Maestría en Ciencias Básicas BiomédicasMSc (c) Francisco Javier León

Farmacogenética_________

• Pharmakon (fármaco o veneno) + Logos (palabra o tratado)El estudio del mecanismo de acción de los fármacos en el organismo

Farmacología Generalidades

• Aumento de fármacos prescritos.• Avance considerable en la síntesis y

utilización de los fármacos.• ¿Administración de la dosis perfecta?

Con la misma enfermedad

Variabilidad en la respuesta: Eficacia y Toxicidad

Etapas de un fármaco el organismo

I Etapa Biofarmaceutica

•Desintegración del preparado farmacéutico

•Disolución del principio activo

II Etapa Farmacocinética

•Absorción

•Distribución

•Biotransformación

• Excreción

III Etapa Farmacodinamica

• Interacción fármaco receptor

• Efecto farmacológico esperado

F

Á

R

M

A

C

O

E

F

E

C

T

O

Fármaco disponible

para suABSORCIÓN

Fármaco disponible

para su ACCIÖN

Farmacocinética: Metabolismo de un fármaco en el cuerpo

Metabolismo de fármacos:Biotransformación

Compuestos Extraños al organismo

XenobióticosFármacos

ConservantesColorantesPesticidas

Compuestos Propios del organismo

Hormonas esteroidesPigmentos biliares

Poco solubles en aguaBiológicamente activos

en parte venenosos

Reacciones de la fase I

“desintoxicación”

Productos de transformación

ConjugadosReacciones de la fase II

Reacciones de transformaciónRompimientos hidrolíticos: HidroxilacionesOxidaciones: formación de epóxidos, desalquilación, desaminaciónReducción: Enlaces carbonílicosMetilación: NeurotransmisoresDesulfuración Realizadas por el sistema citocromo P450

Formación de conjugadosGlucuronilación

Esterificación con sulfatoAmidación con Glicina y

Glutamina

Hidrosolubles, inactivos, no venenosos

Citocromos P 450

Descubierto por M. Klingenberg (1958)Nomenclatura CYPParticipa Metabolismo oxidativo

Citocromo P450Sistema CYP

• Subfamilia• Familia• Enzima especifica• Isoformas

Ejemplo: CYP2C9

• A igual dosis efectos diferentes.• Se alcanzan concentraciones distintas de fármaco en lugares

específicos de acción.• Transportadores de membrana• Enzimas metabolizadoras• Receptores de fármacos son sistemas de alta afinidad • Genes de los receptores presentan polimorfismos

Farmacogenética de los transportadores y receptores de fármacos

El estudio de la forma en que las personasresponden a las medicinas según su herenciagenética es lo que se denomina farmacogenética

Farmacogenética

“Farmacología” el estudio del mecanismo de acción de los fármacos en el organismo

“Genética”el estudio de cómo se transmite la herencia genética

Mecanismos farmacogenéticos que condicionan la respuesta a los fármacos

Relacionados con el fármacoCaracterísticas fisicoquímicas y farmacéuticasDosisTipo de formulación (excipientes)

Vías de administración

Relacionados con el paciente

Factores genéticos: Monogénico (Patrón mendeliano) Poligénico en la expresión de un determinado carácter(actividad metabólica, eficacia de determinados transportadores farmacológicos o sensibilidad de receptores Factores fisiológicos: Edad, sexo, embarazo-lactancia, función renal y hepática Factores patológicos: Alergias , insuficiencia hepática, renal y cardiovascular Factores psicológicos: Efecto placebo o terapéutico

Relacionados con el ambiente

Administración concomitante de dos fármacos

Dieta

Alcohol

Tabaco

Exposición a agentes contaminantes

Mecanismos farmacogenéticos que condicionan la respuesta a los fármacos: Relacionados con el paciente

Tomado de Velázquez Farmacología Básica y Clínica, 17 Ed. Capitulo 69

La warfarina

La warfarina es un anticoagulante oral

Se indica en pacientes con tromboembolismovenoso, con fibrilación auricular, en prevenciónsecundaria de infarto de miocardio, pacientes conprótesis valvulares cardiacas.

Es un fármaco de difícil manejo porque su dosisóptima depende de factores de riesgo como la edaddel paciente, su dieta y el uso de otrosmedicamentos y plantas medicinalessimultáneamente.

Si toman dosis más altas de las adecuadaspresentan riesgo de hemorragias, y si recibenmenor dosis de la necesaria pueden presentartrombosis.

Evalúa la función de la vía extrínseca y común de la coagulación, los factores VII, V, X, II, I y XIII, mediante la adición de tromboplastina (factor tisular) y calcio al plasma citratado.

V R: 11 a 13,5 seg.Formación del coágulo

Cascada de la coagulación yEl tiempo de protrombina (TP)

Índice Internacional Normalizado

INR = (TP del paciente/TP normal) ISI

ISI: asignado a la tromboplastina utilizada

riesgo de Trombosis =1 < INR > 4 = alto riesgo hemorragiasRango ideal de INR entre 1,5 y 3

La warfarinaCYP2C9 (10q24.2) codifica hidroxilasa dependiente del cit. P-450

La warfarina (Coumadin ® ) dosis inicial de 2 a 5 mg diarios se reduce enpacientes con variantes genéticas de las enzimas CYP2C9 (10q24.2) yVKORC1.

El gen CYP2C9 está implicado en el metabolismo de la warfarina.El gen VKORC1 ayuda en la regulación de la disponibilidad.

Se estima que un tercio de los pacientes que reciben warfarina, la metabolizande manera diferente a la esperada.

En concreto las personas con este tipo de variantes genéticas necesitarán ladosis de warfarina más baja respecto al resto de pacientes.

CYP2C9 (10q24.2)Codifica hidroxilasa dependiente del cit. P-450

Variantes alélicas (polimorfismos)CYP2C9*1 NormalCYP2C9*2 C430T (Arg144Cys) deficiencia del 5%CYP2C9*3 A1075C (Ile359Leu) deficiencia del 12%

Metaboliza fármacos con índice terapéutico pequeñoLas concentraciones entre la dosis mínima eficaz y tóxicaes muy pequeña

La forma genética usual del CYP2C9 con una actividad enzimática normal se denomina CYP2C9*1.

Variaciones genéticas CYP2C9*2 y CYP2C9*3 metabolizan más lentamente

• En un estudio caucásicos:• El 11% de los pacientes eran portadores del CYP2C9*2 • El 7% eran portadores de la variante CYP2C9*3.

CYP2C9

EnzimaVariantes

alélicasMutación

Consecuenciasen la función de

la enzimaFármaco

Efecto farmacológico

Frecuencia del polimorfismo

CYP2C9 CYP2C9*2 Arg144Cys

Afinidad reducida para

oxidoreductasaP450

Warfarina * Hemorragia

14-28% Heterocigotos

0.2-1%Homocigotos

CYP2C9*3 Ile359LeuAlteración en

especificidad de sustrato

La warfarina

Variantes de los genes CYP2C9y apolipoproteína E en larespuesta individual a la warfarina

VÍCTOR RAGGIO, PATRICIA ESPERÓN, MARIANA LORENZO, IRENE TAUB, ALEJANDRO CUESTA, ADRIANA RODRÍGUEZ, VIRGINIA ORTIZ, FERNANDO KUSTER, RICARDO LLUBERAS, MARIO STOLL

REVISTA URUGUAYA DE CARDIOLOGÍAVOLUMEN 21 | Nº 2 | AGOSTO 2006

Perspectivas futuras de la farmacogenética

Utilización clínica

Identificar grupos de riesgo y/o

de eficacia

Terapéutica más efectiva e

individualizada

Investigación y desarrollo de

medicamentos

Selección de posibles candidatos

Mejorar criterios de inclusión /

exclusión

Mejorar la eficiencia de los ensayos

clínicos

Eur J Clin Pharmacol (2008) 64:133–157