Farmacogenetica in de oncologie - KKGTkkgt.nl/.../04/...Farmacogenetica-in-de-oncologie.pdf ·...
Transcript of Farmacogenetica in de oncologie - KKGTkkgt.nl/.../04/...Farmacogenetica-in-de-oncologie.pdf ·...
Farmacogenetica in de
oncologie
KKGT discussiedag
02 april 2019
dr. Maarten J. Deenen
ziekenhuisapotheker – klinisch farmacoloog
Catharina Ziekenhuis Eindhoven
Wat is farmacogenetica?
Doel:
Farmacogenetica onderzoekt het effect van genetische mutaties op de behandeluitkomst van geneesmiddelen.
Toepassing:
DNA test vóór start van behandeling om tot een juiste keuze, en een juiste dosering van een geneesmiddel te komen.
Farmacogenetica
100% Dose
Drug A
50% Dose
Drug ADrug B
DNA Test
Farmacokinetiek van
geneesmiddelen
TijdGe
ne
es
mid
de
l s
pie
ge
l in
he
t b
loe
d
Pil
Trage afbraak
Ultra-snelle afbraak
Pil
Bijwerkingen
Geneesmiddel werkt onvoldoende
Therapeutisch window
Lack of response Expected response Side Effects Adverse Effects
Therapeutic window
Con
ce
ntr
ation
Con
ce
ntr
ation
Con
ce
ntr
ation
Con
ce
ntr
ation
Time Time Time Time
UM EM IM PM
Effect van farmacogenetische variatie op
farmacokinetiek
Biologische achtergrond PGx
DNA sequentie
Is boek met 3 miljard
letters!
(…….per cel)
Kleine verandering … grote
gevolgen
8
Courtesy: GJ van Ommen, sept 2012
DEZE ZIN IS HEEL GOED TE LEZEN
DEZE ZNI SH EELG OEDT EL EZEN
I
DEZE ZIN IS HEEL GOED TE LOZEN
Wat is de rol van (farmaco)genetica
in de oncologie?
Safety ↑ and toxicity ↓ ( optimize drug exposure)
Efficacy ↑
Praktijkvoorbeeld 1
Testen op DPD-deficiëntie bij
patiënten die worden behandeld met
capecitabine of 5-FU
Capecitabine & 5-fluorouracil (5-FU)
• Capecitabine is an oral prodrug of
5-fluorouracil (5-FU)
• widely used anticancer drugs for various types of cancer
• 15 - 30% of the treated patients develop severe toxicity– gastrointestinal, e.g. diarrhea, mucositis
– hematological infections
• 10% require hospitalization because of toxicity
• 0.2 – 0.4% lethal toxicity
CAP
Fluoropyrimidine pharmacology
5-FU
Carboxylic Esterase
Cytidine Deaminase
Thymidine Phosphorylase
F
DPD
80-90%
Excretion
TS
1-5%
Fluoropyrimidine pharmacology
DIHYDROPYRIMIDINE DEHYDROGENASE
(METABOLIC PATHWAY)
DNA damage
THYMIDYLATE SYNTHASE
(DRUG TARGET)
5-FU
CAP
FdUMPdUMP
dTMP
Casus• 60 year old women, advanced colon cancer
• standard treatment in 3-weekly cycles of
– 2 dd 1000 mg/m2 capecitabine orally day 1-14
– plus oxaliplatin and bevacizumab
Genotype analysis: heterozygous for DPYD*2A
Functional effect of DPYD*2A
Effect of DPYD*2A on dose intensity of
capecitabine – a retrospective analysis
568 patients with colorectal cancer treated with capecitabine
• n = 7
• all grade ≥ 3 toxicity
• 1 drug-induced death
Deenen, Clin Cancer Res 2011
Standaard test panel bestaat nu uit 4 mutaties:
- DPYD*2A
- 2846A>T
- 1236G>A
- 1679T>G (*13)
Meta-analysis
Alpe DPD study
prospective assessment of 4 polymorphisms
Praktijkvoorbeeld 2: Irinotecan
Indicatie:
o colorectaal carcinoom
o pancreas carcinoom
Meest voorkomende bijwerkingen:
o neutropenie
o diarree
Achtergrond
Kaukasische ras:10% UGT1A1*28/*2813% UGT1A1*93/*93
Achtergrond
Hoskins JM, Goldberg RM, Qu P, Ibrahim JG, McLeod HL. UGT1A1*28 genotype
and irinotecan-induced neutropenia: Dose matters. J Natl Cancer Inst. 2007.
Normaal UGT1A1 Afwijkend UGT1A1
Prospective study: IRI28
Doel:
• Ontwikkelen veilig doseernomogram van irinotecan voor
homozygote dragers van UGT1A1*28 en/of UGT1A1*93
Studieopzet
Prospectieve, multicenter, niet-gerandomiseerde klinische implementatie studie
Irinotecan ≥180mg/m2 controleren op afwijkend UGT1A1
Indien afwijkend UGT1A1 dosisreductie volgens nomogram
Primaire eindpunt: incidentie van febriele neutropenie
Inclusion:
september
2017-
february
2019
Streven: n = 38 patiënten homozygoot mutant UGT1A1
Februari 2019: n = 12 (8%)
Inclusion
Praktijkvoorbeeld 3: tamoxifen
Effect of CYP2D6 polymorphisms on
treatment outcome in patients with breast
cancer
Tamoxifen
• Tamoxifen is an estrogen receptor (ER) antagonist
• Main active metabolite: endoxifen 100-fold potency
• Given as adjuvant therapy in ER+ breast cancer patientsfor 5 years– DFS and OS ↑
O
N
H
CH3
CH3
OH
O
N
H
CH3
CH3
O
N
CH3
CH3
CH3
O
N
CH3
CH3
CH3
OH
TAMOXIFEN 4-OH-TAM
NDM-TAM ENDOXIFEN
CYP2D6
CYP2B6
CYP2C9
CYP2C19
CYP3A
CYP2D6
CYP3A4/5
CYP1A2
CYP2C9
CYP2C19
CYP2D6
Metabolism of tamoxifen
CYP3A4/5
SULT1A1
UGT
SULT1A1
UGT
Dezentje, Clin Cancer Res 2009
Goetz, 2005
CYP2D6*4 and relapse free time
Endoxifen plasma levels and ER
inhibiting activity by CYP2D6 genotype
Mürdter, CPT 2011
Concentration-effect relationship of endoxifen
Madlensky, CPT 2011
CYP2D6 genotype association studies
Positive studies
N HR p
Goetz ’05 190 1.86 .08
Schroth ’07 197 1.89 .02
Newman ’08 68 3.6 .09
Ramon ’09 91 >1 .02
Bijl ’09 85 2.1 .03
Kiyotani ’08/’10 282 9.5 <.001
Xu ’08 152 4.7 .04
Lim ’07 21 .02
Bonanni ’06/’10 182 .04
Schroth ’09 1325 1.29 .02
Negative studies
N HR p
Wegman ’05 76 <1 NS
Wegman ’07 677 <1 .055
Nowell ’05 162 .67 .19
Okishiro ’09 173 .6 .39
Toyamo ’09 154 NS
Dezentje’10 747 1 NS
Goetz 2,880 NS
Dezentje, ASCO 2010
Systematic meta-analysis
Zeng, CCP 2013
Possible explanations for
differences between studies
• Study design
• Number of SNPs analyzed
– definition of genotype – phenotype relationship
• Publication bias
• Treatment duration (2 or 5 years)
• Concomittant chemotherapy or other hormonal
therapy
• Treatment compliance
• SNP analysis in tumoral versus germline DNA
Need for a prospective study
How easy is it?
Wat is de rol van (farmaco)genetica
in de oncologie?
Precision medicine in oncology
traditional chemotherapy
versus
biomarker driven therapy
MAP-kinase signaling pathway
Somatic versus germline variants
mutation tumor drug
Her2-neu* breast cancer trastuzumab
B-RAF melanoma vemurafenib
c-kit GIST imatinib
Ph+ CML, ALL nilotinib
K-RAS colorectal cancer cetuxi- panitumumab
EGFR NSCLC gefitinib
* = expression
42
EGFR-remmers
Karapetis, N Engl J Med 2008;359(17):1757-65
k-ras
mutantwild type
groei-signalen
pe
rce
nta
ge
ove
rle
vin
g
tijd, maanden
KRAS mutant en/of
niet behandeld met cetuximab
KRAS wild-type en
behandeld met cetuximab
Activerende K-RAS mutatie voorspelt
ongevoeligheid anti-EGFR behandeling
Number of FDA approved
pharmacogenetic biomarkers
….. and further increasing
Conclusion
• Grote rol (farmaco)genetica in de oncologie
• Diverse klinische toepassingen t.b.v.:
– verbeteren patiëntveiligheid
– optimaliseren drug exposure
– juiste dosering (en middel) voor de juiste patiënt
• Verschil tussen farmacogenetica en
tumorgenetica
– juiste geneesmiddel voor de juiste patiënt