ARTRITIS REUMATOIDEA Enfermedad articular inflamatoria crnica con frecuente compro-miso sistmico, que afecta al 0.2 a 2% de la poblacin caucsica.Prevalencia en Argentina: (Spindler 2002-Soriano 2003)General = 0.2%Mujeres 3.2% Varones 0.6%Extrapolando al censo 2001: 41599 mujeres y 10335 varones con AREtiologa Factor ambiental: Desconocido (pptidos virales o bacterianos?)Factores genticos: Asociacin primaria con alelos del HLA Epitope Compartido (EC)HLA DR1 (0101, 0110)HLA DR4 (0401, 0404, 0405,0408)HLA DR6 (1402)HLA DR10 (1001)Frecuencia de EC en Argentina (Citera, et al 2001)Frecuencia del EC en poblacin general: 23.3%Frecuencia del EC en pacientes con AR: 50 %OR: 3.3

Criterios de Clasificacin de Artritis Reumatoidea American College of Rheumatology 1987 Presencia de al menos 4 de los siguientes1.Rigidez matutina de ms de 1 hora de duracin antes de la mxima mejora duranteal menos 6 semanas consecutivas.Tumefaccin articular o derrame articular durante al menos 6 semanas consecutivas

comprobado por un mdico, de 3 o ms de las siguientes reas articulares del ladoderecho o izquierdo: IFP, MCF, carpo, codo, rodilla, tobillo, MTF.Tumefaccin articular o derrame articular en carpo, MCF o IFP durante al menos 6

semanas consecutivas, comprobada por un mdico. Tumefaccin articular o derrrame articular simtricos de las articulaciones referidas

en el punto 2, durante al menos 6 semanas consecutivas, comprobada por un mdicoNdulos subcutneos en zonas de prominencia sea, superficies extensoras o

regiones yuxtaarticulares, comprobada por un mdico.Presencia de factor reumatoideo en suero detectado por un mtodo que sea positivo

en menos del 5% de la poblacin control.Evidencia radiogrfica en las manos o en los carpos de erosiones articulares u

osteopenia en las articulaciones afectadas.

ARTRITIS REUMATOIDEA

Enfermedad coronaria

B. Enfermedad de HodgkinPincus T et al: J of Rheumatol 1986; 13: 841-5aosaosC. Artritis Reumatoidea (n de artic inflamadas)D. Artritis Reumatoidea (AVD Scores)aosaosSOBREVIDASOBREVIDASOBREVIDASOBREVIDAARTRITIS REUMATOIDEAEVOLUCION

Objetivos Clsicos del tratamiento de la AR Aliviar el dolor Disminuir la inflamacin Prevenir la destruccin articular Preservar la capacidad funcional Corregir la deformidad articular Mantener la calidad de vida

ARTRITIS REUMATOIDEAEvolucin de conceptos vs Evolucin de actitudes

ARTRITIS REUMATOIDEAObjetivo en el tratamiento de la ARSuprimir la inflamacin y controlar la actividad de la enfermedad Retardar/Impedir la aparicin de erosiones seas

y deformidades articulares Restablecer/Mantener la capacidad funcional Mantener/Mejorar la calidad de vida

IMPEDIR LA MORTALIDAD PREMATURA

ARTRITIS REUMATOIDEA Tratamiento Educacin del paciente/familia Tratamiento farmacolgico Terapia Fsica/Kinesiologa Terapia Ocupacional Terapia Psicolgica Tratamiento quirrgico/ortopdico

EQUIPO MULTIDISCIPLINARIO Reumatlogo Clnico/Generalista Terapista fsica/Kinesilogo, Terapista ocupacional Psiclogo Cirujano ortopdico

ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDEOS Reducen el dolor y la inflamacin No alteran el curso/pronstico de la enfermedad

AINEs Clsicos Aspirina Indometacina Naproxeno Diclofenac Ibuprofeno Piroxican etc

Inb. esp. de COX-2 Celecoxib Rofecoxib Valdecoxib Etoricoxib

Meloxican Nimesulida

ESTEROIDES EN ARBAJAS DOSIS: < 10 mg/da de prednisona Muy tiles para controlar la inflamacin Reducen la progresin radiolgica y la aparicin

de nuevas erosiones (Kirwan, et al :N.E.J.M 1995)

Capacidad para modificar el curso de la enfermedad Toxicidad a largo plazo (osteoporosis inducida) No estan indicados como terapia nica en AR, pero

pueden ser un puente hasta alcanzar el efecto deseado de las drogas de accin mediata.

ESTEROIDES EN ARDOSIS ALTAS: > 10 mg/da de prednisona Para manifestaciones extraarticulares severas Rpido control de la inflamacin y descenso rpido

de la dosis (Estudio COBRA, Boers, et al: LANCET 1997) Elevada toxicidad a mediano y largo plazo

INTRAARTICULARES Muy efectivos para sinovitis persistente en 1 2

articulaciones como coadyuvante del tratamiento sistmico Toxicidad local ante infiltraciones reiteradas

ARTRITIS REUMATOIDEATratamiento con Drogas Modificadoras de la AR (DMAR)DMARDOSISOro oral 6 mg/daOro parenteral 0.05 g/semanaCloroquina 200 mg/daHidroxicloroquina 400 mg/daSulfasalazina 2 a 3 g/daMetotrexato 7.5 a 25 mg/semanaLeflunomida 20 mg/da (mantenimiento) Azatioprina 1-2 mg/Kg/daCiclosporina 1-3 mg/Kg/daTacrolimus 2-3 mg/kg/da

ARTRITIS REUMATOIDEATratamiento con DMAREvidencia de diferentes estudios Randomizados, Placebo-controlados El tratamiento con DMAR mejora significativamente los signos

clnicos y la funcin comparado con AINEs solos. El tratamiento temprano con DMAR es significativamente mejor

que el tratamiento tardo. El tratamiento temprano con DMAR reduce la mortalidad. El tratamiento a largo plazo con DMAR reduce la progresin

radiolgica.Todo paciente con AR establecida debe ser tratado tempranamente con DMAR

METOTREXATOEs un antimetabolito estructuralmente anlogo del cido flico que inhibe la dihidrofolato reductasa .1988 F.D.A. aprob su uso en dosis bajas semanales para el tratamiento de la artritis reumatoidea.

M T XMECANISMO DE ACCINDesconocidoInhibe la DFR deplesin de folatos intracelular.Inhibe la infiltracin y actividad de los LB supresin de sntesis de FR y tambin LT helper.Disminuye la actividad de los neutrfilos.Inhibe la liberacin de IL-1, IL-2, IL-6, IL-8 y TNF.Reduce los niveles sinoviales de colagenasa.Inhibe la proliferacin de fibroblastos sinoviales.Disminuye el nivel de leucotrienos B4 en lquido sinovial.

M T XEFECTO TERAPUTICOEl efecto teraputico se debe a:la actividad antifolatopropiedades inmunomoduladoraspropiedades inmunosupresorasefecto antiinflamatoriocombinacin de efectos y propiedades

METOTREXATO Dosis:7.5 - 25 mg/semana Va adm.Oral, parenteral

El tratamiento concomitante con cido flico (5 mg/sem)

reduce significativamente algunos efectos adversos.Efectos AdversosFrecuentes(> 20%): intolerancia digestiva (37%), eleva-cin de transaminasas 2 (34.6%)Poco Frecuentes (5-19%): Elevacin de trans >2 (16%)Leucopenia (6.2%) Cada de cabello (5.2%) Nodulosis (4.6%)Infrecuentes (< 5%): mucositis (1.2%), neumonitis (1.2%)Datos IREP 2001, sobre 81 pts tratados (mediana 67 meses)

METOTREXATO Demostrada eficacia y seguridad tanto en estudios

doble-ciego controlados como observacionales Mayor adherencia al tratamiento a largo plazo. Reduce el dao estructural (progresin radiolgica) Reduce la mortalidad (Krause 2000, Wolfe 2001, Choi 2002) Fcil dosificacin (semanal) Bajo costo Aceptable perfil de seguridad

MTX es el Gold Standard en el tratamiento de la ARI MTX

M T XMONITOREOPre-tratamiento y a las 4 a 8 semanas.Descartar embarazo.Solicitar:Hemograma completo. Enzimas hepticas.Uremia - Creatininemia - Orina completa.Serologa para hepatitis B y C.Rx de trax.

ARTRITIS REUMATOIDEATratamiento con Drogas Modificadoras de la AR (DMAR)DMARDOSISOro oral 6 mg/daOro parenteral 0.05 g/semanaCloroquina 200 mg/daHidroxicloroquina 400 mg/daSulfasalazina 2 a 3 g/daMetotrexato 7.5 a 25 mg/semanaLeflunomida 20 mg/da (mantenimiento) Azatioprina 1-2 mg/Kg/daCiclosporina 1-3 mg/Kg/daTacrolimus 2-3 mg/kg/da

ARTRITIS REUMATOIDEATratamiento combinado con DMARFundamentos Utilizacin de drogas con diferente mecanismo de

accin con el objeto de obtener sinergismo.

La posibilidad de utilizar dosis menores de las drogas

y minimizar los efectos adversos.Efectividad en los 90s Modesta ventaja, y alta toxicidad Metaanlisis: Solo recomendable para casos seleccio-

nados. Felson DT, A&R 1994

ARTRITIS REUMATOIDEATratamiento combinado con DMARTratamiento aditivoTratamiento con 2 ms DMAR en pacientes norespondedores a la inicial (tiempos y modos variables)Tratamiento inicialTratamientos combinados de entrada con 2 ms DMAR En AR temprana (< 2 aos)

En AR tarda

Combos

ARTRITIS REUMATOIDEATratamiento combinado con DMAR MTX + CICLOSPORINA A (Tugwell 1995, Proudman 2000) MTX + LEFLUNOMIDA (Kremer 2000) MTX + SFZ (Dougados 1999) MTX + SFZ + OHCL (Calgunery 1999, Mottonen 1999) MTX + SFZ + PREDNISOLONA ( Boers 1997- COBRA) MTX + SFZ + OHCL ( ODell 1996-2002- RAIN)

PATOGENIA DE LA ARTRITIS REUMATOIDEAClula BTCRHLAANTIGENOPROLIFERACION CLONALSINOVIOCITOSOSTEOCLASTOCONDROCITOSFIBROBLASTOSIL-2TNFIL-6IL-1GM-CSFTNFIL-1IL-6FACTORREUMATOIDEOPANNUSPRODUCCION DE COLAGENASASTROMELISINA, ETCEROSION OSEAINTERACCIONDE CITOQUINASIL-10/IFGM-CSFEstimula elcrecimiento del PannusTrfico de leucocitos desdelos vasos sanguneosGC 1999

TRATAMIENTOS BIOLOGICOS APROBADOS PARA EL TRATAMIENTO DE ARTRITIS REUMATOIDEAINHIBIDORES DEL TNF ETANERCEPT INFLIXIMAB ADALIMUMAB

INHIBIDOR DEL RECEPTOR DE IL 1 ANAKINRA

ETANERCEPT Protena humana recombinante, formada por 2 re-

-ceptores p75 del TNF ligado a la fraccin Fc de IgG humana. Inhibe al TNF en forma competitiva. Se une con alta afinidad al TNF, reduciendo los

niveles de TNF biolgicamente activo. Administracin subcutnea. Dosis: 25 mg 2 veces por semana. FDA marzo 2003: 3389 Pts en seguimiento por

4 aos en estudios comparativos. (7365 Pts-ao). Mayor cantidad de pacientes en uso comercial, no controlado > 102.000 pacientes (FDA Med Watch octubre 2001)

ETANERCEPTEFECTOS ADVERSOSReacciones cutneas a la inyeccin en 40%

Vigilancia Post-Marketing (FDA-Med Watch) 102.000 pts,(17 de agosto 2001)TBC 11 casos, Histoplasmosis = 1, Listeriosis = 1,Aspergilosis = 5, Candidiasis = 7, Pneumocystis = 5, CMV = 5

Esclerosis Mltiple: 6 casos nuevos 8 reactivaciones

Anemia aplsica 4 casos, Reacciones cutneas lupus-like 3Insuficiencia Cardaca 30 casos (Suspensin de estudios RECOVER y RENAISSANCE)

Incidencia de Neoplasias igual a la poblacin general

INFLIXIMAB Anticuerpo monoclonal quimrico, regin hipervariable

de origen murino y el resto IgG humana Inhibicin directa del TNF Administracin endovenosa Dosis: 3 mg/Kg a 10 mg/kg Esquema: Semanas 0, 2, 6 y luego cada 8 semanas FDA marzo 2003: 2421 Pts en estudios controlados de

AR y Crohn (4148 Pts-ao) Mayor cantidad de pacientes en uso comercial no controlado > 120.000 pacientes (FDA Med-Watch octubre 2001)

INFLIXIMABEFECTOS ADVERSOSReacciones por la infusin: 17% vs 7% en placeboFiebre, Prurito, Escalofros, Urticaria, HipotensinReacciones serias slo en el 0.5%Infecciones:a) Ensayos: Infecciones generales: 35% vs 44% Placebo Clnicos Infecciones severas: 8% vs 6% Placebob) Vigilancia Post-Marketing (FDA Med-Watch,Ag-2001) (120.000 pts)TBC: 83 casos (la mayora en Europa), 2 casos fatalesIncidencia de TBC en USA: 6-8/100.000/aoIncidencia de TBC con Infliximab: 24/100.000/aoHistoplasmosis = 9, Listeriosis = 11, Pneumocystis = 12Aspergilosis = 6, Candidiasis = 7, Criptococosis = 270 casos de Lupus-like, 15 casos de pancitopenia, 21 casos de exacerbacin deinsuficiencia cardaca. Elevacin de transaminasas.Incidencia de neoplasias comparable a la poblacin general.

ADALIMUMAB Anticuerpo monoclonal recombinante humano. Inhibicin directa del TNF Administracin subcutnea Dosis: 40 mg cada 2 semanas (utilizado como monodroga

sin MTX puede requerir la administracin semanal para obtener un beneficio comparable.) FDA (estudios de seguridad agosto 2002) 2468 pacientes

evaluados durante 2 aos de tratamiento controlado Aprobacin para AR, 31 de diciembre de 2002.

ADALIMUMABEfectos Adversos Reacciones en el sitio de inyeccin 8% vs 1% en Placebo Incidencia de infecciones no-serias: 5/paciente-ao, Incidencia de infecciones serias: 0.04/paciente-ao, ambas

comparables al grupo placebo. 13 casos de TBC (implementacin de guas CDC en fase I) 6 casos de infecciones oportunistas (histoplasma, aspergillus,

nocardia) 3 casos de enfermedad desmielinizante. Atc-Anti-ADN (4%), ninguno con confirmacin de LES. Incidencia de neoplasias comparable a la poblacin general.

TRATAMIENTO DE LA ARTRITIS REUMATOIDEADesafo ActualAR TempranaEstablecer factores de mal pronsticoNOSITratamientoConvencionalTratamientoAgresivo

FACTORES DE MAL PRONOSTICO EN ARREALES-OBSERVACIONALES Factor reumatoideo positivo Nmero de articulaciones inflamadas (> 3) Elevacin persistente de reactantes de fase aguda Retardo en la iniciacin de DMAR Retardo en controlar la actividad de la enfermedad

(escalada de dosis, agregado de otra DMAR) Deterioro progresivo de la capacidad funcional medido

por HAQClnicas de artritis de reciente comienzo: (Ann Rheum Dis 2002)

ARTRITIS REUMATOIDEAMALA EVALUACIONMALTRATAMIENTOINCAPACIDADFUNCIONALMORTALIDADPREMATURA

COMO ENCARAR EN FORMA IDEAL A UN PACIENTE CON AR Ver al paciente lo ms tempranamente posible Determinacin basal del estado clnico, HAQ, reactantes de

fase aguda y Rx de manos y pies Iniciar DMAR precozmente SUPRIMIR LA INFLAMACION Monitorear al paciente con parmetros objetivos: N artic.

HAQ, RFA, Score Rx (evitar el Me parece o Creo) Asegurarse que no persistan articulaciones inflamadas

(dosis plenas de DMAR, combinaciones teraputicas ms efectivas que drogas nicas escalonadas) Tratar a aquellos pacientes no respondedores, que muestren

deterioro funcional como una verdadera emergencia mdicaARTRITIS REUMATOIDEATratamiento