2, SO2NH2

Coniugazione con amminoacidi CCOH

Coniugazione con Glutatione-S-Transferasi -OH Glutatione

eliminazione del farmaco dall’organismo Escrezione:

1) Escrezione renale

2) Escrezione biliare e fecale 3) Escrezione attraverso il sudore 4) Escrezione nel latte 5) Escrezione polmonare

Velocità di eliminazione

Cinetica di I ordine Cinetica di ordine zero

Concentrazione plasmatica

Rate

del

met

abol

ism

o Cinetica di ordine zero

Concentrazione plasmatica Rate del metabolismo NO

Concentrazione plasmatica Rate del metabolismo

Cinetica di I ordine

I ordine

il rate è dipendente dalla concentrazione plasmatica

ordine zero

il rate è indipendente dalla concentrazione plasmatica

tossico


Il rate è dipendente dalla concentrazione plasmatica

Concentrazione plasmatica rate del metabolismo

Cinetica di ordine zero

Concentrazione plasmatica rate del metabolismo NO

Il rate è indipendente dalla concentrazione plasmatica

Il rate del metabolismo è costante Il rate del metabolismo è proporzionale alla concentrazione del farmaco

Emivita del farmaco è costante

tempo necessario per metabolizzare il 50% del farmaco

Proporzione costante tempo

= 50%

1 h

Proporzione costante = 50%

1 h Quantità costante =

2 mg/L

1 h

Tempo (h) Co

ncen

traz

ione

pla

smat

ica

1 2 3 4 5

*

*

* *

*

Tempo (h)

Conc

entr

azio

ne p

lasm

atic

a

1 2 3 4 5

*

* * * *

*


Cinetica di ordine zero

Tempo (h) Co

ncen

traz

ione

pla

smat

ica

1 2 3 4 5

*

*

* *

*

8

4

2

1

0.5

Tempo (h)

Conc

entr

azio

ne p

lasm

atic

a

1 2 3 4 5

*

* * * *

* 8

4

2 1

0.5

Plot lineare X e Y lineari Plot semi-log: X lineare, Y s. logaritmica

Emivita = t1/2

pendenza

La pendenza è proporzionale al rate di eliminazione (K)

0.963 t1/2 = ------------------- k

= -‐-‐-‐-‐-‐-‐-‐-‐-‐-‐-‐-‐-‐-‐-‐-‐-‐-‐-‐-‐-‐-‐-‐-‐-‐-‐-‐ 0.963 x Vd CL

Clearance


Clearance è una misura dell’eliminazione

Viene definita come = Velocità di eliminazione

Conc. plasmatica del farmaco

= mg/min

= mg/ml

= ml/min

È il volume del plasma da cui il farmaco è completamente rimosso nell’unità di tempo

Escrezione renale

Escrezione biliare e fecale Escrezione polmonare

Escrezione renale= filtrazione-riassorbimento + secrezione

ASSORBIMENTO L’entità e la velocità di assorbimento di un farmaco dipendono essenzialmente da: ü  Via di somministrazione ü  Forma farmaceutica ü  Liposolubilità ü  Per via orale dal pH dell’ambiente e dalla costante di

dissociazione (pKa) ü  Flusso sanguigno nel sito di assorbimento ü Superficie totale disponibile per l’assorbimento ü Tempo di contatto con la superficie di assorbimento

Passaggio dell’aria nel tratto respiratorio naso e bocca→ trachea→ bronchi→ bronchioli→ alveoli

ASSORBIMENTO ATTRAVERSO LA PELLE

DIFFUSIONE PASSIVA

DISTRIBUZIONE VERSO IL BERSAGLIO

Passaggio dal sangue alle cellule

Diffusione passiva

Trasportatori di membrana

La velocità e l’entità di distribuzione dipendono da vari fattori:   il flusso ematico   liposolubilità   affinità per i diversi compartimenti   legame alle proteine plasmatiche

Le concentrazioni nel sangue e nei tessuti possono essere diverse tra loro

Meccanismi che facilitano la distribuzione al bersaglio

Meccanismi che ostacolano il raggiungimento del bersaglio

distribuzione a siti di deposito

legame con proteine intracellulari

escrezione dalla cellula

barriere specializzate

Il cervello è densamente vascolarizzato

Corteccia visiva primaria Corteccia prefrontale

abluminal

luminal

Ø  Induzione o inibizione da farmaci concomitanti o fattori ambientali

Ø  Stati fisiologici (età, sesso) Ø  Stati patologici Ø  Polimorfismi genetici (variazioni a livello dei geni

presenti in >1% popolazione)

PRINCIPALI FATTORI RESPONSABILI DELLA VARIABILITÀ NEL METABOLISMO DEI

FARMACI

Inibizione del metabolismo

Induzione del metabolismo

Alterazione nell’assorbimento

Alterazione dell’escrezione

Interazioni farmacodinamiche

INTERAZIONI: cause

INTERAZIONI: effetto

Effetto additivo à 10 + 10 = 20

Effetto sinergico à 10 + 10 = 50

Potenziamento à 0 + 10 = 30

Antagonismo à 0-2 + 10 = <12

Induzione del CYP2E1 da parte dell’etanolo

CYP2E1

Gasche Y et al., NEJM, 2004, 351: 2827-31

-  CYP3A4: responsabile dell’80 % del metabolismo della

- CYP2D6: responsabile del 10-20% del metabolismo di codeina

Esempio di polimorfismo a livello di citocromo P450

Case report: Perdita di coscienza (score 6 nella scala del coma di Glasgow)

Insufficienza renale acuta per accumulo glucuronidi

75% della codeina totale veniva

trasformato in morfina e rispettivi metaboliti rispetto al 10%

dell’individuo normale

alcol acetaldeide Acido acetico

ADH ALDH 2 tossica

Asian flush

2 varianti

Variante normale

Variante anormale

= ALDH2*1

= ALDH2*2

Eterozigoti

Omozigoti

100x lento

non funzionale

Metabolizzatori Lenti (PM): incapacità di utilizzare la via del CYP Metabolizzatori Intermedi (IM): capacità fortemente diminuita Metabolizzatori Normali (EM): capacità normale Metabolizzatori Ultrarapidi (UM): capacità eccessiva

Farmacogenetica: basi ereditarie delle differenze tra gli individui

nell’azione dei farmaci

Cambiamento nella concentrazione ed emivita del farmaco nel sangue

100

normal metabolism

0 ^me Dru

g co

ncen

tratio

n 100

0 ^me

metabolism

à

drug concentra^on à

adverse effects à

100

^me 0

metabolism à

drug concentra^on

à

therapeu^c efficacy

à

Per indurre un effetto farmacologico un agente deve:

ü interagire con siti specifici ad

appropriata concentrazione per tempo

sufficientemente lungo

66

Forma farmaceutica

Dissoluzione Farmaco in soluzione

AssorbimentoDistribuzione Farmaco

in circoloMetabolismoEscrezione

Complesso Farmaco-Recettore

Effetto farmacologico

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