Farmacodinamia_2014-2015_Compatibility_Mode_ (1).pdf

1

Dr. Ana Segarceanu Tuesday, October 01, 2013

2



3

�Macromolecula proteica ce interactioneaza cu diferiti liganzi (endogeni=neurotransmitatori/hormoni sau exogeni=medicamente/ alte substante)

� la nivelul membranei sau intracelulari

� reprezinta locul de actiune al liganzilor fiziologici (de exemplu receptorul beta adrenergic este activat de catre adrenalina – ligand endogen)

� prezinta un situs de legare -> ligandul este caracterizat de anumite proprietati: marime, forma, stereospecificitate

4


� Frecventa cardiaca este controlata de 2 sisteme:

• SNV parasimpatic prin receptorii muscarinici M2 localizati la nivelul cordului si care raspund la acetilcolina

• SNV simpatic prin receptorii beta-1 adrenergici care raspund la adrenalina.

� Stimularea simpatica determina cresterea frecventei in timp ce stimularea parasimpatica induce scaderea frecventei cardiace. In conditii fiziologice valoarea frecventei cardiace este rezultatul unui echilibru al functionarii celor 2 sisteme.

� Daca administram un agonist (de ex. adrenalina) acesta va determina initierea transducerii unui semnal in celulele miocardice rezultatul fiind cresterea frecventei cardiace.

� Daca administram un antagonist (de ex. un beta-blocant), acesta va ocupa receptorii beta-1 dar fara initierea transducerii unui semnal la nivel celular –practic blocheaza actiunea acestor receptori dar receptorii muscarinici M2 ce apartin sistemului parasimpatic functioneaza in continuare. Astfel va creste predominanta parasimpatica, efectul obtinut fiind de reducere a frecventei cardiace.

5


• Agonistul prezinta intotdeauna afinitate + activitate intrinseca.

• Antagonistul prezinta doar afinitate FARA a prezenta si activitate intrinseca.

6


• Kd redus => afinitate crescuta si invers

7


• E reprezintă efectul

• C reprezintă concentraţia sau doza substanţei

• Emax reprezintă efectul maxim care se poate obţine în sistemul

respectiv

• DE50 reprezintă doza care produce jumătate (50%) din efectul maxim

ce se poate obţine în acel sistem.


8

În mod obişnuit, se preferă îndreptarea acestei curbei doză-efect prin logaritmare,adică se reprezintă efectul procentual în funcţie de logaritmul dozei utilizate.Aceasta modifică forma curbei care dobândeşte astfel aspectul unei curbe sigmoideavând o porţiune mijlocie (între 20% şi 80% din efectul maximal) dreaptă(rectilinie).

În asemenea condiţii se poate aprecia că cele două medicamente care realizeazăcurbe doză-efect cu acelaşi minim, acelaşi maxim şi aceeaşi pantă acţionează peaceeaşi populaţie de receptori farmacologici, bineînţeles numai dacă este vorba şi deacelaşi efect.

Deşi acţionează pe aceeaşi populaţie de receptori, se poate constata că pentru aobţine o aceeaşi intensitate a efectului, de fiecare dată este nevoie de doze mai micidin substanţa a decât din substanţa b. Curba doză-efect a substanţei a este situată lastânga curbei doză-efect a substanţei b. În legătură cu acest aspect, se descrie unparametru care poartă numele de potenţă. Potenţa unui medicament este cu atât maimare cu cât, pentru a obţine un anume efect, sunt necesare doze mai mici.

Potenţa depinde în primul rând de afinitatea receptorilor farmacologici pentrumedicamentul respectiv.


9

• Analgezice de tip opioid : hidromorfona, morfina, codeina

• Analgezic de tip AINS (antiinflamator nesteroidian)

• Se observa ca in cazul celor 3 opioizi intensitatea efectului analgezic esteaceeasi, diferenta dintre cele 3 substante constand in potenta care estedeterminata de afinitate. Hidromorfona are afinitate foarte mare pentru receptoriiopioizi, in timp ce afinitatea codeinei este mai scazuta.

• Aspirina are alt mecanism de actiune (inhiba ciclooxigenaza) si din acest motivcurba doza-efect nu este paralela cu cea a opioizilor neavand aceeasi intensitate maxima de actiune.

• Efectul analgezic al opioizilor este mai intens decat cel al aspirinei. Oricat de mare ar fi doza de aspirina administrata intensitatea maxima a efectului analgezicdeterminat nu va ajunge la valoare celui indus de opioizi.

10


• Substanta b – antagonist competitiv – este caracterizat doar de afinitate

• Substanta c – agonist partial – activitatea intrinseca mai mica decat cea maxima

(caracteristica agonistilor deplini)

• Substanta d – agonist deplin – activitate intrinseca maxima

• Substanta e – antagonist necompetitiv – actioneaza pe alta populatie de receptori

farmacologici comparativ cu substanta a


11

In acest context termenul eficacitate / activitate intrinseca se refera la capacitateaagonistului de a activa receptorul cu aparitia unui efect biologic.

!!! A nu se confunda eficacitatea cu eficienta. “Este eficace sa omori un motan cutunul dar nu este eficient.” Eficienta este un termen economic !!!

12


13


14


Antagonistul competitiv:

• Intra in competitie cu agonistii pentru situsul receptor

• Efectul sau poate fi anulat prin cresterea dozei de agonist

• Deplaseaza curba doza-raspuns la dreapta (dextral shift)

• Reduce afinitatea “aparenta” a agonistului

Antagonistul necompetitiv

• mai multe posibilitati de actiune:

• Poate actiona pe alta populatie de receptori

• Se pot lega ireversibil de situsul receptor -> scade numarul de receptoridisponibil iar administrarea de agonist nu va reusi sa determine efectulmaxim

• Actioneaza pe acelasi receptor dar pe un alt situs de legare decat cel al agonistului; se mai numesc modulatori alosterici: legarea de situsulsecundar determina modificari conformationale ce se transmit situsului de legare al agonistului influentand functionalitatea receptorului. Ex: receptorul GABA (canal ionic de clor) si benzodiazepinele (BZD); BZD se leaga de un alt situs decat GABA determinand modificariconformationale ale situsului GABA astfel incat favorizeaza actiuneaGABA.


15

16


Medicamentul A – cresterea treptata a dozelor determina cresterea intensitatiiefectului.

Stabileste legatura intre doza si intensitatea efectului.

Se utilizeaza pentru aprecierea a 2 parametri:

• Potenta – doza necesara pentru obtinerea unui efect de o anumita intensitate(determinata de afinitate)

• Intensitatea maxima de actiunea (eficacitatea maxima) – teoretic, este atinsaatunci cand toti receptorii au fost ocupati de agonist si este influentata de activitatea intrinseca (capacitatea de a activa sistemul de transducere a semnalului).


17

Se stabileste prin studii populationale.

Efectul / raspunsul analizat este de obicei de tip da/nu (yes/no).

Stabileste legatura intre doza si frecventa raspunsului (definit inainte de realizarea studiului).

Exemplu: raspunsul studiat – disparitia cefaleei la administrarea de paracetamol

5% raspund la doze de 400 mg

20% - doza 400-600 mg

40% - 600 – 800 mg

25% - 800-1000 mg

10% - > 1000 mg

(datele sunt orientative si utilizate doar pentru ilustrarea relatiei doza-raspuns de tip quantal)

18



19

20


21


• Pori cu structura proteica situati la nivelul membranei celulare

• medicamentele care acţionează prin intermediul canalelor ionice au o latenţă deacţiune foarte scurtă, de ordinul milisecundelor, cel mult 1 secundă.

• de obicei, pe capătul extracelular al canalului, pe subunităţile formatoare aleporului sau pe subunităţile reglatoare există situsuri de legare stereospecifică aanumitor substanţe chimice

22


• Receptorul in serpentina

• Gs, Gi, Go (Gq)

• Modul de funcţionare al proteinei G realizează o adevărată amplificare aefectului generat de stimularea receptorului dar explică de asemenea o anumeautolimitare a efectului farmacologic.

• Se apreciază că medicamentul rămâne legat de situsul receptor pentru perioadede timp de ordinul milisecundelor, pe când proteina G rămâne activă perioade detimp de ordinul a cca. 10 secunde

23


24


25


• sunt constituiţi dintr-o porţiune transmembranară, de regulă de mici dimensiuni,care uneşte o porţiune extracelulară şi o porţiune intracelulară, relativvoluminoase.

• Situsul receptor este situat pe porţiunea extracelulară, iar porţiunea intracelularăare proprietăţi enzimatice.

• Fixarea agonistului de porţiunea extracelulară produce astfel de modificăristerice încât sunt activate proprietăţile enzimatice ale capătului intracelular. Spreexemplu o tirozinkinază.

• Receptorii pentru insulina, EGF (epidermal growth factor), PDGF (platelet-derived growth factor), ANP (atrial natriuretic peptide), TGF-beta (transforminggrowth factor).

26


• structuri intracelulare formate din 2 subunităţi: o subunitate efectoare şi osubunitate reglatoare cu rol inhibitor.

• Cât timp cele 2 subunităţi sunt cuplate receptorul este inactiv. Pe subunitateaefectoare există un situs receptor pentru medicamente. Fixarea agonistului desitusul receptor permite desprinderea subunităţii efectoare de subunitateareglatoare.

• Complexul medicament-subunitate efectoare a receptorului pătrunde în nucleu şimodifică procesele de sinteză a unor proteine cu rol enzimatic.

• sub influenţa acestui complex creşte sinteza de ARN mesager, care prinintermediul ribozomilor creşte sinteza anumitor proteine.

• Există însă şi situaţii când se produce o scădere a sintezei de enzime ca urmare ainhibării formării de ARN messager.

• Modificarea cantităţii şi funcţionalităţii acestor enzime este responsabilă deefectul farmacologic.

• Hormonii steroidieni

27


In cazul up-reglarii, utilizarea prelungita a unui antagonist determina cresterea numarului dereceptori la nivel celular sau a sensibilitatii acestora (prin blocarea down-reglarii exercitatafiziologic de agonist).

EXEMPLU:

Întreruperea bruscă a tratamentului cu β blocante poate agrava starea bolnaviloranginoşi, cu creşterea frecvenţei şi a intensităţii crizelor anginoase. Mecanismul apariţieiacestui fenomen nu este pe deplin elucidat: este posibil să apară o creştere a sensibilităţiicordului la acţiunea catecolaminelor.

In cazul down-reglarii, stimularea prelungita a receptorilor determina initial fenomene dedesensibilizare (de ex. fosforilare a ansei 3 intracelulare a receptorului, ceea ce împiedicăcuplarea acestuia cu proteina G specifică) si ulterior reducerea numarului de receptori (prinprocese de internalizare a receptorilor cu scaderea expunerii la agonist).

EXEMPLU: fenomenul de supradoza la opioizi

Administrarea cronica de opioizi determina aparitia fenomenului de desensibilizare (prininducerea unei disfunctii in interactiunea structurala dintre receptorul µ (miu) si proteinele G(mecanismul secundar de semnalizare)) ceea ce face necesara cresterea dozelor pentruobtinerea aceluiasi efect. Intreruperea brusca a administrarii de opioizi pentru cateva zilepermite disparitia fenomenului de desensibilizarea cu reluarea functiei normale areceptorilor opioizi. Administrarea de opioid in doza mare (utilizata inainte de oprireaadministrarii) determina aparitia unor efecte mult accentuate si reactii adverse.


28


29

Un medicament potent nu inseamna un medicament cu un efect ”puternic” ci unmedicament pentru care sunt suficiente doze mici pentru a obtine efectul dorit.

Eficacitatea = capacitatea de a produce un efect; farmacologic,eficacitatea=raspunsul maxim posibil la administrarea unui medicament;echivalenta cu intensitatea maxima de actiune atinsa cand toti receptoriifarmacologici au fost ocupati de catre medicamentul respectiv; Emax.

Eficacitatea clinica reprezinta masura in care o boala evolueaza favorabil subefectul unui medicament. Se verifica eficacitatea clinica doar pentru acele indicatiipentru care exista argumente ca ar putea exista un beneficiu terapeutic care sadepaseasca riscurile previzibile.

30


Farmacodinamia_2014-2015_Compatibility_Mode_ (1).pdf

Documents

Transcript of Farmacodinamia_2014-2015_Compatibility_Mode_ (1).pdf