Farmacologia do metabolismo endócrino

8/19/2019 Farmacologia do metabolismo endócrino

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FARMACOLOGIA DA METABOLOGIA EENDOCRINOLOGIA

BRASÍLIA-DF.


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Elaboração

Carolina Biz Rodrigues Silva


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SUMÁRIO APRESENTAÇÃO ........................................................................................................... 4

ORGANIZAÇÃO DO CADERNO DE ESTUDOS E PESQUISA.................................................. 5

INTRODUÇÃO ................................................................................................................ 7

UNIDADE I CONCEITOS BÁSICOS DE FISIOLOGIA ENDÓCRINA .................................................. 8

CAPÍTULO 1 HIPOTÁLAMO-HIPÓFISE ................................................................................ 9

CAPÍTULO 2

PANCREAS .......................................................................................................................... 17CAPÍTULO 3 TIREÓIDE ...................................................................................................... 25

CAPÍTULO 4 FISIOLOGIA SEXUAL .................................................................................... 25

UNIDADE II FARMACOLOGIA ENDÔCRINA ................................................................................... 31

CAPÍTULO 1

FARMACOLOGIA DO EIXO HIPOTÁLAMO-HIPÓFISE ............................... 39 CAPÍTULO 2 FARMACOLOGIA DO PÂNCREAS ENDÓCRINO ................................................... 42

CAPÍTULO 3 FARMACOLOGIA DO METABOLISMO DO COLESTEROL

E DAS LIPOPROTEÍNAS ................................................................................................. 42

CAPÍTULO 4 FARMACOLOGIA DA GLÂNDULA TIREÓIDE .......................................................... 42

CAPÍTULO 5 FARMACOLOGIA DA REPRODUÇÃO ........................................................................ 42

PARA (NÃO) FINALIZAR .............................................................................................. 107

REFERÊNCIAS .......................................................................................................... 108


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APRESENTAÇÃO

Caro aluno

A proposta editorial deste Caderno de Estudos e Pesquisa reúne elementos que se entendem

necessários para o desenvolvimento do estudo com segurança e qualidade. Caracteriza-se

pela atualidade, dinâmica e pertinência de seu conteúdo, bem como pela interatividade e

modernidade de sua estrutura formal, adequadas à metodologia da Educação a Distância –

EaD.

Pretende-se, com este material, levá-lo à reflexão e à compreensão da pluralidade dos

conhecimentos a serem oferecidos, possibilitando-lhe ampliar conceitos específicos da área

e atuar de forma competente e conscienciosa, como convém ao profissional que busca a

formação continuada para vencer os desafios que a evolução científico-tecnológica impõe ao

mundo contemporâneo.

Elaborou-se a presente publicação com a intenção de torná-la subsídio valioso, de modo a

facilitar sua caminhada na trajetória a ser percorrida tanto na vida pessoal quanto na

profissional. Utilize-a como instrumento para seu sucesso na carreira.

Conselho Editorial


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ORGANIZAÇÃO DO CADERNO

DE ESTUDOS E PESQUISA

Para facilitar seu estudo, os conteúdos são organizados em unidades, subdivididas em

capítulos, de forma didática, objetiva e coerente. Eles serão abordados por meio de textos

básicos, com questões para reflexão, entre outros recursos editoriais que visam a tornar sua

leitura mais agradável. Ao final, serão indicadas, também, fontes de consulta, para

aprofundar os estudos com leituras e pesquisas complementares.

A seguir, uma breve descrição dos ícones utilizados na organização dos Cadernos de

Estudos e Pesquisa.

Provocação

Pensamentos inseridos no Caderno, para provocar a reflexão sobre aprática da disciplina.

Para refletir

Questões inseridas para estimulá-lo a pensar a respeito do assuntoproposto. Registre sua visão sem se preocupar com o conteúdo do texto.O importante é verificar seus conhecimentos, suas experiências e seussentimentos. É fundamental que você reflita sobre as questões propostas.Elas são o ponto de partida de nosso trabalho.

Textos para leitura complementar

Novos textos, trechos de textos referenciais, conceitos de dicionários,exemplos e sugestões, para lhe apresentar novas visões sobre o temaabordado no texto básico.

Sintetizando e enriquecendo nossas informações

Espaço para você, aluno, fazer uma síntese dos textos e enriquecê-los com sua contribuição pessoal.

Sugestão de leituras, filmes, sites e pesquisas

Aprofundamento das discussões.


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Praticando

Atividades sugeridas, no decorrer das leituras, com o objetivo

pedagógico de fortalecer o processo de aprendizagem.

Para (não) finalizar

Texto, ao final do Caderno, com a intenção de instigá-lo a

prosseguir com a reflexão.

Referências

Bibliografia consultada na elaboração do Caderno.


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INTRODUÇÃO

Há no organismo algumas glândulas das quais a função é essencial para a vida.

São conhecidas pelo nome de "glândulas endócrinas" ou de secreção interna, porque as

substâncias por elas elaboradas passam diretamente para o sangue. Estas glândulas não

têm, portanto, um ducto excretor, mas são os próprios vasos sangüíneos que,

capilarizando-se nelas, recolhem as secreções. As glândulas endócrinas secretam

substâncias particulares que provocam no organismo funções biológicas de alta

importância: os hormônios. As principais glândulas endócrinas do organismo são o

pâncreas, a tireóide, as supra-renais, a hipófise e as gônadas.

As atividades das diferentes partes do corpo estão integradas pelo sistema nervoso

e os hormônios do sistema endócrino. As glândulas do sistema endócrino secretam

hormônios que difundem ou são transportados pela corrente circulatória a outras células do

organismo, regulando suas necessidades. As glândulas de secreção interna

desempenham papel primordial na manutenção da constância da concentração de

glucose, sódio potássico, cálcio, fosfato e água no sangue e líquidos extracelulares.

Dentre as doenças endócrino-metabólicas mais frequentes podemos citar: a

diabetes; os distúrbios da glândula tireóide; e a dislipidemia. Diante disto, os profissionais

que trabalham nessa área devem estar bem preparados para atender a estes pacientes

uma vez que muitas destas doenças não têm cura e a medicação é uma das formas de

melhorar a qualidade de vida dos pacientes. Este caderno busca suprir de várias maneiras

os conhecimentos de farmacologia endócrina.

Objetivos

» Apresentar conceitos gerais sobre a fisiologia endócrina;

» Compreender a importância do correto uso dos medicamentos;

» Favorecer o aprendizado de uso dos fármacos;

» Refletir sobre o uso dos fármacos nas doenças endócrinas.


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UNIDADE I – CONCEITOS BÁSICOSDE FISIOLOGIA ENDÓCRINA


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Figura 1 - Hipotálamo e Hipófise

A adeno-hipófise é constituída por uma coleção heterogênea de numerosos tipos

celulares, tendo, cada um, a capacidade de responder a estímulos específicos, com

consequente liberação de hormônios específicos na circulação sistêmica. Há diversos

fatores hipotalâmicos de liberação ou de inibição dos hormônios na adeno-hipófise. Como

exemplo desses fatores é a somatostatina que inibe primariamente a liberação do

hormônio do crescimento (GH), mas também pode inibir a liberação do hormônio

tireoestimulante (TSH) e da prolactina. Por outro lado, o hormônio de liberação da

tireotropina (TRH) estimula primariamente a liberação de TSH, mas também pode induzir a

liberação de prolactina. As atividades superpostas de alguns fatores de liberação e fatores

de inibição da liberação, juntamente com as ações antagonistas de alguns fatores

hipotalâmicos de estimulação e de inibição são importantes para a regulação precisa das

vias secretoras.

Os hormônios da adeno-hipófise são divididos em três grupos, com base nas suas

características estruturais. Os hormônios somatotróficos, que consistem no GH e na

prolactina, possuem 191 e 198 aminoácidos de comprimento, respectivamente, e ocorrem

como proteínas monoméricas. Os hormônios glicoprotéicos, que consistem no hormônio

luteinizante (LH), no hormônio folículo-estimulante (FSH) e no hormônio tireoestimulante

(TSH), são proteínas heterodiméricas, com carboidratos fixados a certos resíduos. A

adrenocorticotropina (ACTH) pertence a uma classe distinta, visto que é processada por

proteólise a partir de uma proteína precursora maior. A resposta da adeno-hipófise a um

fator hipotalâmico é sinalizada através da ligação do fator hipotalâmico a receptores

específicos acoplados à proteína G, que estão localizados na membrana plasmática do


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tipo celular apropriado da adenohipófise. Esses receptores alteram, em sua maioria, os

níveis intracelulares de cAMP ou IP3 e de cálcio.

Os hormônios de liberação hipotalâmicos incluem: Hormônio Liberador de

Tireotropina (TRH), Hormônio Liberador de Gonadotropina (GnRH), Hormônio Liberador de

Corticotropina (CRH), Hormônio Liberador do Hormônio de Crescimento (GHRH),

Hormônio Inibidor do Hormônio do Crescimento (Somatostatina) e Fator Inibidor da

Prolactina (PIF) - Dopamina.

Os hormônios liberados pela adeno-hipófise incluem:

• TSH - Hormônio estimulador da tireóide, Tireotropina Glicoproteína cuja função

consiste em regular o crescimento e o metabolismo da tireóide e a secreção deseus hormônios (Tiroxina:T4 e Triiodotironina: T3).

• LH - Estimula as células intersticiais ovarianas e as células de Leyding testiculares

a secretarem testosterona e outros produtos que desempenham papéis importantes

na reprodução.

• FSH - Estimula as células da granulosa ovariana e as células de Sertoli testiculares

a sintetizarem e secretarem estradiol e a diversos produtos protéicos essenciais a

ovogênese e a espermatogênese

• ACTH - Hormônio polipeptídio, cuja função é de regular o crescimento e a secreção

do córtex da supra-renal. Os corticotrofos constituem 20% da adeno-hipófise, parte

distal.

• Prolactina - Hormônio protéico participa na estimulação e desenvolvimento das

mamas e na produção do leite. Ocorre hiperplasia dos lactotrofos na gravidez e

lactação (resposta ao estrogênio). A prolactina inibe a síntese e liberação GnRH

(inibir a ovulação)

• GH - Hormônio Somatrotópico - Causa crescimento de todos os tecidos capazes de

crescer e promove o aumento do número de células e o aumento das mesmas.

Efeitos do GH: Aumenta a síntese protéica em todas as células corporais, maior

mobilização de ácidos graxos a partir do tecido adiposo e sua maior utilização para

fins energéticos (lipolítico), redução da utilização da glicose em todo o corpo,

aumenta a reabsorção tubular de fosfato (aumentando a concentração plasmática

do fosfato), acelera a absorção de Cálcio pelo intestino, o GH induz a produçãohepática de diversas pequenas proteínas, somatomedinas, que agem sobre as


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cartilagens e ossos promovendo o seu crescimento, o GH também sensibiliza as

gônadas ao LH e ao FSH e dessa forma promove a maturação sexual puberal.

Os hormônios liberados pela neuro-hipófise incluem:

• ADH- Tem o papel de conservar a água corporal e regular a tonicidade dos líquidos

corporais. Sintetizado nos corpos celulares dos neurônios hipotalâmicos,

principalmente no núcleo supra-óptico. Atua nas células que revestem os túbulos

contornados distais e ductos coletores da medula renal, aumentando a

permeabilidade à água.

• Ocitocina - Promove a ejeção do leite pela mama lactante, por estimular a

contração das células mioepiteliais que revestem os ductos mamários. ContraçãoUterina. Estímulos para sua secreção: ato mamar, visão, som ou odor da criança,

dilatação da cérvice uterina.


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Figura 2 - Hormônios hipotálamo-hipofisários e suas ações em orgãos alvos.

A inibição pelo produto final controla rigorosamente a liberação de hormônios do

hipotálamo e da hipófise. Para cada sistema hipotalâmico-hipofisário–órgão-alvo, pode-se

construir um quadro integrado de como cada conjunto de hormônios afeta o sistema. Cada

uma dessas vias, incluindo um ou mais fatores hipotalâmicos, seu tipo de célula-alvo da

hipófise e a glândula ou glândulas-alvo finais, é designada como eixo endócrino. O termo

“eixo” é utilizado para referir-se a um dos múltiplos sistemas homeostáticos controlados

pelo hipotálamo e pela hipófise. Um modelo simplificado consiste em cinco eixos

endócrinos, com um único tipo de célula adeno-hipofisária no centro de cada eixo.


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2 – HORMÔNIO DO CRESCIMENTO

O eixo hipotalâmico-hipofisário–hormônio do crescimento (Fig. 2) regula diversos

processos gerais que promovem o crescimento. O hormônio do crescimento é inicialmente

expresso em altas concentrações durante a puberdade; nessa ocasião, a secreção de

hormônio do crescimento é pulsátil, e os maiores pulsos são habitualmente observados à

noite, durante o sono. O GH atua diretamente sobre os adipócitos para aumentar a lipólise

e sobr0e os hepatócitos para estimular a gliconeogênese. Os efeitos anabólicos do

hormônio do crescimento são mediados, em sua maioria, por fatores de crescimento

semelhantes à insulina, especialmente o fator de crescimento semelhante à insulina 1

(IGF-1), um hormônio liberado pelos hepatócitos em resposta à estimulação pelo hormônio

do crescimento.

A secreção de hormônio do crescimento é intensificada pelo GHRH e inibida pela

somatostatina. Um segundo peptídio endógeno de liberação do hormônio do crescimento,

a grelina, promove a secreção de hormônio do crescimento pelos somatótrofos,

estimulando o receptor secretagogo do hormônio do crescimento (receptor GH-S), um

receptor que é distinto do receptor de GHRH. A grelina e o GHRH atuam de modo

sinérgico sobre a liberação do hormônio do crescimento.

Figura 3 - Eixo hipotalâmico-hipofisário–hormônio do crescimento


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Todos os efeitos do GH resultam de suas interações com o receptor de GH. Este é

um receptor de superfície celular de ampla distribuição, que pertence à superfamília dos

receptores de citocinas e compartilha uma semelhança estrutural com o receptor de

prolactina. A ativação do receptor ocorre com a ligação de uma única molécula de GH a 2moléculas receptoras idênticas. O dímero de receptores acoplados por ligante leva a

fosforilação de uma serie de proteínas citoplasmáticas que medeiam eventos da

sinalização celular.

A incapacidade de secretar hormônio do crescimento ou de aumentar a secreção

de IGF-1 durante a puberdade resulta em retardo do crescimento. A deficiência de

hormônio do crescimento resulta mais comumente da liberação hipotalâmica deficiente de

GHRH (doença terciária) ou de insuficiência hipofisária (doença secundária).

Uma vez diagnosticado o retardo e a deficiência hormonal o tratamento é em sua

maioria por reposição hormonal através de hormônio de crescimento humano

recombinante também conhecido como somatropina.

Existem casos clínicos que resultam no excesso de hormônio do crescimento. Em

geral, o excesso de hormônio do crescimento apresenta duas formas diferentes de

apresentação da doença, dependendo da ocorrência do excesso de hormônio do

crescimento antes ou depois do fechamento das epífises dos ossos. Ocorre gigantismoquando o hormônio do crescimento é secretado em níveis anormalmente altos antes do

fechamento das epífises, visto que o aumento dos níveis de IGF-1 promove um

crescimento longitudinal excessivo dos ossos. Após o fechamento das epífises, os níveis

anormalmente altos de hormônio do crescimento provocam acromegalia. A acromegalia

ocorre em conseqüência do fato de que o IGF-1, embora não possa mais estimular o

crescimento dos ossos longos, ainda tem a capacidade de promover o crescimento dos

órgãos profundos e do tecido cartilaginoso.

Nos dois casos citados, tanto na acromegalia como no gigantismo, O tratamento

padrão para o adenoma de somatótrofos consiste na remoção cirúrgica do tumor, porém

será necessária terapia adjuvante que pode ser com análogos da somatostatina, agonistas

da dopamina e antagonistas de receptores de GH.

3 – PROLACTINA

As ações fisiológicas da prolactina envolvem a regulação do desenvolvimento da

glândula mamária e a biossíntese e secreção das proteínas do leite. Ela é secretada pelas


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células lactrótoficas da adeno-hipófise. A síntese e a secreção de prolactina na hipófise

fetal começam durante as primeiras semanas de gestação. Os níveis séricos de prolactina

declinam logo após o nascimento.

Enquanto os níveis séricos de prolactina permanecem baixos durante toda a vida

nos indivíduos normais do sexo masculino, apresentam-se ligeiramente elevados nas

mulheres com ciclos normais. Os níveis de prolactina aumentam acentuadamente durante

a gravidez, atingem um valor máximo a termo e depois caem, a não ser que a mãe

amamente a criança. Durante a lactação, a secreção de prolactina é estimulada pela

sucção ou pela manipulação da mama. Os níveis aumentados de prolactina acabam

suprimindo a síntese de estrógeno uma vez que a mesma antagoniza a liberação de

GnRH, como resultado há diminuição dos hormônios LH e FSH, mecanismo este

importante para inibir ovulação da mulher enquanto estiver amamentando.

Muitos dos fatores fisiológicos que influenciam a secreção de prolactina

assemelham-se aos que afetam a secreção de GH. Assim, o sono, o estresse, a

hipoglicemia, o exercício e o estrogênio aumentam a secreção de ambos os hormônios. A

atividade das células lactrótoficas diminui em resposta à secreção hipotalâmica de

dopamina. O TRH pode aumentar a liberação de prolactina. Ao contrário de outras células

da adeno-hipófise, os lactótrofos sofrem inibição tônica pelo hipotálamo, que é

presumivelmente mediada pela liberação hipotalâmica de dopamina. Por conseguinte, uma

doença capaz de interromper o sistema porta hipotalâmico-hipofisário resulta em

diminuição da secreção da maioria dos hormônios da adeno-hipófise, porém causa

aumento da liberação de prolactina.

Os efeitos da prolactina resultam de interações com receptores específicos

amplamente distribuídos entre uma variedade de tipos de células em muitos tecidos. O

receptor de prolactina é estruturalmente relacionado com os receptores de GH e utiliza

mecanismos semelhantes de sinalização, a dimerização induzida pelo hormônio recruta eativa JaK cinases.

4 – EIXO HIPOTALÂMICO-HIPOFISÁRIO–TIREÓIDE

A Tireóide é a glândula endócrina encontrada em quase todos os vertebrados e

localizada na parte anterior do pescoço e em cada lado da traquéia, com dois lóbulos

ligados por um istmo. Os dois hormônios tireoidianos, tiroxina (T4) e triiodotironina (T3),

afetam a maioria dos órgãos, incluindo o coração, cérebro, fígado, rins e pele, entre outros.


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O funcionamento da tireóide é controlado pela ação do TSH (hormônio estimulante

da tireóide), que é um hormônio produzido pela hipófise, que por sua vez é estimulada pelo

TRH (tireotropina) produzido no hipotálamo. A partir da 11ª a 12ª semana de idade

gestacional ela é capaz de sintetizar e secretar hormônios tireoidianos sob estímulo do(TSH) fetal. Tanto o TSH quanto o hormônio tireoidiano fetais são necessários para o

desenvolvimento intra-uterino normal do sistema nervoso central (SNC) e do esqueleto.

A regulação da secreção de hormônio tireoidiano pelo TSH está sob controle por

retroalimentação negativa (efeito feedback ). O T3 e T4 circulantes agem na hipófise para

diminuir a secreção de TSH; se os níveis destes caírem, a secreção de TSH aumenta. O

T3 e T4 quando livres, e não as porções ligadas a proteínas regulam o débito hipofisário de

TSH. A hipófise é capaz de desiodar T4 em T3, e este último age como efetor final do

bloqueio do TSH. Na circulação, a forma do hormônio em maior quantidade é o T4, devido

a sua menor velocidade de depuração metabólica e renovação fracional em comparação à

T3.

As acoes biológicas do TSH são deflagradas por meio da sua interação com

receptores, acoplados a proteína Gs, localizados na membrana das células foliculares

tireoidianas. Dessa interação resulta a ativação do sistema enzimático adenilil-ciclase e

consequente aumento da geração intracelular de AMPc.

5 – EIXO HIPOTALÂMICO-HIPOFISÁRIO-SUPRARRENAL

Os neurônios do núcleo paraventricular do hipotálamo sintetizam e secretam o

hormônio de liberação da corticotropina (CRH). Após ser transportado pelo sistema porta

hipotalâmicohipofisário, o CRH liga-se a receptores de superfície celular localizados nos

corticótrofos da adeno-hipófise. A ligação do CRH estimula a síntese e a liberação do

hormônio adrenocorticotrópico (ACTH) pelos corticótrofos. O ACTH é sintetizado como

parte da proopiomelanocortina (POMC), um polipeptídio precursor que é clivado em

múltiplas moléculas efetoras. Além do ACTH, a clivagem da POMC produz o hormônio

melanócito-estimulante (MSH), a lipotropina e a endorfina. O MSH possui efeitos sobre a

pigmentação da pele, o comportamento alimentar e o peso corporal. Devido a

semelhanças estruturais entre o ACTH e o MSH, o ACTH em altas concentrações pode

ligar-se aos receptores de MSH e ativá-los.

Uma vez secretado, o ACTH liga-se a receptores de ACTH localizados sobre

células do córtex da supra-renal. O ACTH estimula a síntese e a secreção de hormôniosesteróides adrenocorticais, incluindo glicocorticóides, androgênios e mineralocorticóides. O


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Na puberdade, a secreção de esteróides sexuais estrogênicos é estimulada por um

aumento na secreção dos hormônios do hipotálamo (GnRH) e da adeno-hipófise (FSH e

LH). Os esteróides sexuais estrogênicos são responsáveis pela maturação dos órgãos

reprodutores e pelo desenvolvimento das características sexuais secundárias, bem comopor uma fase de crescimento acelerado, seguida de fechamento das epífises dos ossos

longos. A partir deste momento, os esteróides sexuais estão envolvidos na regulação das

alterações cíclicas expressas no ciclo menstrual e são importantes durante a gravidez.

O hormônio de liberação das gonadotropinas (GnRH) do hipotálamo atua sobre a

adeno-hipófise, liberando as gonadotropinas - o hormônio folículo estimulante (FSH) e o

hormônio luteinizante (LH) - , que atuam sobre o ovário.

As gonadotropinas estimulam o desenvolvimento do folículo. O FSH é o principal

hormônio que estimula a liberação de estrogênio. O LH estimula a ovulação na metade dociclo e constitui o principal hormônio que controla a secreção subseqüente de progesterona

pelo corpo lúteo.

O estrogênio controla a fase proliferativa do endométrio e exerce efeitos de

retroalimentação negativa sobre a adeno-hipófise. A progesterona controla a fase

secretária posterior e exerce efeitos de retroalimentação negativa tanto no hipotálamo

quanto na adeno-hipófise.

Se houver implantação de um óvulo fertilizado, o corpo lúteo continua secretando

progesterona. Após a implantação, a gonadotropina coriônica humana (HCG) do córion

toma-se importante, e, mais tarde, durante a gravidez, a progesterona e outros hormônios

são secretados pela placenta.

6 - HORMÔNIO ANTIDIURÉTICO (ADH) E OCITOCINA

O ADH é um hormônio peptídico produzido por células magnocelulares do

hipotálamo. As células nessa região possuem osmorreceptores que têm a capacidade de

perceber mudanças na osmolaridade extracelular. O aumento da osmolaridade estimula a

secreção de ADH das terminações nervosas na neuro-hipófise. O ADH liga-se a dois tipos

de receptores, V1 e V2. Os receptores V1, que se localizam nas arteríolas sistêmicas,

medeiam a vasoconstrição. Essa propriedade deu ao ADH o seu nome alternativo,

vasopressina. Os receptores V2, que se localizam no néfron, estimulam a expressão de

canais de água na superfície celular para aumentar a reabsorção de água no ducto coletor.

Essas duas ações do ADH combinam-se para manter o tônus vascular através de: (1)

elevação da pressão arterial; e (2) aumento da reabsorção de água.


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A ruptura da homeostasia do ADH resulta em duas situações fisiopatológicas

importantes. A secreção excessiva de ADH provoca a síndrome de secreção inapropriada

de ADH (SIADH). A secreção deficiente de ADH ou a resposta diminuída ao hormônio

provoca diabetes insípido.

A ocitocina é um hormônio peptídico produzido pelas células paraventriculares do

hipotálamo. Muitas das funções fisiológicas conhecidas da ocitocina envolvem a contração

muscular; dois desses efeitos consistem na liberação de leite durante a lactação e nas

contrações uterinas. Na resposta de ejeção do leite, os estímulos para o hipotálamo

provocam a liberação de ocitocina das terminações nervosas para o sangue na neuro-hipófise. A ocitocina provoca contração das células mioepiteliais que circundam os alvéolos


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da glândula mamária, constituindo uma importante ação fisiológica durante a

amamentação.

Faca agora um resumo com os principais hormonios secretados pelo eixo hipotalamo-hipofise.


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CAPÍTULO 2 PANCREAS

1 – INTRODUÇÃO

O pâncreas é um órgão glandular que contém tecido tanto exócrino quanto

endócrino. A porção exócrina — que constitui 99% da massa pancreática — secretabicarbonato e enzimas digestivas no trato gastrintestinal (GI). Espalhadas dentro do tecido

exócrino encontram-se pequenas ilhas de tecido endócrino que secretam hormônios

diretamente no sangue e cujo número atinge quase um milhão. Essas minúsculas

glândulas endócrinas, coletivamente denominadas ilhotas de Langerhans, incluem vários

tipos celulares diferentes, que secretam hormônios diferentes. As células liberam glucagon;

as células liberam insulina; as células liberam somatostatina e gastrina; e as células PP

liberam polipeptídio pancreático. A primeira alusão ao tecido insular pancreático foi feita em 1869 por Paul

Langerhans, que descreveu aglomerados de células formando estruturas arredondas ou

ovóides, dispersas no tecido acinar pancreático. Essas estruturas passaram para a

literatura com o nome de ilhotas de Langerhans ou simplesmente ilhotas pancreáticas.

Verificou – se posteriormente que essas estruturas eram formadas por pelo menos quatro

tipos de células; As células A ou α secretam o glucagon, as células B ou β secretam a

insulina, constituindo de 60 a 80% das ilhotas, as células δ ou D secretam a somatostatina

e as células PP ou F secretam o polipeptídeo pancreático (Fig. 4).

O armazenamento de nutrientes para posterior liberação na circulação permite que

a vida prossiga na ausência de ingestão contínua de alimentos. A insulina e o glucagon

constituem os principais hormônios envolvidos no controle da captação, utilização,

armazenamento e liberação desses nutrientes. A insulina promove a captação e o

armazenamento da glicose e de outras pequenas moléculas que contêm energia. Os

hormônios “contra-reguladores” — glucagon, catecolaminas (isto é, norepinefrina e

epinefrina do sistema nervoso simpático e da medula supra-renal), glicocorticóides (isto é,

cortisol do córtex da supra-renal) e hormônio do crescimento (da hipófise) — antagonizam


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a ação da insulina e promovem a liberação de nutrientes. O nível de glicemia é facilmente

medido e proporciona uma orientação acurada sobre o equilíbrio da insulina e dos

hormônios contra-reguladores. Esse equilíbrio normalmente mantém os níveis de glicose

dentro de uma faixa estreita (70–120 mg/dL), independentemente da ingestão recente dealimentos. A hipoglicemia é perigosa, visto que os órgãos do corpo — particularmente o

cérebro — dependem de um suprimento constante de glicose para o seu funcionamento

apropriado. Por outro lado, a hiperglicemia crônica é tóxica para numerosas células e

tecidos.

Figura 4 – Pâncreas e ilhotas de Langerhans

O hormônio leptina recém-identificado regula o balanço energético em longo prazo

e a resposta neuroendócrina ao armazenamento de energia. A leptina é secretada pelos

adipócitos, e a sua concentração no plasma é proporcional à massa total de gordura. Por

conseguinte, a leptina sinaliza ao sistema nervoso central a quantidade de energia — na

forma de tecido adiposo — que é armazenada no corpo. A leptina promove a anorexia

(diminuição do apetite) e permite ao sistema endócrino desempenhar funções que

consomem energia, como crescimento, reprodução e manutenção de uma alta intensidadede metabolismo. Alternativamente, a ausência de leptina nos estados de inanição resulta

em aumento do apetite e comprometimento das funções que consomem energia.

2 – INSULINA

A síntese da insulina inicia-se no retículo endoplasmático rugoso das células B

pancreáticas, a partir de uma molécula precursora contendo 110 aminoácidos, denominada

pré-proinsulina, que logo sofre clivagem perdendo 24 aminoácidos do peptídeo sinal daregião aminoterminal da cadeia B transformando em proinsulina. A molécula da proinsulina


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sofre modificações, as duas cadeias de peptídeos A e B são ligadas por duas pontes de

dissulfeto, A7-B7 e A20-B19, e na cadeia A também é observada outra ponte de dissulfeto

entre A7 e A11. A proinsulina é transportada em vesículas para o complexo de Golgi, onde

é armazenada, juntamente com as enzimas endopeptidases dependentes de Ca++

, PC2 ePC3, responsáveis pela clivagem proteolítica em quatro aminoácidos básicos, liberando o

peptídeo de conexão, peptídeo C, dando origem a insulina. A insulina é transportada

envolvida pela membrana originária do aparelho de Golgi, formando os grânulos de

secreção. Esses grânulos movimentam-se em direção à membrana citoplasmática por

meio de um sistema de microtúbulos e microfilamentos. A insulina existe como

monômeros, dímeros e hexameros, coordenadas pelo zinco e estocadas nas vesículas. O

monômero é a forma biológica mais comum. Assim, a forma da insulina circulante é um

monômero, consistindo de duas cadeias de peptídeos A e B com 21 e 30 aminoácidos,respectivamente, na espécie humana e um peso molecular de 5734 Da.

A secreção de insulina é estimulada por substratos energéticos metabolizáveis pela

célula B pancreática, sendo a glicose o secretagogo mais importante. A glicose é

transportada para o interior da célula B por uma proteína integral de membrana,

denominada Glut2. Após entrar na célula B, a glicose é fosforilada à glicose-6-fosfato (G-

6-P) por duas enzimas: a hexoquinase IV (glicoquinase) de baixa afinidade (Km entre 6 a

11mmol/L) e a hexoquinase I de alta afinidade (Km < 0,1mmol/L). Entretanto, a enzima de

alta afinidade é fortemente inibida pela glicose-6-fosfato e, em menor grau, pela frutose-1-

6-difosfato, o que transfere para a glicoquinase o papel preponderante na fosforilação da

glicose nas células B. Esse mecanismo funciona como “válvula de segurança”, permitindo

a formação de glicose-6-fosfato, em concentrações fisiológicas e suprafisiológicas de

glicose no sangue. Confere ainda à glicoquinase papel fundamental na regulação do fluxo

glicolítico e, portanto, na secreção de insulina, o que caracteriza essa enzima como o

sensor da glicose nas células secretoras de insulina.

O destino preferencial da G-6-P na célula B é a glicólise. Menos de 10% da G-6-P

vai para a via da pentose fosfato e, além disso, as enzimas da síntese de glicogênio

apresentam atividade baixa na célula B. O piruvato formado no citoplasma é transportado à

mitocôndria, onde é convertido a acetil-CoA pela piruvato desidrogenase (PDH).

Subseqüentemente, acetil-CoA entra no ciclo de Krebs levando a um aumento de

nicotinamida adenina dinucleotídeo (NADH) e flavina adenina dinucleotídeo (FADH2). O

metabolismo de glicose gera ATP e a fração ATP/ADP aumenta no citoplasma. Essa

relação ATP/ADP aumentada provoca o fechamento dos canais de potássio e a

conseqüente despolarização da membrana celular que abre canais de cálcio, sensíveis à

voltagem. O aumento do influxo de cálcio para a célula B resulta em despolarização


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suplementar da membrana plasmática e desencadeamento do processo exocitótico A

estimulação das células B pela glicose leva à ativação de isoformas da fosfolipase C

(PLC), promovendo a hidrólise de fosfolípides de membrana e gerando inositol 1-4-5-

trifosfato (IP3) e diacilglicerol (DAG). O IP3 ativa os canais de cálcio localizados namembrana do retículo endoplasmático com a saída de cálcio da organela e aumento da

concentração desse íon no citossol. O DAG, por sua vez, também produz o mesmo efeito

sobre a concentração de cálcio intracelular, ao ativar os canais de cálcio sensíveis à

voltagem da membrana plasmática, permitindo a passagem do cátion do meio extracelular

para o intracelular. O DAG também ativa a proteína quinase C (PKC) que, por sua vez,

ativa proteínas dos grânulos secretórios de insulina que, juntamente com o Ca++,

promoverão a ativação do sistema de microtúbulos e microfilamentos, responsável pela

translocação desses grânulos para as proximidades da membrana plasmática econseqüente exocitose.

Outra função proposta para a PKC é de ativação da adenilato ciclase (que também

ocorre por outros mecanismos, durante a glicólise) com o conseqüente aumento do

conteúdo intracelular de AMPc .A indução da produção de AMPc ativa a proteína quinase

A (PKA), que parece agir nos processos de síntese protéica da célula. A PKA pode, ainda,

estimular a secreção de insulina por duas maneiras distintas: 1) pela fosforilação do canal

de Ca++, sensível à voltagem, permitindo a entrada do íon na célula; 2) pela fosforilação de

alguns componentes não tão específicos da maquinaria secretória, mas que garantem a

sua eficiência. Nas condições de jejum a concentração no sangue é de 0,5 ng/ml. Após

alimentação a secreção aumenta rapidamente. Circula como monômeros chegando aos

tecidos alvos de sua ação, que será posteriormente discutida. Há um acúmulo

principalmente no fígado e rim, pouco no cérebro e hemácias. A meia vida é de 5 a 6 min.

A degradação da insulina ocorre no fígado, rim e músculos. Nos hepatócitos, 50% da

degradação ocorre via internalização da insulina e receptor por endocitose; mas, nas

células endoteliais a insulina pode ser liberada intacta. A excreção é feita pela via urinária.

Quando liberada no plasma, a insulina pode interagir com diversos tecidos como

músculo esquelético, fígado, tecido adiposo, SNC, pâncreas, coração, entre outros. Esse

hormônio liga-se a um receptor do tipo tirosina-quinase localizado na superfície da

membrana plasmática e provoca uma cascata de reações que vai culminar na translocação

da proteína transportadora de glicose (GLUTs) até a superfície da membrana onde a

glicose será internalizada.

Em nível molecular, a sinalização intracelular da insulina (Fig. 5) começa com a sua

ligação a um receptor específico de membrana, uma proteína heterotetramérica comatividade quinase, composta por duas subunidades α e duas subunidades β, que atua


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como uma enzima alostérica onde a subunidade α inibe a atividade tirosina quinase da

subunidade β. A ligação da insulina à subunidade a permite que a subunidade b adquira

atividade quinase levando a alteração conformacional e autofosforilação, que aumenta

ainda mais a atividade quinase do receptor. Uma vez ativado, o receptor de insulinafosforila vários substratos protéicos em tirosina. Atualmente, dez substratos do receptor de

insulina já foram identificados.

Quatro desses pertencem à família dos substratos do receptor de insulina, as

proteínas IRSs. Outros substratos incluem Shc, Gab-1, p60dok,Cbl, JAK2 e APS. A

fosforilação em tirosina das proteínas IRSs cria sítios de reconhecimento para moléculas

contendo domínios com homologia a Src 2 (SH2). Dentre estas se destaca a

fosfatidilinositol 3–quinase (PI 3-quinase). A PI 3-quinase é importante na regulação da

mitogênese, diferenciação celular e transporte de glicose estimulada pela insulina.

A PI-3 quinase foi originalmente identificada como um dímero composto de uma

subunidade catalítica (p110) e uma subunidade regulatória (p85). A ligação dos sítios

YMXM e YXXM (onde Y= tirosina, M= metionina e X= qualquer aminoácido) fosforilados

das proteínas IRSs ao domínio SH2 da subunidade p85 da PI 3 –quinase ativa o domínio

catalítico associado. A enzima catalisa fosforilação dos fosfoinositídeos na posição 3 do

anel de inositol produzindo fosfatidilinositol-3-fosfato, fosfatidilinositol-3,4-difosfato e

fosfatidilinositol- 3,4,5-trifosfato. Então a enzima PI3-K fosforila em serina a proteína AKT

tendo como um dos efeitos a translocação das vesículas de GLUT 4 até a superfície da

membrana, onde ocorrerá a internalização da glicose.

Efeitos da insulina no metabolismo dos carboidratos:

• aumento no transporte de glicose através da membrana celular

• aumento na disponibilidade de glicose no líquido intracelular

• aumento na utilização de glicose pelas células

• aumento na glicogênese (polimerização de glicose, formando

glicogênio), principalmente no fígado e nos músculos

• aumento na transformação de glicose em gordura

Efeitos da insulina no metabolismo das proteínas:

• aumento no transporte de aminoácidos através da membrana celular

• maior disponibilidade de aminoácidos no líquido intracelular

• aumento na quantidade de RNA no líquido intracelular

• aumento na atividade dos ribossomas no interior das células


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• aumento na síntese protéica

• redução na lise protéica

• aumento no crescimento

Efeitos da insulina no metabolismo das gorduras:

• aumento na transformação de glicose em gordura

• redução na mobilização de ácidos graxos dos tecidos adiposos

• redução na utilização de ácidos graxos pelas células

Figura 5. Mecanismo de ação da insulina

3 – GLUCAGON

Secretado pelas células alfa das ilhotas de Langerhans, é muito importanteprincipalmente para evitar que ocorra uma hipoglicemia acentuada no organismo de uma

pessoa. Quando a concentração de glicose no sangue atinge valores baixos, as células

alfa das ilhotas de Langerhans liberam uma maior quantidade de glucagon. O glucagon,

então, faz com que a glicose sanguínea aumente e retorne aos valores aceitáveis como

normal. Os principais mecanismos através dos quais o glucagon faz aumentar a glicemia

são:

• Aumento na glicogenólise (despolimerização do glicogênio armazenado nostecidos, liberando glicose para a circulação)


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• Aumento na gliconeogênese, através do qual elementos que não são

carboidratos (proteínas e glicerol) transformam-se em glicose.

4 – RESISTÊNCIA À INSULINA E DIABETES

O termo resistência à insulina é definido como uma resposta biológica subnormal a

uma determinada concentração deste hormônio. Na maioria dos casos, o termo resistência

à insulina é empregado tendo-se como referência o controle glicêmico, refletindo um efeito

inadequado da insulina na homeostase da glicose, ocorrendo uma falha no mecanismo de

transdução do sinal levando a uma menor captação de glicose nos tecidos periféricos.

Estudos mostram que a fosforilação em serina dos IRS poderiam atenuar o sinal insulínico,

e ser uma provável causa de resistência à insulina. Resultados indicam que a fosforilaçãoem serina das proteínas IRS serve como um mecanismo de feedback negativo inibindo a

atividade das proteínas IRS. A fosforilação em serina pode induzir a dissociação das

proteínas IRS a partir do receptor de insulina , bloqueando os sítios de fosforilação em

tirosina de proteínas IRSs e induzindo a degradaçâo dessas proteínas. Agentes como

ácidos graxos livres, citocinas, angiotensina II, endotelina-1, aminoácidos, estresse celular

e hiperinsulinemia, induz resistência à insulina, por levar a fosforilação em serina de irs1.

Diabetes Melito (DM) é a doença mais conhecida e freqüente que acomete o

pâncreas endócrino; existem outras patologias com distúrbios da função endócrina

pancreática por lesão direta desse órgão, tais como insulinoma, nesidioblastose,

glucagonoma, somatostatinoma. DM é uma síndrome metabólica, uma doença crônica (em

2025 previsão é de 300 milhões de indivíduos com a doença, hoje está por volta de 170

milhões, 20% no Brasil segue orientação médica), caracterizada por hiperglicemia, como

conseqüência de uma deficiência na secreção de insulina, diminuição na resposta do

tecido periférico à insulina (resistência à insulina) ou ambos. Embora vários processos

patológicos podem levar ao DM, como por exemplo doenças do pâncreas exócrino,endocrinopatias, drogas e produtos químicos, a grande maioria da DM pode ser classifica

em Diabetes tipo 1 (insulina dependente) e tipo 2 (não insulina dependente). A nova

classificação baseia-se na etiologia do diabetes melito.

DM 1- a deficiência da insulina é conseqüência da destruição das células B pancreáticas,

doença autoimune. A manifestação clínica é abrupta, hiperglicemia e cetoacidose, porém

sabe-se que as primeiras manifestações clínicas são precedidas por um período

silencioso, ou pré-hiperglicêmico de duração variável, com perda da massa e função das

células B com participação de fatores genéticos e ambientais. Esta fase é caracterizada


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pelo aparecimento de anticorpos contra ilhotas (ICA), anti-insulina (IAA), anti-

descarboxilase do ácido glutâmico (GAD) e contra tirosina fosfatase (IA2). DM 1 idiopática

também é observada, não havendo evidência da presença destes anticorpos.

DM 2 – é a mais comum, 7,6% em indivíduos 30-69 anos no Brasil. Normalmente acomete

indivíduos com resistência à insulina, mas não aparece em todas as pessoas com

resistência, mas somente naquelas com defeito na capacidade de secretar a insulina, tal

que, a secreção pancreática falhou em compensar a resistência à insulina. Os estudos da

medida da concentração plasmática, após o estímulo com glicose (teste de tolerância à

glicose) mostram a perda do primeiro pico da secreção da insulina e graus variados da

diminuição do segundo pico de secreção de insula são observados. A resistência à insulina

pode ser manifestada como conseqüência da obesidade, vida sedentária, envelhecimento,

resultando hiperglicemia e diabetes, hipertensão, dislipidemia (aumenta triglicérides e LDL,

diminui HDL). Assim, a diabetes tipo II é caracterizada pela hiperglicemia, resistência à

insulina e alteração na secreção de insulina e está associada com dislipidemia,

hipertensão e obesidade. Mesmo no DM 2 há uma progressiva perda das células beta,

resultando na deficiência de insulina necessitando da terapia com a insulina


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CAPÍTULO 3 TIREOIDE

1 – INTRODUÇÃO

Etimologicamente o seu nome deriva de Tireos (escudo das falanges romanas) e

oide (em forma de) uma vez que na espécie humana se encontra sobreposta à cartilagemdo mesmo nome, que tem essa configuração. A Tireóide é a glândula endócrina

encontrada em quase todos os vertebrados e localizada na parte anterior do pescoço e em

cada lado da traquéia, com dois lóbulos ligados por um istmo. Os dois hormônios

tireoidianos, tiroxina (T4) e triiodotironina (T3), afetam a maioria dos órgãos, incluindo o

coração, cérebro, fígado, rins e pele, entre outros.

Esses dois hormônios armazenam-se no interior dos folículos e, aos poucos, são

liberados para a corrente sanguínea, por onde atingem todos os tecidos, promovendo um

importante estímulo no metabolismo celular. São responsáveis, respectivamente, por 90%

e 10% do débito total da tireóide. Além desses dois, a tireóide produz o chamado T3

reverso, ou rT3, que atua de forma conjugada com T3 e T4. O T4 atua, sobretudo como

um pré-hormônio, sendo que a monodeiodinação do anel externo de sua estrutura

molecular fornece 75% da produção diária de T3, que é o principal hormônio ativo.

Alternativamente, à monodeiodinação do anel interno fornece rT3, que é biologicamente

inativo.

2 – PRODUCAO E SECRECAO DOS HORMONIOSTIREOIDIANOS

As células da tireóide possuem uma única camada de células epiteliais cubóides

produtoras de T4 e T3, e células C (células parafoliculares) as quais são responsáveis pela

síntese de calcitonina. Dentro da luz folicular os hormônios são sintetizados a partir da

tireoglobulina (formada por uma cadeia de aminoácidos tirosina) e armazenados na forma

de um material colóide. A tirosina é incorporada em ligações peptídicas dentro da

glicoproteína (tireoglobulina). À medida que as moléculas de tireoglobulina vão sendo


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produzidas, moléculas de iodo vão se ligando quimicamente aos radicais tirosina das

proteínas, sendo necessária a atividade da enzima iodinase para que essas moléculas de

iodo se liguem com a devida rapidez e em quantidade satisfatória. A formação de T4

ocorre pela ligação de 2 radicais tirosina, ligados entre si, com 2 íons iodetos em cada umade suas moléculas; e a de T3 por 2 radicais tirosina, ligados entre si, sendo um com 2 íons

iodeto e outro com apenas 1 íon iodeto.

A face da célula folicular tireoideana, voltada para o interior do folículo, faz

constantemente o processo de pinocitose. Através desse processo, diversas moléculas de

tireoglobulina acabam retornando para o citoplasma da célula, desta vez carregando

moléculas de hormônio tireoideano em sua estrutura. No interior da célula, a tireoglobulina

sofre ação de enzimas proteolíticas, se fragmentando em segmentos pequenos, liberando

os hormônios tireoideanos (T3 e T4) na circulação, através da outra face celular. Os

hormônios, então, ligam-se a proteínas plasmáticas e assim circulam em nossa rede

vascular, atingindo quase todas as células do corpo.

Figura CX - Síntese, armazenamento e liberação dos hormônios da tireóide.


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T3 e T4 circulam ligados a proteínas plasmáticas, sendo a fração ativa a que se

encontra na forma livre na circulação, ou seja, T3 é a molécula responsável pela maioria

das ações tissulares do hormônio tireoidiano por ser a forma ativa. A proporção de T4

entre T3 e rT3 regula a disponibilidade do hormônio tireóideo ativo.

A principal proteína de fixação é a globulina fixadora de tiroxina (TBG), que é uma

globulina sintetizada no fígado. Além de transportar os hormônios, ele também tampona as

modificações agudas na função da tireóide e evita que os hormônios sejam depurados e

eliminados pela urina, ajudando a conservar o iodeto.

Para exercer seu efeito, os hormônios tireoideanos necessitam entrar nas células.

Por esse motivo, a magnitude das respostas celulares é totalmente dependente da

concentração intracelular dos hormônios tireoideanos, que, por sua vez, está relacionada

ao transporte de T3 e T4 na membrana plasmática das células. O controle da entrada e/ou

saída de hormônios tireoideanos pode alterar sua concentração no interior da célula e,

assim, ser um ponto regulador para sua ação final. A importância do transporte e da

concentração intracelular dos hormônios tireoideanos como fator regulador de sua ação foi

demonstrada em células derivadas de hepatoma de rato que apresentavam resistência à

ação de T3 por não o acumularem em seu interior. A diminuição da concentração de T3

intracelular nestas células foi devida ao aumento do seu efluxo pela membrana plasmática.

O transporte de hormônios tireoideanos pode compensar a diminuição de seus

níveis plasmáticos observada, por exemplo, em pacientes com insuficiência renal crônica.

Assim, hemácias de pacientes urêmicos apresentam aumento do influxo e diminuição do

efluxo de T3, favorecendo, ao final, o acúmulo do hormônio em seu interior. Recentemente,

foi demonstrado que a hiperexpressão de proteínas transportadoras, que estão envolvidas

no influxo de T3, aumentam seu influxo para o interior da célula e, conseqüentemente, sua

resposta transcricional. No sentido oposto, o bloqueio deste sistema por inibidores

específicos reduz a concentração intracelular de T3, assim como sua ação farmacológicasobre TR.

3 – PRINCIPAIS EFEITOS METABOLICOS

Os hormônios tireoideanos possuem ação, direta ou indireta, em quase todos os

tecidos. O metabolismo basal pode aumentar até 100% acima do normal, quando é

secretada grande quantidade desses hormônios. Utilização de oxigênio, produção de CO2

e termogênese são estimuladas por mecanismos de desacoplamento entre a síntese deATP e a oxidação de substratos, aumento no tamanho e número de mitocôndrias, atividade


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aumentada de Na+, K+ -ATPase e taxas aumentadas de oxidação e síntese de glicose e

ácidos graxos.

O aumento do número e tamanho das mitocôndrias desencadeia um aumento na

velocidade de formação de ATP (trifosfato de adenosina) para manter a função celular,

aumentando a temperatura corporal. Entretanto, pode representar tanto o resultado da

atividade aumentada das células como a causa do aumento.

Os hormônios tireoideanos causam grandes efeitos no sistema cardiovascular,

como o aumento do fluxo sangüíneo e do débito cardíaco, aumento da freqüência e da

força cardíaca. Além de importante efeito no metabolismo das gorduras, aumentando a

concentração de ácidos graxos livres no plasma e acelerando acentuadamente a oxidação

desses ácidos graxos livres pelas células.

A forma ativa, ou seja, T3 também aumenta a síntese protéica e, com isso, a

síntese de enzimas, aumentando a atividade contrátil do coração, promovendo a absorção

rápida de glicose pelas células e, conseqüentemente aumento na glicólise, gliconeogênese

e mobilização de lipídios, aumentando a disponibilidade de ácidos graxos livres para

oxidação como forma de obtenção de energia. O T3 tem papel importante na maturação,

estimulando a ossificação endocondral, o crescimento linear do osso e a maturação dos

centros ósseos epifisários. Além disso, o T3, especificamente, pode acelerar o crescimentofacilitando a síntese e secreção do (hormônio gonadotrófico) GH.

4 – RECEPTORES DOS HORMONIOS TIREOIDIANOS

O receptor de TSH (TSH-R) é uma glicoproteína de 764 aminoácidos, sendo uma

seqüência de 744 aminoácidos e 20 aminoácidos sinalizadores. O TSH-R é caracterizado

por uma porção extra-membranosa, sete alças trans-membrana e um domínio intra-celular

que se liga a subunidade GS da adenilciclase. Segmentos do domínio extra-celularcomportam a subunidade “A”, incluindo aminoácido 12-30 e 324-344 envolvidos na ligação

do TSH.

Existem dois genes distintos que codificam os receptores dos hormônios

tireoideanos, TRa e TRb, que, nos humanos, localizam-se nos cromossomos 17 e 3,

respectivamente. Cada um destes genes codifica várias proteínas, que são o resultado do

processamento alternativo do RNA mensageiro (splicing alternativo) ou da utilização de

promotores alternativos. A expressão dos mRNAs dos TRs varia com o desenvolvimento e

com a diferenciação celular. Os mRNAs do TRa, TRa e TRb são expressos em quase


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todos os tecidos, ainda que em níveis diferentes. Assim, o TRa é abundante nos músculos

esqueléticos, gordura marrom e no coração, o TRa é particularmente abundante no

cérebro e o TRb é expresso em grande quantidade no fígado, rim e cérebro. Já o TRb é

expresso principalmente na glândula pituitária e em outras áreas do cérebro. Em ratos, oTRb é expresso no fígado, rim e pulmão, enquanto que o TRb no músculo esquelético,

coração, baço e cérebro.

Essa expressão variada dos TRs pode constituir um mecanismo usado pelo T3

para a regulação da transcrição de forma seletiva para alguns tecidos. Os receptores TR

possuem papéis funcionais distintos na fisiologia hormonal tireoideana.

Conforme mencionado anteriormente, os efeitos do TR na regulação da expressão

gênica são inicialmente obtidos com a ligação do receptor a seqüências de DNA

específicas, presentes na região regulatória dos genes alvo. Aproximadamente 30 TREs

naturais já foram identificados. A importância fisiológica da ligação de TR como

homodímero ainda não está clara, principalmente na ativação da transcricão, pois, foi

demonstrado que a adição de T3 promove a dissociação de homodímeros de TR

favorecendo, subseqüentemente, a formação de heterodímeros com o RXR. Em contraste,

o T3 não altera a ligação de homodímeros de TR. Dessa forma, o T3 em concentrações

fisiológicas modifica o equilíbrio entre os TRs que se ligam ao DNA como homodímeros e

heterodímeros.Os produtos secretados pela tireóide são iodotironinas, uma série de

compostos resultantes da ligação de duas moléculas de tirosina iodadas.

Aproximadamente 90% do débito hormonal tireoidiano são de 3,5,3’,5’-tetraiodotironina

(tiroxina ou T4); 10% são 3,5,3’-triiodotironina (T3); e menos de 1% é 3,3’,5’-triiodotironina

(T3 reverso ou rT3). No entanto, o T3 é a molécula responsável pela maioria das ações

tissulares do hormônio tireoidiano.

5 – HIPERTIREOIDISMO E HIPOTIREOIDISMOAs principais doenças relacionadas à tireóide são o hipertireoidismo e o

hipotireoidismo. Uma é, quase sempre, o oposto da outra.

O Hipotireoidismo é uma doença da tireóide que é caracterizada pela baixa

produção dos hormônios tireoidianos. A falta desses hormônios ocasiona o baixo

metabolismo característico dos portadores dessa doença. É mais comum em mulheres,

principalmente as de mais idade.


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Hipertireoidismo é uma doença que, ao contrário do hipotireoidismo, é

caracterizada pela produção excessiva dos hormônios tireoidianos. Essa alta produção

leva ao chamado hipermetabolismo. Também é mais comum em mulheres, porém de

idade entre 20 e 40 anos.

SISTEMA RESPIRATÓRIO

HIPERTIREOIDISMO: HIPOTIREOIDISMO:

frequência respiratória aumenta (taquipnéia) diminui (bradipnéia)

profundidade da respiração aumenta (hiperpnéia) diminui (hipopnéia)

SISTEMA CARDIOVASCULAR


tônus vascular vaso-dilatação vaso-constrição

fluxo sanguíneo tecidual aumenta diminui

temperatura corporal aumenta diminui

frequência cardíaca aumenta (taquicardia) diminui (bradicardia)

força de contração do coração aumenta diminui

débito cardíaco aumenta diminui

pressão arterial (sistólica) aumenta diminui

pressão arterial (diastólica) diminui aumenta

SISTEMA NEURO-MUSCULAR:



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Contrações musculares mais fortes, mais rápidas mais fracas, mais lentas

Reflexos hiper-reflexia hipo-reflexia

Sono reduzido (insônia) aumentado

Manifestações psicológicas

ansiedade,

tendências psiconeuróticas

taquipsiquismo

depressão

bradipsiquismo

SISTEMA REPRODUTOR:


Masculino disfunção erétil redução da libido

Feminino

amenorréia

oligomenorréia

menorragia

polimenorréia

redução da libido


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CAPÍTULO 4

FISIOLOGIA SEXUAL

1 – FISIOLOGIA REPRODUTOR MASCULINO

As funções reprodutivas masculinas podem ser divididas em três subníveis: a

espermatogênese, o ato sexual masculino e a regulação das funções sexuais masculinas

por diversos hormônios. A espermatogênese ocorre em todos os túbulos seminíferos

durante a vida sexual ativa, como consequência da estimulação pelos hormônios

gonadotrópicos da hipófise anterior.

A espermatogênese começa por volta dos 13 anos e continua pelo resto da vida.

Os túbulos seminíferos contêm grande número de células epiteliais germinativas

denominadas espermatogônias. Uma parte delas se diferencia para formar os

espermatozóides. Após sua formação os espermatozóides passam para o epidídimo e umaparte deles ficam armazenados e uma parte fica no canal deferente. As vesículas seminais

são glândulas secretoras de material mucóide contendo muita frutose, ácido cítrico e

outros nutrientes.

Durante o processo da ejaculação, cada vesícula seminal lança seu conteúdo no

ducto ejaculatório logo após o canal deferente ter expelido os espermatozóides. Isso

aumenta muito o volume do sêmen ejaculado. A glândula prostática secreta um líquido

importante para a fertilização eficaz do óvulo.

O sêmen, que é ejaculado durante o ato sexual masculino, é constituído pelos

líquidos oriundos do canal deferente, das vesículas seminais, da próstata e das glândulas

mucosas, especialmente as glândulas bulbouretrais.

Antes de poder fertilizar o óvulo, o espermatozóide deve primeiro, atravessar a

camada de células da granulosa e, depois, penetrar no espesso revestimento do óvulo

propriamente dito, a zona pelúcida. O acrossomo do espermatozóide libera, então, a

enzima hialuronidase que abre espaço entre as células da granulosa de modo que oespermatozóide possa chegar até o óvulo.


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Os sinais nervosos para desencadear o ato sexual masculino originam-se na

glande, pois ela contém um sistema altamente organizado de órgãos terminais sensitivos,

que transmitem para o sistema nervoso central assim conhecido como sensação sexual.

A ação sobre a glande estimula os órgãos terminais sensitivos, enquanto os sinais

sexuais, por sua vez, transitam pelo nervo pudendo, e daí para a porção sacra da medula

espinhal, por meio do plexo sacro, subindo, por fim, pela medula, até áreas não

determinadas do cérebro.

A estimulação do escroto e das estruturas perineais, por exemplo, pode enviar à

medula impulsos que aumentam a sensação sexual. A medula através de mecanismos

reflexos próprios integrados é suficiente para a realização do ato sexual. A ereção é a

primeira consequência da estimulação sexual masculina. Ela ocorre através dos nervos

parassimpáticos.

Os sinais parassimpáticos dilatam as artérias do pênis, assim permitindo que o

sangue arterial flua com alta pressão para o tecido erétil do pênis. A ejaculação é uma

função nervosa simpática. Quando o estímulo sexual se torna extremamente intenso, os

centros reflexos da medula espinhal começam a emitir impulsos simpáticos, que deixam a

medula através de L1 e L2 e chegam aos órgãos genitais. Os testículos secretam vários

hormônios sexuais masculinos, que são coletivamente denominados androgênios.

O mais significativo é a testosterona, responsável pelos efeitos hormonais

masculinos. A testosterona é formada pelas células intersticiais de Leydig, situada nos

interstícios entre os túbulos seminíferos. Em geral, a testosterona é responsável pelas

características distintivas do corpo masculino. Os testículos geralmente descem para o

escroto durante os últimos dois ou três meses de gravidez, quando estão secretando

quantidade adequada de testosterona.

A glândula hipófise anterior secreta dois hormônios gonadotrópicos principais: ohormônio folículo-estimulante (FSH) e o hormônio luteinizante (LH). Ambos desempenham

papéis importantes no controle da função sexual masculina. O LH estimula as células

intersticiais de Leydig a produzirem testosterona. A gonadotrofina coriônica, produzida pela

placenta, estimula a formação de células de Leydig durante a gestação. A conversão das

espermatogônias em espermatócitos nos túbulos seminíferos é estimulada pelo FSH. A

regulação da secreção hipofisária de LH e FSH é feita pelo hipotálamo através do

hormônio liberador de gonadotrofinas (GnRH).


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2 - FISIOLOGIA FEMININA ANTES DA GRAVIDEZ E OSHORMÔNIOS FEMININOS

Nos meados de cada ciclo mensal, um único óvulo é expelido para a cavidade

abdominal por um folículo ovariano. Esse óvulo segue, então, até o útero passando por

uma das tubas uterinas e, caso tenha sido fertilizado por um espermatozóide, implanta-se

no útero, onde se transforma num feto, com placenta e membranas fetais.

Durante todo o período reprodutivo da mulher, apenas cerca de 400 dos folículos se

desenvolvem o suficiente para expelir seus óvulos, enquanto os demais se degeneram. À

época do final do período reprodutivo, que é denominado menopausa, apenas alguns

folículos primordiais permanecem nos ovários e degeneram-se logo depois. No sistema

hormonal feminino, o hipotálamo produz o hormônio liberador de gonadotropinas que

estimulam a hipófise anterior a produzir o hormônio folículo-estimulante (FSH) e o

hormônio luteinizante (LH).

No início de cada mês do ciclo sexual feminino, imediatamente após a

menstruação, as concentrações dos hormônios hipofisários FSH e LH aumentam. Na

mulher que apresenta um ciclo sexual normal, a ovulação ocorre 14 dias após o início da

menstruação. Aproximadamente dois dias antes da ovulação a secreção de LH pela

hipófise anterior aumenta acentuadamente elevando-se de 6 a 10 vezes.Simultaneamente, o FSH aumenta cerca de duas vezes. A massa de células da granulosa

que permanece no ovário no local da ruptura do folículo transforma-se no corpo lúteo.

Ele então secreta grandes quantidades de progesterona e estrogênio,

principalmente progesterona. Após vários dias da fase lútea do ciclo ovariano, a grande

quantidade de estrogênio e progesterona secretada pelo corpo lúteo causa efeito de

feedback sobre o hipotálamo, reduzindo a secreção de LH e FSH. Segue-se então um

novo ciclo ovariano. Os estrógenos e as progestinas constituem os dois tipos de hormônios

sexuais ovarianos.

Sem dúvida, o mais importante dos estrógenos é o estradiol, e a progestina mais

importante é a progesterona. Os estrógenos promovem principalmente a proliferação e o

crescimento de células corporais especificamente ligadas ao sexo, sendo responsáveis

pelo desenvolvimento da maioria das características sexuais secundárias femininas. Por

outro lado, as progestinas destinam-se quase totalmente à preparação final do útero para a

gravidez e das mamas para a amamentação.


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3 - GRAVIDEZ E AMAMENTAÇÃO

Quando ocorre a ovulação, o óvulo é expelido diretamente para a cavidade

peritoneal e entra numa das tubas uterinas. A fertilização do óvulo ocorre normalmente

logo depois que ele penetra na tuba uterina. Em seguida, são normalmente necessários

três a quatro dias para que o ovo seja transportado ao longo da tuba até a cavidade do

útero. Esse demorado transporte pela tuba uterina permite que ele passe por várias etapas

de divisão, transformando-se em mórula e blastocisto logo após a chegada ao útero.

Após chegar ao útero, a mórula e, depois, o blastocisto em desenvolvimento

permanecem na cavidade uterina por mais dois a cinco dias antes de ocorrer a

implantação no endométrio, o que significa que a implantação se dá normalmente no

sétimo ou oitavo dia após a ovulação. A implantação decorre da ação das células

trofoblásticas que se desenvolvem na superfície do blastocisto.

Após ocorrer a implantação, as células trofoblásticas e as células blastocísticas

subjacentes proliferam rapidamente; juntamente com células do endométrio materno, elas

formam a placenta e as diversas membranas próprias da gravidez. A principal função da

placenta é a de possibilitar a difusão de substâncias alimentares do sangue da mãe para o

do feto e a difusão dos produtos de excreção do feto para a mãe. Além disso, ela também

realiza o transporte de oxigênio da mãe para o feto e de dióxido de carbono do feto para amãe.

Na gravidez, a placenta forma grande quantidade de gonadotrofina coriônica

humana, estrogênios, progesterona e somatomamotropina coriônica humana. A

gonadotrofina coriônica humana provoca a persistência do corpo lúteo e o impedimento da

menstruação.

A presença no útero de um feto em crescimento significa para a mãe uma carga

fisiológica extra. Entre os efeitos incluem-se o aumento do débito cardíaco devido aoaumento do fluxo sanguíneo através da placenta, o aumento do fluxo sanguíneo da mãe e

a presença do líquido amniótico.

Parto: O aumento da contratilidade uterina próximo ao termo pode ser explicado por

alterações hormonais progressivas que causam maior excitabilidade da musculatura

uterina e, segundo, alterações mecânicas progressivas causadas pelo aumento do bebê. O

principal hormônio responsável pelo aumento das contrações uterinas é a ocitocina,

produzida pela hipófise posterior. Durante a maior parte da gravidez, o útero apresentaepisódios periódicos de contrações rítmicas fracas e lentas, denominadas contrações de


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Braxton Hicks. Essas contrações tornam-se cada vez mais fortes no período que antecede

o parto e durante o parto.

O trabalho de parto é dividido em três períodos: período de dilatação, período

expulsivo e período de dequitação ou secundamento. Durante as primeiras quatro a cinco

semanas que se seguem ao parto, o útero involui. Nesse período de involução são

produzidos os lóquios, corrimento vaginal inicialmente sanguinolento e depois seroso, que

persiste por cerca de uma semana e meia. O hormônio prolactina estimula o início da

lactação.

A ocitocina estimula a descida do leite através de estímulos neurogênicos que

terminam por provocar a contração das células mioepiteliais que circundam as paredes

externas dos alvéolos.


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UNIDADE II – FARMACOLOGIAENDÓCRINA


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Em geral, o excesso de hormônio do crescimento resulta de adenoma

somatotrófico. Essa entidade apresenta duas formas diferentes de apresentação da

doença, dependendo da ocorrência do excesso de hormônio do crescimento antes ou

depois do fechamento das epífises dos ossos, como já dito anteriormente. O tratamentopadrão para o adenoma de somatótrofos consiste na remoção cirúrgica transesfenoidal do

tumor.

As opções clínicas incluem análogos da somatostatina, agonistas da dopamina e

antagonistas dos receptores de GH. A somatostatina inibe fisiologicamente a secreção de

hormônio do crescimento, razão pela qual constitui um tratamento lógico para os

adenomas de somatótrofos. Entretanto, a somatostatina em si é raramente utilizada em

clínica, visto que possui uma meia-vida de apenas alguns minutos. A octreotida é um

análogo peptídico sintético da somatostatina de ação longa, que demonstrou diminuir o

crescimento de adenomas hipofisário em pacientes acromegálicos. Na Europa, dispõe-se

de um análogo sintético semelhante da somatostatina, a lanreotida. Como a somatostatina

e seus análogos afetam numerosos processos secretores, a octreotida pode ser utilizada

para diversas indicações, incluindo tratamento de varizes esofágicas e certos tumores

secretores de hormônios. O mecanismo pelo qual a octreotida melhora as varizes

esofágicas não é conhecido, porém acredita- se que envolva uma vasoconstrição seletiva

dos esfíncteres arteriolares na circulação esplâncnica. A administração sistêmica deoctreotida pode resultar em efeitos adversos, incluindo náusea e diminuição da motilidade

gastrintestinal. Uma fórmula de liberação prolongada da octreotida, como aquela utilizada

no caso descrito na introdução, permite o uso de doses menos freqüentes, porém não

parece alterar o perfil de efeitos adversos. Apesar de a dopamina estimular a liberação de

GH em condições fisiológicas, os pacientes com acromegalia apresentam uma diminuição

paradoxal da secreção do hormônio de crescimento em resposta à dopamina. Com base

nessa observação, os análogos da dopamina, a bromocriptina e a cabergolina, são

algumas vezes utilizados como agentes adjuvantes no tratamento da acromegalia. Essesagentes são discutidos adiante, na seção sobre o eixo hipotalâmico-hipofisário –prolactina.

O pegvisomanto é um análogo do GH que foi modificado para ligar-se ao receptor

de GH transmembrana sem ativar a sinalização intracelular subseqüente; por conseguinte,

trata-se de um antagonista competitivo da atividade do GH. O pegvisomanto também

contém múltiplos resíduos de polietilenoglicol (PEG); essa modificação química prolonga a

sua meia-vida e, por conseguinte, permite a sua administração uma vez ao dia. Nos

estudos clínicos conduzidos, o pegvisomanto diminuiu significativamente os níveis séricos

de IGF-1. Os níveis de GH aumentam uma a duas vezes durante o tratamento com


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pegvisomanto, devido à inibição diminuída da secreção de GH mediada pelo IGF. Em uma

pequena porcentagem de pacientes, o adenoma hipofisário subjacente pode aumentar de

tamanho durante a terapia com pegvisomanto, exigindo uma monitorização anual por IRM.

As provas de função hepática também devem ser efetuadas periodicamente, visto quealguns pacientes podem apresentar elevações nos níveis séricos de aminotransferase. Na

atualidade, estão sendo pesquisadas aplicações mais disseminadas do pegvisomanto,

incluindo o seu possível uso na prevenção das complicações tardias do diabetes melito,

algumas das quais podem ser mediadas pelo GH.

2 – PROLACTINA E OCITOCINA

Níveis aumentados de prolactina suprimem a síntese de estrogênio, visto queantagonizam a liberação hipotalâmica de GnRH e também diminuem a sensibilidade dos

gonadótrofos ao GnRH. Isso resulta em liberação diminuída de LH e de FSH e, portanto,

em diminuição da estimulação do órgão-alvo do eixo hipotalâmico-hipofisário– sistema

reprodutor. Isso parece constituir um mecanismo fisiológico para suprimir a ovulação

enquanto uma mulher estiver amamentando. A secreção cronicamente elevada de

prolactina por um prolactinoma também suprime o eixo hipotalâmico- hipofisário–sistema

reprodutor. Por esse motivo, os prolactinomas constituem uma causa comum de

infertilidade, particularmente em mulheres.

A bromocriptina é um agonista sintético dos receptores de dopamina que inibe o

crescimento das células lactotróficas, constituindo uma terapia clínica estabelecida para

pequenos prolactinomas (microadenomas). A bromocriptina é biodisponível por via oral. A

exemplo da octreotida, muitos dos efeitos adversos da terapia com bromocriptina resultam

de ações sistêmicas do fármaco. Os efeitos adversos consistem em náusea e vômitos,

presumivelmente pelo fato de que a área postrema na medula, que estimula a náusea,

possui receptores de dopamina. Outros membros da classe dos agonistas dos receptoresde dopamina incluem a pergolida e a cabergolina. A quinoglida é um agente

estruturalmente semelhante, disponível na Europa. A cabergolina, pelo fato de diferir

estruturalmente dos outros agonistas dos receptores de dopamina, pode causar menos

náusea e vômitos do que os outros agentes. Os estudos clínicos iniciais também sugerem

que a cabergolina pode ser mais efetiva do que a bromocriptina na redução dos níveis de

prolactina, podendo induzir também uma remissão em longo prazo dos adenomas de

lactótrofos.


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A administração de ocitocina causa contração uterina. A liberação de ocitocina

provavelmente não é o estímulo fisiológico para o início do trabalho de parto durante a

gravidez; entretanto, a ocitocina é utilizada farmacologicamente para indução artificial do

parto.

3 – TRH, TSH, GnRH e CRH

Como a reposição de hormônio tireoidiano constitui uma terapia efetiva para o

hipotireoidismo, tanto o TRH quanto o TSH são utilizados principalmente para o

diagnóstico da etiologia da doença. Se o hipotireoidismo for causado por uma ausência de

resposta da glândula tireóide, os níveis de TSH estarão elevados, devido à diminuição da

retroalimentação negativa do hormônio tireoidiano. Se a adeno-hipófise for incapaz deproduzir TSH em resposta ao TRH, a administração farmacológica de TSH deve resultar

na produção e liberação de hormônio tireoidiano. Por fim, se o distúrbio for de origem

hipotalâmica (distúrbio endócrino terciário), a adição de TRH exógeno ou de TSH exógeno

irá estimular o aumento dos níveis plasmáticos de hormônio tireoidiano.

O controle endócrino do processo reprodutivo é discutido de modo mais

pormenorizado mais a frente, porém os análogos peptídicos do GnRH com meias-vidas

curtas podem ser administrados de modo pulsátil para estimular a liberação padronizada

de gonadotropinas, enquanto os análogos com meias-vidas mais longas são utilizados

para suprimir a produção de hormônios sexuais através de dessensibilização da hipófise à

atividade estimuladora do fator de liberação.

A principal diferença farmacológica entre os agonistas atualmente aprovados do

GnRH é o método de administração. A leuprolida e a histrelina são injetadas uma vez ao

dia; a nafarrelina é administrada na forma de spray nasal; e a goserrelina é uma injeção

de depósito administrado uma vez por mês. Dispõe-se também de implantes de bombas

osmóticas que liberam o acetato de leuprolida numa taxa controlada por um período de até

12 meses. Os agonistas de ação prolongada são utilizados terapeuticamente para o

tratamento de diversas condições dependentes de gonadotropinas, incluindo

endometriose, fibróides uterinos, puberdade precoce e câncer de próstata dependente de

androgênios. A principal desvantagem é que a supressão dos gonadótrofos não ocorre

imediatamente; com efeito, verifica-se um aumento (“exacerbação”) transitório (de vários

dias) nos níveis de hormônios sexuais, seguido de supressão duradoura da síntese e

secreção hormonais.


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O CRH é utilizado clinicamente para estabelecer se a secreção excessiva de

cortisol resulta de adenoma hipofisário ou de tumor supra-renal (ectópico ou primário).

Quando o hipercortisolismo deriva de um adenoma hipofisário, a administração de CRH

aumenta habitualmente os níveis sanguíneos de ACTH e de cortisol. Essa resposta não éobservada no caso de um tumor ectópico, que secreta ACTH de modo autônomo e numa

taxa constante. De forma semelhante, os níveis de ACTH não aumentam após a

administração de CRH quando o paciente apresenta um tumor supra-renal primário, visto

que a secreção excessiva de cortisol suprime a resposta hipofisária do ACTH ao CRH.

Pode-se utilizar uma forma sintética do ACTH, denominada cosintropina, para

estabelecer o diagnóstico de casos suspeitos de insuficiência supra-renal. A administração

de cosintropina a um paciente com insuficiência supra-renal não consegue aumentar a

concentração plasmática de cortisol. As afecções que necessitam de reposição fisiológica

de glicocorticóides são habitualmente tratadas com análogos sintéticos do cortisol, mais do

que com ACTH, visto que o uso do hormônio-alvo geralmente permite um controle

fisiológico mais preciso. A fisiologia e a farmacologia do cortisol são discutidas mais a

frente.

4 – HORMÔNIO ANTIDIURÉTICO (ADH)

Existem duas situações fisiopatológicas importantes em relação a secreção de

ADH: SIADH e diabetes insípido. Na SIADH, ocorre secreção de ADH, independentemente

do estado do volume plasmático ou da osmolalidade. Uma das causas mais comuns de

SIADH consiste na secreção ectópica de ADH por um carcinoma de pulmão de células

pequenas. Isso resulta em estimulação persistente dos receptores V1 e V2, causando

hipertensão e retenção excessiva de líquido. A retenção inapropriada de líquido pode

resultar em edema significativo e em baixa concentração extracelular de sódio.

Se não for possível remover a fonte do excesso de ADH, a única terapia efetiva

para a SIADH consiste em restrição da ingestão de líquidos ou administração de solução

salina hipertônica. Na atualidade, não se dispõe de nenhum agente farmacológico para

antagonizar especificamente a ação do ADH, e o desenvolvimento de um fármaco desse

tipo poderá constituir uma terapia potencialmente valiosa para a SIADH. A demeclociclina

(um antibiótico da tetraciclina) e o lítio (que possivelmente atua sobre a aquaporina 2) são

os dois tratamentos farmacológicos atualmente utilizados para tratar a SIADH. Entretanto,

seus mecanismos de ação não estão bem elucidados, e o uso desses fármacos é limitado


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pelas suas ações inespecíficas e pelo seu potencial de efeitos adversos. Por exemplo, o

lítio apresenta um índice terapêutico estreito e pode causar lesão renal irreversível.

Tanto o diabetes insípido quanto o diabetes melito caracterizam- se por sintomas

de sede, polidipsia e poliúria. Entretanto, apesar de suas semelhanças fenotípicas, as

etiologias do diabetes melito e do diabetes insípido não estão relacionadas. O diabetes

insípido é um distúrbio de secreção de vasopressina ou de resposta à vasopressina,

enquanto o diabetes melito é causado pela produção deficiente de insulina ou por uma

insensibilidade dos tecidos-alvo à insulina. É preciso distinguir entre dois tipos de diabetes

insípido. O diabetes insípido neurogênico resulta de uma incapacidade dos neurônios

hipotalâmicos de sintetizar ou secretar ADH. O diabetes insípido nefrogênico resulta de

uma incapacidade das células do ducto coletor renal de responder ao ADH. O diabetes

insípido nefrogênico é habitualmente causado por uma mutação no receptor V2, de modo

que o ADH é incapaz de ligar-se ao receptor ou de estimular a sinalização do receptor. O

diabetes insípido neurogênico pode ser tratado com desmopressina, um análogo do ADH

que estimula seletivamente os receptores V2. Como o fármaco exibe pouca reatividade

cruzada com os receptores V1, ele não aumenta a pressão arterial, como a administração

de ADH pode fazê-lo. A dosagem excessiva de desmopressina pode resultar em

hiponatremia, que é causada pela reabsorção excessiva de água pelo néfron. Na

atualidade, não se dispõe de nenhum tratamento farmacológico específico para o diabetesinsípido nefrogênico; tipicamente, os pacientes são tratados através de restrição do aporte

de líquidos ou administração de diuréticos para evitar a diluição excessiva da urina. Uma

terapia farmacológica hipotética para o diabetes insípido nefrogênico poderia consistir em

um composto capaz de estimular diretamente a expressão dos canais de água no ducto

coletor renal, transpondo, assim, o receptor V2 não-funcional.

Como a insuficiência cardíaca está freqüentemente associada a retenção hídrica, o

desenvolvimento e o uso de antagonistas da vasopressina como adjuvantes do tratamento

com bloqueadores

-adrenérgicos, inibidores da enzima conversora de angiotensina e

antagonistas da aldosterona estão sendo atualmente considerados. Recentemente, o

antagonista da vasopressina, a conivaptana, foi aprovado para o tratamento da

hiponatremia euvolêmica, e esse fármaco também está sendo considerado como

tratamento para a hiponatremia associada à insuficiência cardíaca.


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CAPÍTULO 2 FARMACOLOGIA DO PÂNCREAS ENDÓCRINO

1 – INTRODUCAO

O diabetes é um distúrbio do metabolismo do carboidratos, proteínas e lipídeos,

decorrente de desequilíbrio entre a disponibilidade de insulina e a necessidade desta.Pode constituir deficiência absoluta de insulina, distúrbio da liberação da insulina pelas

células beta pancreáticas, receptores para insulina inadequados ou defeituosos, ou

produção de insulina inativa ou de insulina destruída, antes que possa exercer sua ação.

Farmacologia do metabolismo endócrino

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