Farmaci antinﬁ ammatori 26 e immunosoppressori · caratterizzazione è ancora insufficiente....

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26 Farmaci antinfi ammatori e immunosoppressori

ASPETTI GENERALI

In questo capitolo vengono trattati i farmaci utilizzati per curare le malattie di tipo infiammatorio e immunitario. Mentre in passato si riteneva che l’infiammazione fosse alla base di alcune malattie come, per esempio, l’artrite reuma-toide, ora è chiaro che questo è vero per la maggior parte delle malattie clinicamente più frequenti, per cui i farmaci antinfiammatori sono utilizzati virtualmente in tutti i rami della medicina.

I farmaci principali utilizzati per il trattamento dell’in-fiammazione possono essere suddivisi arbitrariamente in tre gruppi principali: � farmaci che inibiscono l’enzima ciclo-ossigenasi: farmaci

antinfiammatori non steroidei (FANS) e i coxib � antireumatici: farmaci antireumatici modificanti la malat-

tia (DMARD), compresi alcuni immunosoppressori � i nuovi farmaci anticitochine e altri agenti biologici. Verranno descritti innanzitutto gli effetti terapeutici, il meccanismo di azione e gli effetti indesiderati condivisi da tutti i FANS e si tratteranno in dettaglio l’aspirina, il para-cetamolo e i nuovi farmaci selettivi per la ciclo-ossigenasi-2 (COX-2). Gli antireumatici sono costituiti da un gruppo alquanto eterogeneo di farmaci, per alcuni dei quali non si conosce il meccanismo di azione. Fra questi rientrano al-cuni immunosoppressori, che sono utilizzati anche nella prevenzione del rigetto di un organo trapiantato. I gluco-corticoidi vengono trattati in maniera più approfondita nel Capitolo 32, ma vengono discussi brevemente anche in questo capitolo. Successivamente verranno illustrati gli agenti biologici di recente introduzione, che hanno consen-tito di rivoluzionare il trattamento di diverse malattie gravi. Infine, verranno presi in considerazione i farmaci che non possono essere facilmente ricondotti a queste cate-gorie: quelli usati per trattare la gotta e gli antagonisti del recettore H 1 dell’istamina usati nel trattamento di alcune condizioni allergiche di tipo acuto.

INIBITORI DELLA CICLO-OSSIGENASI

Questo gruppo comprende i FANS 1 “tradizionali” (in termini storici) e i coxib , più recenti, che presentano maggiore selettivi-tà per COX-2 (si veda oltre). Questi farmaci, anche chiamati

farmaci tipo aspirina o analgesici e antipiretici , sono tra i più utilizzati in terapia a livello mondiale. Attualmente, nel mercato mondiale sono disponibili più di cinquanta FANS differenti; al-cuni esempi dei farmaci in uso sono riportati nella Tabella 26.1 e alcune strutture sono mostrate nella Figura 26.1 . Il loro utilizzo allevia il dolore sintomatico e il gonfiore tipico delle malattie articolari, come si verifica in artrite reumatoide, osteoartrite, o in condizioni infiammatorie acute quali fratture, slogature, lesioni sportive e altre lesioni ai tessuti molli. Sono utili anche nel trat-tamento del dolore postoperatorio, dentario, mestruale, del mal di testa e dell’emicrania. Molti FANS sono farmaci da banco e vengono utilizzati comunemente per il trattamento di dolori non gravi. Sono a disposizione varie formulazioni di FANS come compresse, creme, gel e soluzioni per iniezioni. Tutti i FANS, in modo particolare quelli tradizionali, possono causare effetti in-desiderati importanti, specialmente nell’anziano; tuttavia, i far-maci più recenti presentano reazioni avverse di minore entità.

Sebbene esistano chiare differenze tra i vari FANS, i princi-pali effetti di tali farmaci derivano dalla relativa capacità di inibire la ciclo-ossigenasi dell’acido arachidonico , con conse-guente blocco della produzione di prostaglandine e trombos-sani (si veda il Capitolo 17 ). Sono note due isoforme comuni di questo enzima, COX-1 e COX-2 . È possibile che esistano anche altri enzimi COX in grado di produrre prostaglandine, ma la loro caratterizzazione è ancora insufficiente. Sebbene le isoforme COX-1 e COX-2 abbiano un buon grado di omologia di sequen-za ( > 60%) e catalizzino la stessa reazione, è ormai assodato che esistono differenze fondamentali. COX-1 è un enzima costitu-tivo espresso nella maggior parte dei tessuti, comprese le pia-strine del sangue, ed è coinvolta nel segnale tra cellula e cellula e nell’omeostasi tissutale; inoltre, è responsabile della produ-zione delle prostaglandine implicate nella protezione gastrica (si veda il Capitolo 29 ), nell’aggregazione piastrinica (si veda il Capitolo 24 ), nell’autoregolazione del flusso sanguigno rena-le (si veda il Capitolo 28) e nell’attivazione del parto (si veda il Capitolo 34).

Diversamente, COX-2 viene indotta nelle cellule infiamma-torie in seguito a lesione, infezione o dopo la loro attivazione, per esempio, da parte delle citochine infiammatorie, come l’interleuchina (IL)-1 e il fattore di necrosi tumorale � (TNF- � ) (si veda il Capitolo 17 ). Perciò, si ritiene che COX-2 sia il re-sponsabile principale della produzione dei prostanoidi media-tori dell’infiammazione ( Vane e Botting, 2001 ), anche se vi sono delle eccezioni importanti. Infatti, esiste di COX-2 di tipo costitutivo nel sistema nervoso centrale (SNC) e anche in altri tessuti come il rene.

La maggior parte dei FANS tradizionali inibisce sia COX-1 sia COX-2, sebbene tra di loro vi sia una differenza nel grado di inibizione delle singole isoforme specifiche. L’azione

1 In questo contesto, il termine FANS comprende anche i coxib, sebbene non si tratti di una convenzione sempre rispettata in letteratura.

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PARTE III FARMACOLOGIA DEI PRINCIPALI SISTEMI D’ORGANO

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Tabella 26.1 Confronto tra alcuni inibitori della ciclo-ossigenasi di uso comune

Farmaco Tipo Indicazione Selettività per isoforma COX

Commenti

Aceclofenac Fenilacetato AR, OA, SA

Acemetacina Estere indolico AR, OA, MS, PO Estere dell’indometacina

Aspirina Salicilato Debolmente selettiva per COX-1

Prevalentemente solo per uso cardiovascolare Componente di molte preparazioni da banco

Azapropazone Pirazolone AR, SA, G Usato quando altri farmaci falliscono Effetti gastrointestinali gravi

Celecoxib Coxib AR, OA, SA, C-E Moderatamente selettivo per COX-2

Pochi effetti gastrointestinali

Dexibuprofene Propionato OA, MS, D, C-E Enantiomero attivo dell’ibuprofene

Dexketoprofene Propionato PO, D, C-E Isomero del ketoprofene

Diclofenac Fenilacetato AR, OA, G, MS, PO Debolmente selettivo per COX-2

Potenza moderata

Etodolac Piranocarbossilato AR, OA Possibilità di pochi effetti gastrointestinali

Etoricoxib Coxib AR, OA, G Molto selettivo per COX-2

Fenbufen Propionato AR, OA, MS

Fenoprofene Propionato AR, OA, MS, PO Non selettivo Profarmaco attivato nel fegato

Flurbiprofene Propionato AR, OA, MS, PO, D, C-E Molto selettivo per COX-1

Ibuprofene Propionato AR, OA, MS, PO, D, C-E Debolmente selettivo per COX-1 Utilizzabile nei bambini

Indometacina Indolo AR, OA, G, MS, PO, D Debolmente selettiva per COX-1 Utilizzabile in caso di malattie da moderate a severe

Ketoprofene Propionato AR, OA, G, MS, PO Utilizzabile per malattie moderate

Ketorolac Pirrolizina PO Altamente selettivo per COX-1

Acido mefenamico Fenamato AR, OA, PO, D Attività moderata

Meloxicam Oxicam AR, OA, SA Possibilità di pochi effetti gastrointestinali

Nabumetone Naftilchetone AR, OA Profarmaco attivato nel fegato

Naprossene Propionato AR, OA, G, MS, PO, D Debolmente selettivo per COX-1

Parecoxib Coxib PO Profarmaco attivato nel fegato

Piroxicam Oxicam AR, OA, G, MS, PO Debolmente selettivo per COX-2

Sulindac Indene AR, OA, G, MS Debolmente selettivo per COX-2 Profarmaco

Tenoxicam Oxicam AR, OA, MS

Acido tiaprofenico Propionato AR, OA, MS

Acido tolfenamico Fenamato C-E

AR = artrite reumatoide; C-E = cefalea ed emicrania; D = dismenorrea; G = gotta acuta; MS = lesioni muscoloscheletriche e dolore; OA = osteoartrite; PO = dolore postoperatorio; SA = spondilite anchilosante. (Da: British National Formulary e Warner TD, Mitchell JA, 2004, FASEB J 18: 790-804.)

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FARMACI ANTINFIAMMATORI E IMMUNOSOPPRESSORI

Questi farmaci presentano tre effetti terapeutici principali, che derivano essenzialmente dall’inibizione della sintesi dei prostanoidi nelle cellule infiammatorie attraverso l’inibizione della ciclo-ossigenasi (COX)-2 dell’acido arachidonico. � Effetto antinfi ammatorio : la diminuzione delle prostaglandine

vasodilatatrici (PGE 2 , prostaciclina) porta a una ridotta vasodilatazione e, indirettamente, al contenimento dell’edema. La riduzione dell’accumulo di cellule infi ammatorie non è un effetto diretto.

� Effetto analgesico : la diminuita produzione di prostaglandine riduce la sensibilizzazione delle terminazioni nervose nocicettive a mediatori dell’infi ammazione come bradichinina e 5-HT. Il sollievo dal mal di testa probabilmente è dovuto

alla riduzione della vasodilatazione promossa dalle prostaglandine.

� Effetto antipiretico : in parte è dovuto alla diminuita produzione della prostaglandina mediatrice, che viene generata in risposta al pirogeno infi ammatorio, interleuchina-1, responsabile, in caso di febbre, dell’elevazione del valore predeterminato nel meccanismo ipotalamico di controllo della temperatura. I FANS impediscono questo processo.

Alcuni importanti esempi di FANS sono l’ aspirina , l’ ibuprofene , il naprossene , l’ indometacina , il piroxicam e il paracetamolo . Nuovi agenti con maggiore selettività nei confronti di COX-2 (e quindi con minori effetti collaterali sul tratto gastrointestinale) sono il celecoxib e l’ etoricoxib .

Inibitori della ciclo-ossigenasi

antinfiammatoria dei FANS (e probabilmente anche quella analgesica e antipiretica) è chiaramente legata alla loro inibi-zione di COX-2 ed è probabile che i loro effetti indesiderati (specialmente quelli a livello del tratto gastrointestinale) siano per la maggior parte dovuti all’inibizione di COX-1. I nuovi composti con un’azione selettiva su COX-2 sono ormai in uso

clinico da vari anni, ma, nonostante i minori effetti collaterali a livello gastrointestinale, non sono ben tollerati come si sperava. Ciò è dovuto in parte al fatto che molti dei pazienti che assu-mono questi farmaci sono già stati esposti a inibitori meno se-lettivi e quindi hanno già subito un danno gastrointestinale di un certo livello. Anche se l’inibizione di COX-2 sembra avere

Aspirina(acido acetilsalicilico)

Acido salicilico

DiclofenacIndometacina

O

Naprossene

CH3

CH3O

CHCO2H

Paracetamolo

NHCOCH3

OH

Ibuprofene

CO2H

H3C CH3

CH3

CO2H

OH

CO2H

CH3

O

O

C

Acido mefenamico

CO2H CH3

CH3

Celecoxib

F3C

SO2NH2

CI

C = O

CO2H

CH3H3C

N

CH3

NN

HN

NH

CI CI

CH2CO2H

Figura 26.1 Caratteristiche strutturali salienti di alcuni FANS e coxib. L’aspirina contiene un gruppo acetilico responsabile dell’inattivazione dell’enzima COX. L’acido salicilico è il prodotto fi nale della deacetilazione dell’aspirina e possiede di per sé un’azione antinfi ammatoria. Il paracetamolo è un analgesico comunemente utilizzato, dalla struttura semplice. La maggior parte dei FANS “classici” sono acidi carbossilici. I coxib (nell’immagine è raffi gurata una molecola di celecoxib a titolo esemplifi cativo), tuttavia, contengono spesso un gruppo sulfamidico o sulfone, importante per la selettività della molecola, in quanto non permette l’ingresso nel canale idrofobico dell’enzima COX-1 (si veda la Figura 26.2 ).

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un ruolo importante nella guarigione e nella risoluzione delle reazioni infiammatorie, tuttavia non si può escludere l’esistenza di alcuni problemi anche gravi. A destare preoccupazione sono gli effetti cardiovascolari di tutti i FANS, ma soprattutto degli inibitori di COX-2, se assunti per un periodo prolungato (si veda oltre). Alcune note sulla selettività relativa di alcuni FANS e coxib attualmente disponibili sono riportate nella Tabella 26.1 .

▼ Sebbene non esistano differenze significative nelle azioni farmacologi-che tra i diversi FANS (anche se si possono riscontrare differenze alquanto marcate nella tossicità e nel grado di tollerabilità da parte dei singoli pa-zienti), vi sono alcune eccezioni. L’ aspirina ha altre attività farmacologiche qualitativamente diverse e il paracetamolo (si veda oltre) è un’eccezione interessante al classico quadro stereotipato dei FANS. Si ritiene che que-st’ultimo possegga scarsa azione antinfiammatoria e che tale attività sia ristretta a poche situazioni (per esempio, l’infiammazione successiva al-l’estrazione di un dente; si veda Skjelbred et al., 1984 ), mentre l’attività antipiretica e analgesica è eccellente. In alcune condizioni sperimentali, come la febbre, il paracetamolo è in grado di inibire la biosintesi delle prostaglandine, ma non in altre. Verranno ora trattati le caratteristiche farmacologiche principali dei FANS e gli effetti collaterali più comuni; successivamente verranno descritti in dettaglio l’aspirina e il paracetamo-lo, mentre si darà una descrizione schematica della farmacologia degli inibitori selettivi di COX-2.

MECCANISMO DI AZIONE Già nel 1971 Vane e colleghi avevano chiaramente stabilito che gli effetti dei FANS si estrinsecavano grazie all’inibizione dell’ossidazione dell’acido arachidonico da parte delle COX degli acidi grassi ( Figura 26.2 ).

▼ Le ciclo-ossigenasi sono enzimi bifunzionali che possiedono due di-stinte attività catalitiche. Una iniziale, definita di diossigenazione, che porta all’incorporazione di due molecole di ossigeno nella catena dell’aci-do arachidonico (o altri acidi grassi substrato), in posizione C11 e C15. Questa reazione determina la produzione di un endoperossido intermedio altamente instabile, PGG 2 , che ha in posizione C15 un gruppo idroperos-sido. La seconda attività è di tipo perossidasico e converte PGG 2 in PGH 2con un gruppo idrossile in posizione C15 (si veda il Capitolo 17 ), la quale poi viene trasformata da isomerasi, reduttasi o sintasi in vari prostanoidi diversi e specifici per il tipo cellulare. Sia COX-1 sia COX-2 sono enzimi che contengono un gruppo eme ed esistono in forma di omodimeri legati alle membrane cellulari. Dal punto di vista strutturale, le due isoforme sono molto simili; infatti, entrambe contengono un canale idrofobico in cui l’acido arachidonico o altri substrati si legano a siti specifici, in modo che la reazione di ossigenazione possa procedere.

La maggior parte dei FANS inibisce solo la reazione iniziale di dios-sigenazione e, in genere, esercita un’azione inibitoria di tipo “competitivo reversibile”, ma le velocità di reazione variano tra i diversi farmaci. In genere, i FANS inibiscono velocemente COX-1, mentre l’inibizione di COX-2 dipende dal tempo e spesso è irreversibile. Per bloccare l’enzima, i FANS entrano nel canale idrofobico formando un legame a idrogeno con un residuo di arginina in posizione 120, impedendo l’accesso degli acidi grassi substrato al sito catalitico. Tuttavia, una singola sostituzione ami-noacidica (da isoleucina a valina nella posizione 523) nella struttura dell’in-gresso di questo canale in COX-2 determina la formazione di una tasca non presente in COX-1. Ciò è importante per capire come alcuni farmaci, in particolare quelli con un gruppo laterale voluminoso e contenente zolfo, risultino più selettivi per COX-2 (si veda la Figura 26.2 ). Tuttavia, l’aspirina rappresenta un farmaco anomalo, poiché entra nel sito catalitico e acetila una serina in posizione 530, inattivando in questo modo la COX in maniera irreversibile. Questo meccanismo è alla base degli effetti irre-versibili dell’aspirina sulle piastrine (si veda oltre).

Altre azioni in aggiunta all’inibizione delle COX possono con-tribuire all’effetto antinfiammatorio di alcuni FANS: in alcune condizioni patologiche, i radicali reattivi dell’ossigeno prodot-to dai neutrofili e dai macrofagi sono coinvolti nel causare il

danno tissutale, e alcuni FANS (come il sulindac ) hanno un effetto antiradicali liberi, che si somma a quello dell’inibizione delle COX, riducendo il danno tissutale. L’aspirina inibisce, inoltre, l’espressione del fattore di trascrizione NF κ B (si veda il Capitolo 3 ), che ricopre un ruolo chiave nella trascrizione dei geni che codificano i mediatori infiammatori.

AZIONI FARMACOLOGICHE Tutti i FANS mostrano azioni farmacologiche molto simili a quelle dell’aspirina, l’archetipo dei FANS, la quale fu introdot-ta nell’uso clinico nel 1890. I rispettivi profili farmacologici sono riportati nel box clinico nelle pagine seguenti.

EFFETTI TERAPEUTICI

Effetti antinfi ammatori Come descritto nel Capitolo 17 , nella risposta infiammatoria e allergica sono coinvolti molti mediatori chimici. Farmaci come i FANS riducono principalmente quelle componenti dell’in-fiammazione e della risposta immunitaria in cui i prodotti dell’azione di COX-2, in prevalenza le prostaglandine, svol-gono un ruolo significativo, vale a dire:

� vasodilatazione (attraverso la riduzione della sintesi delle prostaglandine vasodilatatrici)

CH3

CHCO2H

F F3C

Gruppogrosso

SO2NH2

CH3

NN

Inibitore di COX-1

Membrana intracellulare

“Canale”idrofobico

“Tasca”

COX-1 COX-2

FlurbiprofeneInibitore di COX-2

Celecoxib

Figura 26.2 Comparazione fra il sito di legame di COX-1 e -2. Il disegno mostra le differenze di legame dei FANS alle due isoforme enzimatiche. Si noti che COX-2 è caratterizzata da una tasca in cui si può inserire il “gruppo grosso”, cioè la parte sulfamidica del celecoxib, che allo stesso tempo impedisce di entrare nel sito di legame dell’enzima COX-1 che è troppo stretto. Altri FANS, come il fl urbiprofene (mostrato qui), possono entrare nel sito di legame di entrambi gli enzimi. (Da: Luong et al., 1996, Nat Struct Biol 3: 927-933.)

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� edema (attraverso un’azione indiretta: la vasodilatazione facilita e potenzia l’azione di mediatori come l’istamina, che aumenta la permeabilità delle venule postcapillari; si veda il Capitolo17).

▼ I FANS inibiscono i segni e i sintomi dell’infiammazione, ma non hanno praticamente alcun effetto sulla malattia cronica alla base di questi fenomeni. In generale, questa classe di farmaci in sé non ha alcun effetto diretto su altri aspetti dell’infiammazione, come la liberazione di citochine/chemochine, la migrazione dei leucociti, il rilascio di enzimi lisosomiali e la produzione di radicali tossici dell’ossigeno, i quali contribuiscono al danno tissutale tipico delle condizioni di infiammazione cronica, per esempio l’artrite reumatoide, la vasculite e la nefrite.

Effetto antipiretico La temperatura normale del corpo umano viene regolata da un centro situato nell’ipotalamo che assicura un accurato bilancia-mento tra il calore dissipato e il calore prodotto. La febbre si manifesta quando la funzione di questo “termostato” ipotala-mico viene disturbata, causando un aumento del punto prede-terminato della temperatura del corpo. I FANS evidentemente riportano al livello normale il “termostato”. Una volta che il punto prefissato di temperatura corporea è stato riportato ai valori normali, i meccanismi di regolazione (dilatazione dei vasi superficiali, sudorazione ecc.) iniziano ad attivarsi per ridurre la temperatura. La temperatura normale non è influen-zata dai FANS. 2

▼ Il meccanismo dell’azione antipiretica dei FANS sembra derivare in gran parte dall’inibizione della produzione di prostaglandine nell’ipotala-mo. Durante la reazione infiammatoria, endotossine batteriche determina-no il rilascio dai macrofagi di IL-1 (si veda il Capitolo 17 ), che stimola la produzione nell’ipotalamo di prostaglandine di tipo E (PGE), le quali possono successivamente provocare l’aumento della temperatura. COX-2 potrebbe essere coinvolta a questo livello, poiché IL-1 la induce nell’en-dotelio dei vasi dell’ipotalamo. Ci sono, però, altre evidenze che indicano come le prostaglandine non siano i soli mediatori della febbre; i FANS, quindi, possono avere un’azione antipiretica addizionale che si esplica con meccanismi ancora ignoti.

Effetto analgesico La somministrazione di FANS è efficace soprattutto contro il dolore lieve o moderato, in particolare se questo è associato a infiammazione o danno tissutale. Sono stati identificati due siti di azione.

Innanzitutto i FANS riducono la sintesi delle prostaglandine che sensibilizzano i nocicettori all’azione dei mediatori dell’in-fiammazione, come la bradichinina (si vedano i Capitoli 17 e 41) e, perciò, sono efficaci nell’alleviare il dolore associato ad artrite e borsite, il dolore di origine muscolare e vascolare, il mal di denti, la dismenorrea, il dolore post partum e il dolore da metastasi tumorali ossee. Tutte queste condizioni sono infat-ti associate all’aumento locale della sintesi di prostaglandine come conseguenza, probabilmente, dell’induzione di COX-2. Da soli oppure in associazione con gli oppioidi, i FANS atte-nuano il dolore postoperatorio e possono contribuire alla dimi-nuzione del loro dosaggio che, in alcuni casi, può scendere fino a un terzo della dose originaria. La loro efficacia contro il mal di testa potrebbe derivare dalla riduzione dell’effetto vasodila-tatorio delle prostaglandine sulla vascolarizzazione cerebrale.

Esistono anche evidenze che suggeriscono un’azione dei FANS anche a livello del sistema nervoso centrale, in modo particolare nel midollo spinale. Le lesioni infiammatorie aumen-tano il rilascio di COX-2 e prostaglandine a livello midollare, favorendo la trasmissione del segnale dalle fibre nocicettive afferenti ai neuroni delle corna dorsali.

Effetti indesiderati Nel loro insieme, gli effetti indesiderati hanno un impatto no-tevole. Questo, probabilmente, riflette il fatto che i FANS sono molto utilizzati dalla popolazione anziana, più vulnerabile, e spesso per periodi di tempo prolungati. Quando vengono usati per malattie delle articolazioni (che in genere richiedono dosaggi elevati e periodi di trattamento piuttosto lunghi), si osserva un’incidenza alquanto elevata di effetti collaterali – in particolare a livello del tratto gastrointestinale, ma anche nel fegato, nella milza, nel sangue e nel midollo osseo.

Poiché le prostaglandine sono coinvolte nella citoprotezione gastrica, nell’aggregazione piastrinica, nell’autoregolazione della vascolarizzazione renale e nell’induzione del parto, i vari FANS condividono un profilo simile anche per gli effetti col-laterali dipendenti dallo stesso meccanismo di azione, anche se esistono effetti collaterali specifici per ogni singolo farmaco del gruppo. I farmaci selettivi per COX-2 hanno effetti avversi di tipo gastrointestinale meno gravi anche se non trascurabili (si veda oltre).

Disturbi gastrointestinali I disturbi gastrointestinali sono gli effetti indesiderati più comuni dei FANS: sono dovuti principalmente all’inibizione di COX-1 gastrica, che è responsabile della sintesi delle prostaglandine, le quali, di norma, inibiscono la secrezione acida e svolgono un’azione citoprotettiva sulla mucosa (si veda la Figura 29.2 ).

Gli effetti collaterali gastrointestinali più comuni sono: di-spepsia, diarrea (ma qualche volta costipazione), nausea e vomito e, in alcuni casi, sanguinamento gastrico e ulcerazione. È stato stimato che il 34-46% delle persone che usano i FANS cronicamente soffra di danni gastrici, i quali possono anche essere asintomatici, ma portano in sé un rischio piuttosto alto di trasformarsi in emorragie gravi e/o in perforazioni (si veda Fries, 1983 ). Gli effetti gastrointestinali gravi (perforazioni, ulcerazioni o sanguinamenti) sono responsabili, negli Stati Uniti, dell’ospedalizzazione di oltre 100.000 persone all’anno. Circa il 15% di questi pazienti muore a causa di questa malat-tia iatrogena (si veda Fries, 1998 ). Il danno si verifica quando il farmaco viene somministrato sia per via orale sia per via sistemica. Tuttavia, in alcuni casi (l’aspirina può essere consi-derata un buon esempio) il danno locale alla mucosa gastrica causato direttamente dal farmaco può peggiorare il danno stesso. La Figura 26.3 mostra il rischio relativo di danno ga-strointestinale conseguente all’uso di alcuni FANS. La sommi-nistrazione orale di analoghi delle prostaglandine, come il misoprostolo (si veda il Capitolo 29 ), può diminuire il danno gastrico prodotto da questi agenti.

Basandosi su numerosissime evidenze sperimentali, era stato previsto che l’uso di farmaci selettivi per COX-2 avrebbe portato a minori danni gastrici e che l’effetto antinfiammatorio e analgesico sarebbe rimasto ottimale; inoltre, alcuni vecchi FANS (come il meloxicam ), che erano ben tollerati clinica-mente, hanno mostrato una certa selettività per COX-2. Due grandi studi prospettici hanno paragonato gli effetti collaterali

2 A eccezione forse del paracetamolo, utilizzato in ambito clinico per abbassare la temperatura corporea durante un intervento chirurgico.

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gastrointestinali di celecoxib e rofecoxib con quelli dei FANS standard in pazienti affetti da artrite e hanno fornito dei risul-tati positivi, anche se la differenza non era così significativa come si sperava.

L’effetto gastrolesivo dei FANS è stato spiegato anche con altre ipotesi. La somministrazione degli inibitori di COX-1 causerebbe l’induzione di COX-2 e, sulla base di evidenze sperimentali, Wallace (2000) ha suggerito che gli inibitori se-lettivi di un isoenzima o dell’altro possano causare minori danni gastrici dei farmaci non selettivi.

Reazioni cutanee Le irritazioni cutanee sono effetti indesiderati piuttosto frequen-ti dei FANS e si verificano in modo particolare con l’acido mefenamico (frequenza del 10-15%) e il sulindac (frequenza del 5-10%). Le reazioni possono essere di tipo eritematoso minore, orticaria e aumentata fotosensibilità o, in alcuni casi, condizioni più serie e anche potenzialmente letali, come la sin-drome di Stevens-Johnson (un’irritazione caratterizzata dalla formazione di vesciche, che può estendersi anche all’intestino) e la necrolisi epidermica tossica, 3 caratterizzata da un’estesa necrosi epiteliale (tali condizioni sono fortunatamente rare). Il meccanismo alla base di queste reazioni non è stato ancora chiarito.

Effetti renali avversi La somministrazione di FANS a dosi terapeutiche a soggetti sani pone solo rischi marginali per le funzioni renali, ma quando la somministrazione viene effettuata a pazienti su-scettibili si può arrivare anche all’insufficienza renale, la quale è pienamente reversibile con la cessazione della somministra-zione del farmaco (si vedano il Capitolo 57 e la Tabella 57.1).

Alla base di ciò vi è il blocco della biosintesi di alcuni prosta-noidi (PGE 2 e PGI 2 ; prostaciclina) coinvolti nel mantenimento del flusso ematico a livello renale, in modo particolare nella vasodilatazione compensatoria mediata da PGE 2 che si in-staura in risposta all’azione della noradrenalina o dell’angio-tensina II (si veda il Capitolo 28). I neonati e gli anziani sono particolarmente a rischio, così come i pazienti con malattie cardiache, epatiche e renali o con un ridotto volume di sangue circolante.

L’uso cronico di FANS, e specialmente l’abuso, 4 può cau-sare la nefropatia da analgesici , caratterizzata da nefrite cronica e necrosi delle papille renali (si veda il Capitolo 28). La fenacetina , ora non più in commercio, ne è stata l’esempio più importante; il paracetamolo, uno dei suoi principali me-taboliti, è molto meno tossico.

L’uso regolare di FANS, seguendo la prescrizione medica, è meno pericoloso per il rene rispetto a quanto avviene per i grossi consumatori di analgesici da banco (per esempio, tra gli operai svizzeri che lavoravano nella produzione di orolo-gi da polso, era consuetudine scambiarsi analgesici come se fossero caramelle oppure sigarette).

Effetti cardiovascolari In passato si pensava che i FANS fossero in grado di contra-stare gli effetti di alcuni farmaci antipertensivi. Tuttavia oggi desta preoccupazione il potenziale effetto ipertensivo di questi farmaci, somministrati da soli, con il conseguente rischio di eventi cardiovascolari, quali ictus e infarto del miocardio.

▼ I primi dubbi sorsero durante la sperimentazione del rofecoxib , un inibitore di COX-2. L’incertezza sui rischiosi effetti cardiovascolari di questi farmaci, emersa durante le sperimentazioni cliniche, ha portato nel 2002 ad aggiungere questo avvertimento circa i rischi cardiovascolari sul foglietto illustrativo, ma i risultati di uno studio a lungo termine successi-vo, pensato per verificare le capacità antitumorali del rofecoxib, hanno mostrato che il rischio di complicanze cardiovascolari aumentava in ma-niera significativa dopo 18 mesi di trattamento. Di conseguenza, il farma-co fu ritirato nel 2004.

Sembra che gli effetti cardiovascolari, in particolare quelli che si veri-ficano dopo un uso prolungato o in pazienti con rischio cardiovascolare pre-esistente, possano essere considerati un tipico effetto dei FANS, seb-bene alcuni (per esempio, il naprossene ) sembrino essere meglio tollerati rispetto ad altri (si veda Ray et al., 2009 ). Al momento della stesura di questo testo, la spiegazione più plausibile per questo effetto sembrerebbe essere che l’ipertensione deriva dall’inibizione di COX-2 nella macula densa del rene, la regione deputata alla secrezione della renina (si veda il Capitolo 28). L’effetto ipertensivo dipende dal tempo e dalla dose.

Altri effetti indesiderati Circa il 5% dei pazienti trattati con FANS corre il rischio di sperimentare l’ asma da aspirina . Il meccanismo eziopatoge-netico è sconosciuto, ma si ritiene che siano implicate l’inibi-zione della COX (si veda il Capitolo 27 ) e la presenza di un’infezione virale pre-esistente che aumenta la sensibilizza-zione. L’aspirina è il farmaco più offensivo, ma c’è reazione crociata con tutti i FANS, eccetto, forse, gli anti-COX-2 (si veda il Capitolo 27 ). Altri effetti indesiderati, anche se meno comuni, comprendono effetti sul SNC, disturbi del midollo osseo e del fegato; quest’ultimo è più probabile se siamo in

3 Un’orribile malattia in cui la pelle si stacca a strati come nel caso di scottature gravi.

4 Viene definito abuso perché i FANS sono commercialmente disponibili senza necessità di ricetta, anche in combinazione con altre sostanze come la caffeina; questo ha portato a un uso esagerato.

1 3 10 30Rischio relativo

Fenoprofene

Aspirina

Dicoflenac

Sulindac

Diflunisal

Naprossene

Indometacina

Tolmetina

Piroxicam

Ketoprofene

Azapropazone

Figura 26.3 Rischio di complicazioni intestinali con vari FANS. Il rischio è mostrato in relazione all’ibuprofene (rischio relativo = 1). L’ibuprofene somministrato a una dose giornaliera di 1.200 mg ha un rischio doppio rispetto al placebo. La linea rappresenta il 95% dell’intervallo di confi denza. (Da una fi gura di Hawakey, 2001; i dati derivano da una metanalisi in cui sono stati paragonati i risultati di 12 studi [ Henry et al., 1996 ].)

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inibire irreversibilmente COX-1 piastrinica e ridurre quindi l’aggregazione.

▼ Sebbene la maggior parte dei FANS agisca inibendo la funzionalità pia-strinica, l’aspirina possiede una durata di azione maggiore poiché acetila gli enzimi COX in maniera irreversibile e le piastrine non sono in grado di effettuare la sintesi proteica de novo . Ciò significa che una piccola dose di farmaco è in grado di inattivare permanentemente le piastrine per tutta la durata del loro ciclo di vita (circa 10 giorni).

Poiché ogni giorno una percentuale di piastrine viene sostituita da parte del midollo osseo, questa inibizione si riduce gradualmente, ma è sufficiente una piccola dose giornaliera (per esempio, 75 mg) per ridurre la funzionalità piastrinica a livelli benefici per i pazienti a rischio di infar-to del miocardio e altri problemi cardiovascolari (si veda il Capitolo 24 ).

L’idea secondo la quale la profilassi con il farmaco (prevenzione pri-maria) potrebbe risultare utile anche per i pazienti non a rischio è stata recentemente confutata da una meta-analisi (si veda Baigent et al., 2009 ) secondo la quale, nella popolazione normale, il rischio di emorragia ga-strointestinale prevale sull’effetto protettivo. Che questo sia vero o meno, l’utilità dell’aspirina nella prevenzione delle ricorrenze (prevenzione se-condaria) sembra innegabile.

L’utilizzo dell’aspirina si è affermato anche per il trattamento di altre patologie. Tra queste le più note sono:

� cancro del colon e del retto : l’aspirina (e anche gli inibitori di COX-2) riduce l’incidenza di alcuni tipi di questo carci-noma

� malattia di Alzheimer: questo è stato suggerito sulla base di evidenze epidemiologiche, ma i risultati delle sperimenta-zioni cliniche sono stati finora piuttosto deludenti (si veda il Capitolo 39)

� diarrea indotta dalle radiazioni.

Uso clinico dei FANS

I FANS sono utilizzati comunemente, ma provocano eventi avversi gravi (soprattutto a livello gastrointestinale, renale, polmonare e cardiovascolare a causa delle rispettive azioni farmacologiche, ed effetti di tipo idiosincratico). I pazienti anziani e quelli con malattie pre-esistenti sono maggiormente a rischio. I principali utilizzi sono: � Come antitrombotici : per esempio, aspirina (si veda

il Capitolo 24 ), per pazienti ad alto rischio di trombosi arteriosa (per esempio, in seguito a infarto del miocardio). Gli altri FANS che provocano un’inibizione della trombossano sintetasi piastrinica inferiore rispetto a quella dell’aspirina aumentano il rischio di trombosi. Se possibile, tali farmaci non devono essere somministrati a pazienti ad alto rischio.

� Per l’ analgesia in sindromi dolorose (per esempio, mal di testa, dismenorrea, mal di schiena, metastasi ossee tumorali, dolore postoperatorio): � farmaci di scelta per un’analgesia a breve termine

sono l’aspirina, il paracetamolo e l’ibuprofene � farmaci ad azione più potente e di maggiore durata

(difl unisal, naprossene, piroxicam) spesso vengono associati a un oppioide a bassa potenza (per esempio, la codeina; si veda il Capitolo 41), sono più utili per il dolore cronico

� la dose necessaria di farmaci analgesici narcotici può venire sensibilmente ridotta dai FANS.

� Come antinfi ammatori : ibuprofene e naprossene per il trattamento sintomatico dell’artrite reumatoide, della gotta e delle malattie dei tessuti molli.

� Come antipiretici : il paracetamolo è il farmaco di scelta.

presenza di insufficienza renale. 5 Un sovradosaggio da parace-tamolo causa danno epatico (si veda oltre). Tutti i FANS (a eccezione degli inibitori selettivi di COX-2) inibiscono l’ag-gregazione piastrinica e, di conseguenza, prolungano il tempo di sanguinamento. L’aspirina è il problema principale in questo contesto (si veda oltre).

ALCUNI FANS E COXIB IMPORTANTI I FANS usati più comunemente sono elencati nella Tabella 26.1 , mentre il loro uso clinico è riassunto nel box a lato.

Aspirina L’aspirina (acido acetilsalicilico) fu uno dei primi farmaci a essere sintetizzato ed è ancora uno dei più utilizzati a livello mondiale. È un ingrediente utilizzato frequentemente nella preparazione di molti farmaci da banco comunemente usati. È relativamente insolubile, ma i suoi sali di sodio e di calcio vengono assorbiti molto bene. L’aspirina era considerata il far-maco antinfiammatorio per antonomasia, ma è stata ormai so-stituita da altri FANS maggiormente tollerati e viene utilizzata raramente per questo scopo.

Oltre a essere diffusamente impiegata come farmaco da banco, l’aspirina viene utilizzata in ambito clinico principal-mente come farmaco cardiovascolare per la sua capacità di

Effetti indesiderati e comuni degli inibitori della ciclo-ossigenasi

Gli effetti indesiderati sono frequenti, particolarmente nell’anziano, e sono dovuti soprattutto all’inibizione dell’enzima costitutivo ciclo-ossigenasi-1. � Dispepsia, nausea, vomito e altri effetti gastrointestinali .

Negli utilizzatori cronici si ha anche danno gastrico, con rischio di emorragia, dovuta all’annullamento dell’effetto protettivo di PGE 2 sulla mucosa gastrica.

� Reazioni cutanee . Meccanismo sconosciuto. � Insuffi cienza renale reversibile. Si osserva principalmente

negli individui con funzioni renali compromesse dovute alla mancanza della vasodilatazione compensatoria mediata da PGE 2 .

� Effetti avversi di tipo cardiovascolare . Possono verifi carsi con molti FANS e coxib e possono essere legati all’inibizione di COX-2 nella macula densa, con conseguente ipertensione.

� “ Nefropatia associata agli analgesici ”. Si può instaurare in seguito all’uso continuato di alte dosi di FANS (si osserva più comunemente con il paracetamolo) ed è spesso irreversibile.

� Meno frequentemente possono essere osservate malattie epatiche e depressione del midollo osseo .

� Broncospasmo. Si osserva nei pazienti asmatici sensibili all’aspirina. Non si verifi ca con l’assunzione di coxib.

5 Uno strano effetto collaterale del FANS diclofenac è emerso quando un gruppo di ricercatori cercò di capire le cause della morte di molti avvoltoi in India. È noto che questi uccelli mangiano le carcasse del bestiame morto, e poiché alcuni di questi animali erano stati trattati con diclofenac per motivi veterinari, gli avvoltoi avevano così ingerito il farmaco accumulato nella carcassa. Questo esempio ha rivelato una tossicità unica per gli avvoltoi da parte del diclofenac.

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Aspetti farmacocinetici Poiché l’aspirina è un acido debole, nell’ambiente acido dello stomaco viene protonata trasformandosi nella forma non ioniz-zata; ciò ne facilita l’assorbimento attraverso la mucosa. L’as-sorbimento maggiore, però, avviene nell’ileo, grazie all’estesa area superficiale dei microvilli.

▼ L’aspirina viene idrolizzata rapidamente (probabilmente in 30 minuti) nel plasma e nei tessuti, in modo particolare nel fegato, dando origine al salici-lato . Questo composto possiede proprietà antinfiammatorie (in realtà è il farmaco originale da cui fu derivata l’aspirina) e il suo meccanismo non è ben chiaro, anche se sembra coinvolgere il sistema delle COX. Il salicilato per via orale non viene più utilizzato per trattare l’infiammazione, anche se ne esi-stono vari preparati per uso topico. Circa il 25% del salicilato viene ossidato, una parte viene coniugata per dare glucuronato o solfato prima dell’escrezio-ne, mentre circa il 25% viene escreto intatto. L’escrezione urinaria viene aumentata dall’alcalinizzazione delle urine (si veda il Capitolo 8).

L’emivita plasmatica dell’aspirina dipende dalla dose, ma la durata dell’azione non è direttamente legata all’emivita plasmatica, a causa della natura irreversibile della reazione di acetilazione attraverso cui il farmaco inibisce l’attività delle COX.

Effetti indesiderati I salicilati (per esempio, aspirina, diflunisal e sulfasalazina) possono provocare effetti tossici sia locali sia sistemici. L’aspirina condivide molti effetti indesiderati tipici dei FANS indicati sopra. Ci sono però alcuni effetti indesiderati che si manifestano in maniera specifica soltanto con l’aspirina e gli altri salicilati.

� Il salicilismo si manifesta in seguito alla somministrazione cronica di dosaggi elevati di qualsiasi salicilato ed è carat-terizzato da tinnito (un ronzio di alta frequenza nelle orec-

chie), vertigini, diminuzione dell’udito e, qualche volta, nausea e vomito.

� La sindrome di Reye è una malattia rara che colpisce i bambini ed è caratterizzata da un’encefalopatia epatica, che può svilupparsi in seguito a un’infezione virale acuta e presenta una mortalità del 20-40%. Nel Regno Unito questa sindrome è quasi del tutto scomparsa dopo il ritiro dal commercio dell’aspirina pediatrica. ▼ L’avvelenamento acuto da salicilati (un’emergenza medica che si os-serva principalmente nei bambini e nei tentativi di suicidio) provoca gravi alterazioni del bilancio acido/base ed elettrolitico. Questi farmaci disac-coppiano la fosforilazione ossidativa (principalmente nel muscolo schele-trico), aumentando il consumo di ossigeno e, di conseguenza, anche la produzione di CO 2 . Ciò stimola la respirazione, che viene aumentata anche per azione diretta dei farmaci sul centro respiratorio. L’iperventilazione conseguente provoca un’alcalosi respiratoria che viene normalmente com-pensata dai meccanismi renali, con l’aumento dell’escrezione di bicarbona-to. Dosi maggiori possono provocare una depressione del centro respirato-rio, causando eventualmente la ritenzione di CO 2 e, quindi, un aumento della CO 2 plasmatica. Poiché tale fenomeno si sovrappone alla riduzione del bicarbonato plasmatico, si svilupperà di conseguenza un’acidosi respirato-ria scompensata. Ciò potrebbe essere complicato da un’acidosi metabolica dovuta all’accumulo di metaboliti degli acidi piruvico, lattico e acetico (una conseguenza indiretta dell’interferenza con il metabolismo dei carboi-drati). Anche l’iperpiressia causata dell’aumento metabolico è presente spesso e il vomito eccessivo può portare a disidratazione. L’effetto di questi dosaggi sul SNC è inizialmente di tipo stimolatorio con eccitazione, che viene seguita da coma e depressione respiratoria. Possono verificarsi anche emorragie, principalmente come risultato dell’inibita aggregazione piastrinica.

Interazioni farmacologiche L’aspirina può provocare un aumento potenzialmente perico-loso degli effetti del warfarin sia perché ne provoca lo spiaz-zamento dalle proteine plasmatiche (si veda il Capitolo 56) sia perché il suo effetto sulle piastrine interferisce con i meccanismi emostatici (si veda il Capitolo 24 ). L’aspirina interferisce anche con l’effetto di alcuni antipertensivi e agenti uricosurici come il probenecid e il sulfinpirazone . Basse dosi di aspirina pos-sono di per sé ridurre l’escrezione di urato (si veda il Capitolo 28), per cui non dovrebbe essere utilizzata nella gotta.

Paracetamolo Il paracetamolo (chiamato acetaminofene negli Stati Uniti) è uno dei farmaci antipiretici e analgesici di tipo non narcotico più utilizzati. Per certi versi, questo farmaco costituisce un’ano-malia; infatti, se da una parte possiede un’eccellente attività analgesica e antipiretica, che può essere spiegata con la sua capacità di inibire la sintesi delle prostaglandine a livello cen-trale, dall’altra ha scarsa attività antinfiammatoria (a eccezione di pochi casi specifici) e non condivide con gli altri FANS le azioni gastrolesive e di inibizione dell’aggregazione piastrinica. Per questo motivo il paracetamolo, qualche volta, non viene inserito tra i FANS. Nell’uomo, tuttavia, è un debole inibitore selettivo di COX-2 (si veda Hinz et al., 2008 ).

▼ Una possibile soluzione a questo problema deriva dalla scoperta della COX-3, un’isoforma che deriva dallo splicing alternativo di COX-1 e che è prevalentemente espressa nel SNC. Il paracetamolo e altri farmaci con caratteristiche simili ( antipirina e dipirone ) sarebbero inibitori selettivi di questo enzima (si veda Chandrasekharan et al., 2002 ). Tale fine ipotesi, tuttavia, è ancora in fase di studio. Altre possibili spiegazioni sulla capa-cità di inibire le COX a livello del SNC da parte del paracetamolo sono riportate in Ouellet e Percival (2001) e Boutaud et al. (2002) .

Aspirina

L’aspirina (acido acetilsalicilico) è il FANS più vecchio e agisce attraverso l’inattivazione irreversibile di COX-1 e COX-2. � Oltre alle sue azioni antinfi ammatorie, l’aspirina inibisce

l’aggregazione piastrinica e riveste un ruolo clinico importante nella terapia delle malattie cardiovascolari.

� L’aspirina viene somministrata per via orale ed è rapidamente assorbita; il 75% viene metabolizzato nel fegato.

� L’eliminazione del metabolita salicilato segue una cinetica di primo ordine a basse dosi (t 1/2 = 4 ore) e una cinetica di saturazione con alte dosi (t 1/2 > 15 ore).

� Effetti indesiderati: � con dosaggi terapeutici: frequente un certo

sanguinamento gastrico, solitamente minimo e asintomatico

� con dosi elevate: vertigini, tinnito e disturbi gastrici (“salicilismo”). Si può anche avere un’alcalosi respiratoria compensata

� con dosi tossiche (per esempio, in seguito ad avvelenamento volontario): acidosi metabolica scompensata, particolarmente nei bambini

� l’aspirina risulta epidemiologicamente collegata all’insorgenza di un’encefalite rara ma grave (sindrome di Reye) quando viene somministrata a bambini con infezioni virali.

� Se somministrata in associazione al warfarin, l’aspirina può provocare un aumento del rischio di sanguinamento che può rivelarsi potenzialmente pericoloso.

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Aspetti farmacocinetici Il paracetamolo viene somministrato per via orale e il suo assor-bimento è buono; la massima concentrazione plasmatica viene raggiunta in 30-60 minuti. A dosi terapeutiche l’emivita plasma-tica del paracetamolo è di 2-4 ore, ma con dosi tossiche può au-mentare fino a 4-8 ore. Il paracetamolo viene inattivato nel fegato mediante coniugazione a glucuronato o a solfato.

Effetti indesiderati Con la somministrazione di dosi terapeutiche, gli effetti colla-terali sono limitati e poco frequenti, sebbene qualche volta si possano manifestare reazioni allergiche cutanee. È possibile che l’assunzione regolare di alti dosaggi di paracetamolo per lunghi periodi di tempo possa aumentare il rischio di danno renale.

Dosi tossiche (10-15 g) determinano epatotossicità seria e potenzialmente fatale. Questi effetti tossici si manifestano quando gli enzimi epatici che catalizzano le reazioni normali di coniugazione vengono saturati; in questo modo il farmaco viene metabolizzato dalle ossidasi a funzione mista. Il risultan-te metabolita tossico, N- acetil -p- benzochinone imina , viene inattivato per coniugazione dal glutatione, ma con il suo esau-rimento l’intermedio tossico si accumula provocando necrosi epatica e dei tubuli renali.

▼ I sintomi iniziali dell’avvelenamento acuto da paracetamolo sono nausea e vomito, poiché l’epatotossicità è una manifestazione ritardata che si sviluppa 24-48 ore più tardi. Ulteriori dettagli sugli effetti tossici del paracetamolo sono forniti nel Capitolo 57. Se il paziente viene assistito tempestivamente dopo l’ingestione, il danno epatico può essere prevenuto con la somministrazione di agenti che promuovono la formazione del glutatione ( acetilcisteina per via endovenosa o metionina per via orale). Se sono passate più di 12 ore dall’ingestione di una dose molto elevata di paracetamolo, gli antidoti, che possono a loro volta essere responsabili di effetti collaterali (per esempio, nausea e reazioni allergiche), sono meno efficaci. Purtroppo, la tossicità da alte dosi di paracetamolo viene spesso sfruttata per tentativi di suicidio.

Coxib In Europa i coxib attualmente disponibili per l’uso clinico sono tre. In altri Paesi possono essere disponibili altri tipi. Molti sono stati ritirati e la loro situazione a livello commerciale e di

uso terapeutico è molto incerta. Le attuali indicazioni restrin-gono l’uso dei coxib a pazienti in cui il trattamento con i FANS convenzionali presenta un’elevata probabilità di rischio di danno gastrointestinale, e i coxib vengono prescritti solo dopo la valutazione del rischio cardiovascolare. Esiste sempre la possibilità che i disturbi gastrointestinali si presentino anche con questi farmaci, poiché COX-2 sono coinvolte nei processi di riparazione di ulcere pre-esistenti e, quindi, la loro inibizio-ne potrebbe ritardare la guarigione di queste lesioni.

Celecoxib ed etoricoxib Il celecoxib e l’etoricoxib sono utilizzabili per il trattamento sintomatico dell’osteoartrite, dell’artrite reumatoide e di altre malattie. Entrambi vengono somministrati per via orale e hanno profili farmacocinetici simili, sono ben assorbiti e il picco di concentrazione plasmatica viene raggiunto in 1-3 ore. Vengono metabolizzati in maniera quasi completa ( > 99%) a livello epa-tico e il legame alle proteine plasmatiche è elevato ( > 90%).

Gli effetti collaterali comuni includono cefalea, vertigini, rash cutanei ed edemi periferici causati dalla ritenzione di li-quidi. Prima della somministrazione, è importante tenere in considerazione il rischio cardiovascolare. A causa del poten-ziale ruolo di COX-2 nel sanguinamento delle ulcere, i farma-ci non dovrebbero essere somministrati, se possibile, a pazienti con malattia pre-esistente.

Parecoxib Il parecoxib è un profarmaco del valdecoxib – quest’ultimo è stato ritirato dal commercio. Il parecoxib è indicato per il trattamento a breve termine del dolore postoperatorio e viene somministrato per iniezione endovenosa o intramuscolare. Viene rapidamente e quasi completamente ( > 95%) convertito, per idrolisi epatica, nel composto attivo valdecoxib. I livelli plasmatici vengono raggiunti in circa 30-60 minuti, in funzio-ne della via di somministrazione. Il legame alle proteine pla-smatiche è elevato. Il metabolita attivo valdecoxib viene convertito a metaboliti inattivi nel fegato e ha un’emivita pla-smatica di circa 8 ore. Il metabolita attivo valdecoxib può causare l’insorgenza di manifestazioni cutanee, alcune anche gravi, e i pazienti devono essere adeguatamente monitorati. Il farmaco deve essere somministrato con cautela anche nei pa-zienti con funzionalità renale compromessa; sono stati infatti riportati casi di insufficienza renale sorta durante il trattamen-to con questo farmaco. Si possono anche verificare casi di anemia postoperatoria.

FARMACI ANTIREUMATICI

La malattia reumatoide è una delle malattie infiammatorie croniche più diffuse nella società moderna e l’artrite reumatoide rappresenta una causa comune di disabilità. Un paziente su 3 tra quelli affetti da artrite reumatoide sarà probabilmente un disa-bile gravemente ammalato entro venti anni dall’insorgenza della patologia. Le alterazioni delle articolazioni, dovute proba-bilmente a una risposta autoimmune, comprendono infiamma-zione, proliferazione della sinovia ed erosione della cartilagine e dell’osso. Un ruolo importante nella patogenesi è rivestito dalle principali citochine infiammatorie, interleuchina (IL)-1 e il fattore di necrosi tumorale � (TNF- � ) (si veda il Capitolo 17 ). La Figura 26.4 illustra la patogenesi dell’artrite reumatoide e l’azione dei farmaci.

Paracetamolo

Il paracetamolo è un farmaco da banco comunemente utilizzato. È un potente analgesico e antipiretico, ma un antinfiammatorio piuttosto debole. Sebbene non sia ancora certo, si pensa che esso possa agire attraverso l’inibizione di un’isoforma di COX specifica del SNC. � Viene somministrato per via orale e metabolizzato nel fegato

(t 1/2 = 2-4 ore). � Dosi tossiche causano nausea e vomito quindi, dopo

24-48 ore, si possono avere danni epatici potenzialmente letali poiché, in seguito alla saturazione degli enzimi di coniugazione, la conversione del farmaco viene fatta da ossidasi a funzione mista, portando alla formazione di N -acetil- p -benzochinone. Questo composto, se non viene inattivato per coniugazione con il glutatione, si lega alle proteine cellulari uccidendo la cellula.

� Gli agenti che aumentano il glutatione ( acetilcisteina per via endovenosa o metionina per via orale) potrebbero prevenire i danni epatici, se somministrati tempestivamente.

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Per la terapia iniziale di questa patologia vengono utilizzati i FANS e i farmaci antireumatici modificanti la malattia (DMARD). Diversamente dai FANS, che riducono i sintomi della malattia reumatoide, ma non ritardano il progredire della malattia, i DMARD possono arrestarla o farla regredire. Seb-bene tali indicazioni possano sembrare ottimistiche, questi farmaci sono stati utili nel trattamento di molti pazienti, per cui Rau (2005) ha proposto che siano mantenuti in uso anche ora che sono disponibili i nuovi farmaci anticitochine. Vengono utilizzati anche alcuni immunosoppressori (come l’ azatio-prina e la ciclosporina ) e i glucocorticoidi (discussi nei Capi-toli 3 e 32).

FARMACI ANTIREUMATICI MODIFICANTI LA MALATTIA (DMARD) Il termine DMARD riassume un concetto che può essere esteso fino a includere una varietà di farmaci dalla struttura chimica diversa e con meccanismi di azione differenti. Fanno parte di

questa categoria il metotressato , la sulfasalazina , i composti dell’ oro , la penicillamina e la clorochina , altri antimalarici ( Tabella 26.2 ) e diversi farmaci immunosoppressori.

▼ La casualità e l’intuizione clinica sono state alla base della scoperta dell’azione antireumatoide di questi farmaci. Infatti, quando furono in-trodotti non si sapeva nulla del loro meccanismo di azione e gli esperimen-ti in vitro condotti per svariati anni fornirono dei risultati assolutamente incomprensibili. Nell’artrite reumatoide, i DMARD migliorano i sintomi e sono in grado di ridurre l’attività della malattia, com’è documentato dalla riduzione del numero di articolazioni rigonfie, dall’attenuazione del dolore, dalla diminuita disabilità, dal miglioramento dell’aspetto radiolo-gico e dalla diminuzione della concentrazione plasmatica delle proteine della fase acuta e del fattore reumatoide (un anticorpo IgM contro IgG dell’ospite).

I DMARD sono generalmente considerati farmaci di seconda linea , usati solo quando altri farmaci, per esempio i FANS, hanno fallito. Tuttavia, oggi la terapia con DMARD viene spesso iniziata dopo la diagnosi definitiva. L’effetto sull’ar-trite reumatoide inizia piuttosto lentamente (mesi), per cui,

Metallo proteasi(come collagenasi)

TCD4 Th0 Cellula

Th1 attivataMacrofago

Osteoclasto Fibroblasto

TNF-αIL-1

Erosione della cartilagine e dell’ossoDANNO ALLE ARTICOLAZIONI

Influsso di cellule infiammatorie

Rilascio di altre citochine

e chemochine infiammatorie

DMARD:sulfasalazina, penicillamina, composti dell’oro,

clorochina

Agentianti-TNF

Immunosoppressori;metotressato

Glucocorticoidi

Meccanismodi azione

non totalmente conosciuto

Agentianti-IL-1

Figura 26.4 Schema che mostra le cellule e i mediatori coinvolti nella patogenesi del danno reumatico, indicando il sito di azione dei farmaci antireumatici. Per maggiori dettagli sui farmaci anti-TNF, IL-1 e IL-2 si veda la Tabella 26.3. DMARD = farmaci antireumatici modifi canti la malattia.

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durante questa fase di induzione, si cosomministrano dei FANS. Se la terapia ha successo (e la percentuale non è molto alta), la terapia concomitante con FANS o glucocorticoidi viene ces-sata. Alcuni DMARD si usano anche in altre malattie infiam-matorie croniche, mentre altri come la penicillamina non hanno un’azione antinfiammatoria generale. Il meccanismo di azione dei DMARD è stato trattato in articoli specifici da Bondeson (1997) e Cutolo (2002) .

Metotressato Il metotressato è un antagonista dell’acido folico con attività citotossica e immunosoppressiva (si veda oltre; si vedano anche i Capitoli 49 e 55), che possiede un potente effetto antireuma-toide e per cui frequentemente viene considerato un farmaco di prima scelta. La sua azione è più rapida rispetto a quella di altri DMARD, ma il trattamento deve essere monitorato strettamen-te perché può causare discrasia ematica (in alcuni casi è risulta-ta letale) e cirrosi epatica. In termini di efficacia ed effetti indesiderati si dimostra superiore alla maggior parte dei DMARD e viene spesso somministrato in associazione ai farmaci antici-tochine.

Sulfasalazina La sulfasalazina viene spesso usata come DMARD di prima scelta; porta alla remissione nell’artrite reumatoide attiva e

viene utilizzata anche nella malattia infiammatoria cronica dell’intestino (si veda il Capitolo 29 ). Sembra che la sulfasala-zina agisca eliminando i metaboliti tossici dell’ossigeno pro-dotti dai neutrofili. Il farmaco è costituito dalla combinazione di una sulfonamide ( sulfapiridina ) con il salicilato. Il farmaco viene scisso nei suoi due componenti dai batteri del colon, per cui si ha l’ acido 5-aminosalicilico , che ha azione antiradicali liberi, e la sulfasalazina. Dopo somministrazione orale l’assor-bimento è scarso. Gli effetti collaterali più comuni sono di-sturbi gastrointestinali, malessere e mal di testa. Si possono osservare anche reazioni cutanee e leucopenia, che sono rever-sibili con la cessazione del trattamento farmacologico. In alcu-ni casi si verifica l’inibizione dell’assorbimento di acido folico, fenomeno a cui si rimedia con la somministrazione per via orale dell’acido folico stesso. È stata riportata anche una ridu-zione reversibile della produzione di sperma. Come osservato con altri sulfamidici, la sulfasalazina può causare depressione del midollo osseo e reazioni di tipo anafilattico in alcuni pazien-ti. Si rende pertanto opportuno un monitoraggio ematologico.

Penicillamina La penicillamina è una dimetil cisteina prodotta dall’idrolisi della penicillina e compare nelle urine dopo trattamento con questo farmaco. L’isomero D viene utilizzato nella terapia dell’artrite reumatoide. Il 75% circa dei pazienti con artrite reumatoide risponde alla penicillamina. L’effetto si manifesta

Tabella 26.2 Confronto fra alcuni DMARD di uso comune e alcuni immunosoppressori utilizzati nel trattamento delle artriti

Tipo Farmaco Indicazione Gravità Commenti

Composti dell’oro Sodio aurotiomalato AR, ARG

Auranofi na AR

Antimalarici Clorochina AR, LES Moderata Usata quando altri farmaci falliscono

Idrossiclorochina solfato AR, LES Moderata Usata anche per alcuni disturbi cutanei

Immunomodulatori Metotressato AR, PS Da moderata a severa Farmaco di prima scelta Usato anche nella malattia di Crohn, nella psoriasi e nel trattamento del cancro

Azatioprina AR Usata quando altri farmaci falliscono Usata anche nel rigetto successivo a trapianto

Ciclosporina AR, DA, PS Severa Usata quando altri farmaci falliscono Usata anche in alcune malattie cutanee e nel rigetto successivo a trapianto

Ciclofosfamide AR Severa Usata quando altri farmaci falliscono

Lefl unomide AR, PA Da moderata a severa Usata anche nell’artrite psoriasica

FANS Sulfasalazina AR, PA Farmaco di prima scelta Usata anche nella colite ulcerosa

Metabolita della penicillina

Penicillamina AR Severa

AR = artrite reumatoide; ARG = artrite reumatoide giovanile; DA = dermatite atopica; FANS = farmaci antinfi ammatori non steroidei; LES = lupus eritematoso sistemico; PS = psoriasi. (Dati da diverse fonti, compreso il British National Formulary.)

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già in alcune settimane, ma raggiunge il suo massimo dopo parecchi mesi. Si ritiene che la penicillamina modifichi la malattia reumatoide, in parte diminuendo la risposta immuni-taria con la riduzione della produzione di IL-1, e/o in parte in-fluenzando la sintesi del collagene attraverso l’inibizione della maturazione del nuovo collagene. Il meccanismo di azione non è comunque stato ancora del tutto chiarito. La penicillamina è un composto tiolico altamente reattivo ed è in grado di chelare i metalli; questa proprietà è utile nel trattamento della malattia di Wilson (un deposito patologico di rame che causa neurode-generazione) o dell’avvelenamento da metalli pesanti.

La penicillamina viene somministrata per via orale e soltan-to metà della dose viene assorbita. Raggiunge il valore pla-smatico massimo in circa 1-2 ore e viene escreta nelle urine. La dose di somministrazione iniziale è bassa e viene aumenta-ta soltanto gradualmente per minimizzare gli effetti avversi indesiderati.

Gli effetti indesiderati si manifestano in circa il 40% dei pazienti trattati con penicillamina e possono essere tali da ri-chiedere la sospensione della terapia. Irritazioni cutanee e stomatiti sono gli effetti indesiderati più comuni, che potrebbe-ro essere risolti abbassando il dosaggio. Vengono osservati casi di anoressia, nausea, vomito e disturbi del gusto (l’ultimo lega-to alla chelazione dello zinco), ma spesso questi scompaio no con la prosecuzione del trattamento. La proteinuria si manifesta nel 20% dei pazienti e richiede un attento monitoraggio. All’av-vio del trattamento è necessario effettuare anche un monitorag-gio ematologico. La riduzione del dosaggio è opportuna in caso di trombocitopenia. Leucopenia e anemia aplastica sono con-troindicazioni assolute al trattamento con penicillamina; lo stesso vale se si manifestano condizioni autoimmuni (per esempio, tiroidite o miastenia grave). Poiché la penicillamina è un chelante di metalli, non dovrebbe essere somministrata simultaneamente ai composti dell’oro.

Composti dell’oro L’oro viene somministrato sotto forma di complessi organici e le preparazioni più utilizzate sono l’ aurotiomalato di sodio e l’ auranofin . L’azione si sviluppa lentamente, nel corso di 3-4 mesi, con riduzione del dolore e del rigonfiamento artico-lare e con la diminuzione della progressione del danno osseo e articolare. Il preciso meccanismo di azione non è però com-pletamente chiaro, ma l’auranofin, non l’aurotiomalato di sodio, inibisce l’induzione di IL-1 e TNF- � .

L’aurotiomalato di sodio viene somministrato per iniezione intramuscolare profonda, mentre l’auranofin viene assunto oralmente. Entrambi i composti si concentrano gradualmente nei tessuti, non soltanto nelle cellule sinoviali delle articola-zioni, ma anche nei macrofagi di tutto il corpo, nelle cellule del fegato, nei tubuli renali e nella corteccia del surrene. I com-plessi d’oro rimangono nei tessuti ancora per qualche tempo dopo che il trattamento è stato terminato. L’escrezione è pre-valentemente renale, ma può avvenire anche nel tratto ga-strointestinale. L’emivita è di circa 7 giorni negli stadi iniziali ma, poiché aumenta con il progredire del trattamento, i farma-ci vengono somministrati all’inizio 1 volta alla settimana e, in seguito, 1 volta al mese.

Gli effetti indesiderati dell’aurotiomalato vengono osserva-ti in circa un terzo dei pazienti trattati e gli effetti tossici seri in circa 1 paziente su 10. Gli effetti indesiderati dell’auranofin sono meno frequenti e meno gravi. Quelli più importanti sono costituiti da irritazione cutanea (che può essere grave), ulce-

razioni della bocca, sintomi tipo influenza, proteinuria, trombocitopenia e discrasia ematica. Sono stati osservati anche casi di encefalopatia, neuropatia periferica ed epatite.

Con la sospensione della terapia alla comparsa dei primi sintomi, l’incidenza degli effetti tossici gravi risulta relativa-mente bassa.

Farmaci antimalarici L’ idrossiclorochina e la clorochina sono 4-aminochinoline utilizzate principalmente nella prevenzione e nel trattamento della malaria (si veda il Capitolo 53), oltre che come DMARD. La clorochina si usa quando gli altri trattamenti hanno fallito. Viene anche utilizzata nel trattamento di un’altra malattia au-toimmune, il lupus eritematoso , ma è controindicata in pazien-ti con artropatia psoriasica perché peggiora le lesioni cutanee. La mepacrina , un composto simile, talvolta viene utilizzata nel lupus discoide. Gli effetti antireumatici non sono evidenti prima di 1 mese o più dall’inizio del trattamento e solo circa la metà dei pazienti risponde positivamente. Gli aspetti farmaco-cinetici e gli effetti indesiderati della clorochina sono trattati nel Capitolo 53; lo screening della tossicità oculare è partico-larmente importante.

FARMACI IMMUNOSOPPRESSORI ▼ I farmaci immunosoppressori sono utilizzati nel trattamento delle ma-lattie autoimmuni e anche nella prevenzione e/o nel trattamento del riget-to di organi trapiantati. Poiché inibiscono la risposta immunitaria, il loro uso costituisce un rischio in seguito alla diminuita risposta alle infezioni e alla maggior facilità con cui possono formarsi linee cellulari maligne. Pos-sono inoltre facilitare l’insorgenza di tumori maligni. La relazione tra questi effetti indesiderati e la potenza dei farmaci nel prevenire il rigetto dei trapianti varia in funzione dei farmaci utilizzati. L’uso clinico degli immunosoppressori viene riassunto nel box apposito.

La maggior parte dei farmaci immunosoppressori risulta effi-cace, attraverso la riduzione della proliferazione dei linfociti, quando questi vengono utilizzati nella fase di induzione della risposta immunitaria; alcuni, invece, sono in grado di inibire anche alcuni aspetti della fase effettrice (si veda il Capitolo 6). I farmaci utilizzati per l’immunosoppressione possono essere divisi approssimativamente nelle seguenti categorie:

� inibitori della produzione o dell’attività dell’interleuchina-2 (IL-2) (per esempio, ciclosporina , tacrolimus )

� inibitori dell’espressione genica delle citochine (cortico-steroidi)

� inibitori della sintesi delle purine o delle pirimidine (per esempio, azatioprina , micofenolato mofetile ).

Ciclosporina La ciclosporina è un composto presente in natura, individuato per la prima volta in un fungo. È un peptide ciclico di 11 aminoacidi con potente attività immunosoppressiva, ma priva di effetti sulla reazione infiammatoria acuta. La sua insolita attività immunosoppressiva, che non coinvolge la citotossicità, è stata scoperta nel 1972 e ha avuto un ruolo chiave nello sviluppo della chirurgia dei trapianti (per una dettagliata ras-segna si veda Borel et al., 1996 ). La ciclosporina svolge nume-rose azioni su vari tipi di cellule; in generale le azioni più rilevanti nell’immunosoppressione sono le seguenti:

� diminuzione della proliferazione clonale delle cellule T, principalmente attraverso l’inibizione del rilascio di IL-2 e,

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probabilmente, anche attraverso la diminuita espressione dei recettori di IL-2

� riduzione dell’induzione della proliferazione clonale delle cellule T citotossiche da precursori T CD8 +

� riduzione della funzionalità delle cellule T effettrici che me-diano le risposte cellulo-mediate (come la diminuita ipersen-sibilità ritardata)

� riduzione con una certa efficacia anche della risposta delle cellule B dipendenti dalle cellule T.

L’effetto principale è un’inibizione relativamente selettiva della trascrizione del gene di IL-2. Tuttavia, sembra agire anche at-traverso la riduzione della trascrizione dei geni dell’interferone- � (IFN- � ) e di IL-3. Normalmente, l’interazione di antigeni con il recettore delle cellule Th causa un aumento intracellulare di calcio (si vedano i Capitoli 2 e 6), che attraverso la calmodulina (che lega 4 ioni Ca) attiva una fosfatasi, la calcineurina , che a sua volta attiva vari fattori necessari alla trascrizione di IL-2. La ciclosporina si lega a una proteina citosolica, chiamata ciclofil-lina , che fa parte della famiglia delle immunofilline (un gruppo di proteine che agiscono come recettori intracellulari per questi farmaci); il complesso farmaco-immunofillina si lega alla calci-neurina (una fosfatasi con azione opposta a quella di molte chinasi coinvolte nella trasduzione del segnale; si veda il Capi-tolo 3 ) e, di conseguenza, la inibisce, prevenendo l’attivazione delle cellule Th e la produzione di IL-2 (si veda il Capitolo 6).

La ciclosporina può essere somministrata oralmente o per infusione endovenosa. Il grado di assorbimento nel tratto ga-strointestinale varia a livello individuale, ma le massime concen-trazioni plasmatiche vengono raggiunte solitamente in circa 3-4 ore. L’emivita plasmatica è circa di 24 ore. Il metabolismo è epatico e la maggior parte dei metaboliti viene escreta nella bile. La ciclosporina si accumula nella maggior parte dei tessuti, ove raggiunge una concentrazione 3-4 volte superiore a quella misu-rata nel plasma. Anche dopo la sospensione del trattamento, una parte del farmaco rimane, per un certo periodo di tempo, nel tes-suto linfomieloide e, successivamente, nei depositi di grasso.

L’effetto tossico più grave e temuto è la nefrotossicità, che si ritiene non sia dovuta all’inibizione della calcineurina. Ciò può rappresentare un fattore limitante nell’uso del farmaco in alcuni pazienti (si veda anche il Capitolo 57). Sono stati ripor-tati anche casi di ipertensione ed epatotossicità. Altri effetti meno importanti sono l’anoressia, la letargia, l’irsutismo, i tremori, la parestesia (distorsione delle sensazioni), l’ipertrofia delle gengive (soprattutto in caso di assunzione della ciclo-sporina insieme a calcio-antagonisti per il trattamento dell’iper-tensione) e i disturbi gastrointestinali. La ciclosporina non determina depressione del midollo osseo.

Tacrolimus Il tacrolimus è un antibiotico macrolide con meccanismo di azione molto simile a quello delle ciclosporine, ma la sua azione è molto più potente. La differenza principale si ritrova nel recettore intracellulare del farmaco, che non è la ciclofilli-na, ma una proteina chiamata FKBP (proteina che lega FK, poiché il tacrolimus era inizialmente chiamato FK506). Il com-plesso tacrolimus-FKBP inibisce la calcineurina e produce gli effetti sopra descritti. Viene utilizzato principalmente nei tra-pianti d’organo e nell’eczema atopico grave. Il pimecrolimus (usato topicamente per il trattamento dell’eczema) ha un meccanismo di azione simile. Il sirolimus (usato per preveni-re il rigetto dei trapianti e anche come ricopertura degli stent

per prevenire la restenosi; si veda il Capitolo 22) invece non si associa a un’immunofillina, ma produce i suoi effetti immuno-soppressori inibendo mTOR ( mammalian target of rapamacyn , che era il nome originale del sirolimus) con riduzione della proliferazione cellulare e della sintesi proteica.

Il tacrolimus può essere somministrato per via orale o per iniezione endovenosa. Recentemente è a disposizione anche un preparato per uso topico nella dermatite atopica contro nuove riacutizzazioni. Viene metabolizzato al 99% dal fegato e ha un’emivita di circa 7 ore.

Gli effetti indesiderati del tacrolimus sono simili a quelli della ciclosporina, ma più severi. L’incidenza della nefrotos-sicità e della neurotossicità è maggiore, mentre quella dell’ir-sutismo è minore. Si possono manifestare anche disturbi gastrointestinali e metabolici (iperglicemia). Sono state se-gnalate anche forme di trombocitopenia e iperlipidemia rever-sibili con la riduzione della dose somministrata.

Azatioprina L’azatioprina interferisce con la sintesi delle purine ed è cito-tossica. È ampiamente utilizzata nell’immunosoppressione, in particolare viene impiegata nel controllo delle malattie autoim-muni, come l’artrite reumatoide, e nella prevenzione del riget-to dei tessuti nella chirurgia dei trapianti. Il metabolismo di questo farmaco porta alla formazione di mercaptopurina, un analogo della purina che inibisce la sintesi del DNA (si veda il Capitolo 55). Sia le reazioni immunitarie cellulo-mediate sia quelle mediate da anticorpi vengono depresse da questo far-maco, poiché inibisce la proliferazione clonale nella fase di induzione della risposta immunitaria (si veda il Capitolo 6), attraverso un’azione citotossica sulle cellule in divisione. Come nel caso della mercaptopurina stessa, il principale effetto inde-siderato è la depressione del midollo osseo. Altri effetti tossici dell’azatioprina sono nausea, vomito, eruzioni cutanee e una leggera epatotossicità.

Micofenolato mofetile Il micofenolato mofetile è un derivato semisintetico di un an-tibiotico fungino, utilizzato nella prevenzione del rigetto di un organo trapiantato. Nell’organismo viene convertito ad acido micofenolico e riduce la capacità proliferativa dei linfociti T e B e la produzione di cellule citotossiche T mediante inibizione dell’ inosina monofosfato deidrogenasi , un enzima fondamen-tale per la biosintesi de novo delle purine. Poiché le cellule T e B sono dipendenti principalmente da questa via (altre cellule possono produrre purine attraverso altre vie), il farmaco svi-luppa un’azione piuttosto selettiva su queste cellule. Il micofe-nolato mofetile viene prevalentemente utilizzato per prevenire il rigetto conseguente al trapianto.

È somministrato per via orale e il suo assorbimento è buono. La somministrazione di idrossido di magnesio e di alluminio ne impedisce l’assorbimento, mentre la colestiramina ne ri-duce i livelli plasmatici. Il metabolita, l’acido micofenolico, è soggetto a circolazione enteroepatica e viene eliminato dal rene sotto forma di glucuronide inattivo. Sono piuttosto comuni gli effetti indesiderati a livello gastrointestinale.

Lefl unomide La leflunomide sviluppa un effetto inibitorio relativamente specifico per le cellule T attivate. Viene trasformata in un me-tabolita che blocca la sintesi de novo della pirimidina attraverso

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l’inibizione della diidro-orotato deidrogenasi . È attiva dopo somministrazione per via orale e viene ben assorbita nel tratto gastrointestinale. La leflunomide, inoltre, ha una lunga emi-vita plasmatica e il suo metabolita attivo è soggetto al circolo enteroepatico. Gli effetti indesiderati sono costituiti principal-mente dalla diarrea, dai livelli aumentati degli enzimi epatici e dall’alopecia. La lunga emivita potrebbe causare tossicità da accumulo.

Farmaci immunosoppressori

� La proliferazione clonale dei linfociti Th può essere diminuita attraverso l’inibizione della trascrizione di IL-2: ciclosporina , tacrolimus e i glucocorticoidi agiscono in questo modo.

� Ciclosporina e tacrolimus legano delle proteine citosoliche (immunofi lline) ed esercitano il proprio effetto sulla trascrizione genica tramite inibizione della calcineurina o attivazione di proteine chinasi.

� Ciclosporina e tacrolimus vengono somministrati per via orale o endovenosa; l’effetto avverso comune è la nefrotossicità.

� Per i glucocorticoidi, si veda il box relativo nel Capitolo 32. � La sintesi del DNA è inibita da:

� azatioprina , attraverso il suo metabolita attivo mercaptopurina

� micofenolato mofetile , attraverso l’inibizione de novo della sintesi delle purine

� La trasduzione del segnale delle cellule T è bloccata dagli anticorpi monoclonali basiliximab e daclizumab diretti contro la catena � del recettore della IL-2.

Uso clinico degli immunosoppressori

Gli immunosoppressori vengono utilizzati, spesso in associazione a glucocorticoidi o farmaci citotossici, nei seguenti casi. � Per ritardare il progredire dell’artrite reumatoide e di altre

malattie reumatoidi, tra cui artrite psoriasica, spondilite anchilosante e artrite giovanile: farmaci antireumatici modifi canti la malattia (DMARD), per esempio metotressato , lefl unomide , ciclosporina ; in caso di risposta insuffi ciente al metotressato oppure ai DMARD, vengono utilizzati i modulatori delle citochine (per esempio, adalimumab , etanercept , infl iximab ).

� Per sopprimere il rigetto degli organi trapiantati, per esempio ciclosporina , tacrolimus , sirolimus .

� Per sopprimere le malattie trapianto-ospite nei trapianti di midollo osseo, per esempio ciclosporina .

� Per il trattamento delle malattie autoimmuni, quali porpora trombocitopenica idiopatica, alcune forme di anemia emolitica o glomerulonefrite e miastenia grave.

� Per il trattamento delle malattie intestinali infi ammatorie gravi (per esempio, ciclosporina nella colite ulcerosa, infl iximab nella malattia di Crohn).

� Per il trattamento delle malattie cutanee gravi (per esempio, pimecrolimus e tacrolimus per il trattamento dell’eczema non controllato da glucocorticoidi topici; etanercept e infl iximab per il trattamento della psoriasi grave a placche, refrattaria al metotressato o alla ciclosporina).

Glucocorticoidi L’attività immunosoppressoria dei glucocorticoidi è dovuta ai loro effetti antinfiammatori e a quelli sulla risposta immunita-ria. Questi sono descritti nel Capitolo 32 e i siti d’azione sulle reazioni immunitarie cellulo-mediate sono indicati nella Figu-ra 26.4 . I glucocorticoidi sono immunosoppressori poiché, come la ciclosporina, riducono marcatamente la proliferazione clo-nale delle cellule Th attraverso la diminuita trascrizione del gene per IL-2; inoltre, diminuiscono la trascrizione di molti altri geni per le citochine (tra questi TNF- � , interferone- � , IL-1 e molte altre interleuchine) nella fase di induzione e nella fase effettrice della risposta immunologica. Aumentano inoltre la sintesi e la liberazione di proteine antinfiammatorie (per esempio, annessina-1, inibitori delle proteasi ecc.). Questi ef-fetti sulla trascrizione sono dovuti soprattutto all’inibizione dell’azione dei fattori di trascrizione, come AP-1 e NF � B .

FARMACI ANTICITOCHINE E ALTRI BIOFARMACI

I farmaci che appartengono a questo gruppo probabilmente rap-presentano la più grande innovazione tecnologica e concettuale per il trattamento dell’infiammazione cronica degli ultimi de-cenni (si veda Maini, 2005 ). Utilizzando questi farmaci, il trattamento può, per la prima volta, essere diretto contro speci-fici aspetti patologici dell’artrite reumatoide e di altre malattie infiammatorie. Sono dei “ prodotti biofarmaceutici ”: si tratta di anticorpi ingegnerizzati ottenuti con la tecnica del DNA ricom-binante e altre proteine (si veda il Capitolo 59). Per tale ragione sono difficili e costosi da produrre, cosa che ne limita l’uso. In Italia, il loro uso (a carico del sistema sanitario nazionale) è in genere ristretto a pazienti che non rispondono adeguatamente ad altre terapie DMARD e vengono somministrati esclusiva-mente con la supervisione di uno specialista. Alcuni di questi farmaci vengono somministrati in combinazione con meto-tressato.

Nella Tabella 26.3 sono elencati i farmaci attualmente di-sponibili, insieme alle loro caratteristiche e indicazioni. Adali-mumab , etanercept e infliximab hanno come bersaglio il TNF- � ; l’ anakinra ha come bersaglio IL-1. Rituximab , aba-tacept , natalizumab ed efalizumab sono diretti contro recet-tori dei leucociti e causano l’interruzione dei meccanismi di segnalazione immunitaria, della migrazione cellulare oppure di altre funzioni. Sebbene non vengano utilizzati per il trattamen-to dell’artrite, basiliximab e daclizumab sono comunque ri-portati nella tabella poiché impediscono il rigetto degli organi trapiantati con un meccanismo di azione simile, tramite il blocco dei recettori di IL-2 e l’inibizione della proliferazione delle cellule T.

Non è ancora certo quali siano i bersagli precisi dei farmaci anti-TNF. Alcuni hanno come bersaglio sia le forme di TNF solubili sia quelle legate alla membrana. Altri, invece, sono maggiormente selettivi. Gli anticorpi diretti contro TNF legato alla membrana (infliximab e adalimumab) causano la morte delle cellule dell’ospite mediante lisi indotta dal complemento. Questo provoca effetti diversi rispetto alla semplice immunoneu-tralizzazione del mediatore solubile (ad opera dell’etanercept, per esempio). Questo probabilmente spiega perché alcuni di questi farmaci possiedano un profilo farmacologico leggermen-te diverso anche se, all’apparenza, il meccanismo di azione è lo stesso (si veda Arora et al., 2009 ).

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Trattandosi di proteine, la somministrazione di questi farma-ci non può avvenire per via orale, ma avviene in genere per via sottocutanea oppure per infusione endovenosa. Il profilo far-macocinetico varia considerevolmente. Il regime posologico può variare, ma generalmente la somministrazione dell’anakin-ra è giornaliera, efalizumab ed etanercept vengono sommini-strati una o due volte a settimana, adalimumab, infliximab e rituximab ogni 2 settimane, mentre abatacept e natalizumab una volta al mese. Talvolta in via preliminare viene sommini-strata una dose di carico del farmaco, che viene seguita da una somministrazione a intervalli regolari.

Per motivi non del tutto chiari, alcuni pazienti non ri-spondono al trattamento. In assenza di benefici terapeutici evidenti entro un determinato periodo (in genere 2-4 settima-ne), la terapia viene interrotta.

Le citochine sono fondamentali per la regolazione dei si-stemi difensivi dell’ospite (si veda il Capitolo 17 ); i principali protagonisti del funzionamento e dell’esecuzione di tale rego-lazione sono i leucociti. Quindi si potrebbe prevedere che un trattamento anticitochine o antileucociti – così come qualsiasi approccio terapeutico che interferisca con la regolazione del sistema immunitario – possa precipitare malattie latenti (per esempio, tubercolosi ed epatite B) o favorire infezioni oppor-tunistiche. I dati disponibili indicano che questo può rappre-sentare un problema per adalimumab, etanercept, infliximab, natalizumab e rituximab. Questo ambito è stato esplorato da Bongartz et al. (2006) . Un altro effetto inatteso, ma fortunata-mente raro, osservato con questi farmaci è l’insorgenza di una sindrome simil-psoriasica (si veda Fiorino et al., 2009 ). Il trattamento con questi farmaci può provocare ipersensibilità, reazioni in corrispondenza del sito di iniezione e sintomi ga-strointestinali.

FARMACI UTILIZZATI NELLA GOTTA

La gotta è una malattia metabolica caratterizzata dall’aumento della concentrazione plasmatica di urati. Talvolta questo au-mento è dovuto all’indulgenza nell’uso di sostanze alcoliche, specialmente la birra, o di cibi ricchi di purine come le fratta-glie. Altre cause possibili sono l’aumentata morte cellulare nel caso di tumori ematologici, particolarmente dopo trattamento con farmaci citotossici (si veda il Capitolo 55) o l’eliminazio-ne meno efficace dell’acido urico. La gotta provoca attacchi intermittenti di artrite acuta causata dalla deposizione di cri-stalli di urato di sodio (un prodotto del metabolismo delle purine) nel liquido sinoviale delle articolazioni. Ciò attiva una risposta infiammatoria complessa, che coinvolge l’azione di chinine, dei sistemi del complemento e della plasmina (si ve-dano il Capitolo 17 e la Figura 6.1), la generazione di prodot-ti della lipossigenasi come LTB 4 (si veda la Figura 17.1 ) e l’accumulo localizzato di granulociti neutrofili. Questi fagoci-tano i cristalli producendo e liberando metaboliti tossici del-l’ossigeno che danneggiano i tessuti e, successivamente, portano alla lisi delle cellule con il rilascio di enzimi proteoli-tici. I cristalli di urato inducono anche la produzione di IL-1 e di altre citochine.

I farmaci utilizzati per trattare la gotta agiscono nei seguen-ti modi: � inibendo la sintesi dell’acido urico ( allopurinolo ; questo è

il principale farmaco utilizzato a scopo profilattico) � aumentando l’escrezione di acido urico (agenti uricosurici:

probenecid , sulfinpirazone ) � inibendo la migrazione dei leucociti nell’articolazione ( col-

chicina )

Tabella 26.3 Biofarmaci utilizzati nel trattamento delle malattie infi ammatorie

Farmaco Tipo Obiettivo Indicazione

Adalimumab Anticorpo monoclonale umanizzato

TNF (neutralizzazione) AR (moderata-severa), AP, SA, PP, MC

Etanercept Proteina di fusione (recettore solubile di TNF/Ig)

TNF (recettore esca) AR (moderata-severa), AP, SA, PP

Infl iximab Anticorpo chimerico TNF (neutralizzazione) AR a (moderata-severa), AP, SA, PP

Rituximab Anticorpo monoclonale chimerico

CD20 (cellule B: antagonista del recettore)

AR a (moderata-severa), alcuni tipi di tumore

Anakinra Proteina ricombinante Antagonista del recettore IL-1 AR a (moderata-severa)

Abatacept Proteina di fusione B7 (cellule che presentano l’antigene) AR a (moderata-severa)

Efalizumab Anticorpo monoclonale umanizzato

CD11a (leucociti: neutralizzazione) PP (moderata-severa)

Basiliximab Anticorpo monoclonale chimerico

Antagonista del recettore IL-2 (linfociti) Interventi di trapianto

Daclizumab Anticorpo monoclonale umanizzato

Antagonista del recettore IL-2 (linfociti) Interventi di trapianto

Natalizumab Anticorpo monoclonale umanizzato

VLA-4 sui linfociti (neutralizzazione) Sclerosi multipla grave

a Usato in associazione al metotressato. AP = artrite psoriasica; AR = artrite reumatoide; MC = malattia di Crohn; PP = psoriasi a placche (cute); SA = spondilite anchilosante.

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trattamento a lungo termine della gotta, ma è inefficace per il trattamento di un attacco acuto e, anzi, può peggiorarlo.

L’allopurinolo viene somministrato per via orale ed è ben assorbito. La sua emivita è di 2-3 ore; il suo metabolita attivo alloxantina (si veda la Figura 26.5 ) ha un’emivita di 18-30 ore. L’escrezione renale dipende dal bilancio tra la filtrazione glo-merulare e il riassorbimento tubulare sensibile al probenecid.

Gli effetti indesiderati sono rari. Si possono avere disturbi gastrointestinali, reazioni allergiche (soprattutto irritazioni cuta-nee) e alcuni problemi ematici, ma che scompaiono non appena il trattamento con il farmaco viene sospeso. Si osservano anche rare ma devastanti malattie della pelle potenzialmente letali, come la sindrome di Stevens-Johnson. Ripetere il trattamento con il farmaco dopo questi attacchi è totalmente ingiustificato. Attacchi acuti di gotta si verificano comunemente nel corso delle prime fasi della terapia (probabilmente in seguito a cambiamenti chimico-fisici nella superficie dei cristalli di urato quando ini-ziano a dissolversi), così il trattamento con allopurinolo non viene mai iniziato durante un attacco acuto e di solito la prima fase è accompagnata dal cotrattamento con un FANS.

L’allopurinolo aumenta l’effetto della mercaptopurina , un antimetabolita che può essere utilizzato nella chemioterapia del cancro (si veda il Capitolo 55), e anche quello dell’ azatioprina(un farmaco immunosoppressore utilizzato nella prevenzione del rigetto di trapianti; si veda oltre), che viene metabolizzata a mercaptopurina. L’allopurinolo, inoltre, aumenta l’effetto di un altro farmaco antitumorale, la ciclofosfamide (si veda il Capitolo 55). L’effetto del warfarin viene aumentato a causa dell’inibizione del suo metabolismo.

Agenti uricosurici Gli agenti uricosurici sono farmaci che aumentano l’escrezione dell’acido urico mediante un’azione diretta sui tubuli renali (si veda il Capitolo 28). Alcuni farmaci comunemente utilizzati sono il probenecid e il sulfinpirazone . Per alcuni pazienti selezionati è disponibile anche il benzbromarone , per il tratta-mento dell’insufficienza renale. Vengono utilizzati nella profi-lassi in pazienti con attacchi di gotta severi e ricorrenti che presentano gravi reazioni avverse all’allopurinolo. Anche il sulfinpirazone ha attività antinfiammatoria. Il trattamento con i farmaci uricosurici deve essere iniziato in associazione con un FANS, come nel caso dell’allopurinolo. L’aspirina e i salicilati antagonizzano gli effetti dei farmaci uricosurici e non dovreb-bero quindi essere somministrati contemporaneamente.

Sebbene non faccia parte di questo gruppo in senso stretto, talvolta è necessario un trattamento aggressivo (come nel caso della lisi tumorale) e si utilizza il rasburicase , una preparazione che contiene l’enzima urato ossidasi che è assente nell’uomo ma presente in altri mammiferi. Il farmaco provoca l’ossidazio-ne dell’acido urico nel sangue in allantoina, un composto maggiormente solubile e più facilmente eliminabile.

Colchicina La colchicina è un alcaloide estratto dal colchico d’autunno, che ha un effetto specifico nell’artrite da gotta e può essere utilizzata sia per prevenire sia per alleviare gli attacchi acuti. Il suo principale effetto consiste nel prevenire la migrazione dei neutrofili verso l’interno dell’articolazione legandosi alla tubulina ; ciò provoca la depolimerizzazione dei microtubuli e un’interferenza con la motilità cellulare. I neutrofili trattati con la colchicina si muovono disordinatamente con la cosiddetta

� per mezzo di un’azione antinfiammatoria e analgesica gene-rale (FANS e, saltuariamente, glucocorticoidi).

Gli usi clinici di questi farmaci sono riassunti nel box in alto.

Allopurinolo L’allopurinolo è un analogo dell’ipoxantina, che riduce la sintesi dell’acido urico attraverso l’inibizione della xantina ossidasi ( Figura 26.5 ). Viene convertito dalla xantina ossidasi ad alloxantina e questo metabolita, che rimane nei tessuti per un lungo periodo, è un efficace inibitore non competitivo dell’enzima. Si osserva anche un certo grado di inibizione della sintesi de novo delle purine.

L’allopurinolo diminuisce la concentrazione degli urati re-lativamente insolubili e dell’acido urico nei tessuti, nel plasma e nelle urine, mentre aumenta quella delle xantine e delle ipoxantine, che sono più solubili. La deposizione di cristalli di urato nei tessuti ( tofi ) viene revertita e la formazione dei cal-coli renali inibita. L’allopurinolo è il farmaco di scelta per il

Farmaci utilizzati nella gotta e nell’iperuricemia

� Per il trattamento degli attacchi acuti di gotta: � somministrazione di FANS, quali ibuprofene , naprossene � la colchicina è utile nei casi in cui i FANS siano

controindicati � un’altra alternativa ai FANS è la somministrazione

di glucocorticoidi, per esempio idrocortisone (per via orale, intramuscolare o intra-articolare).

� Per la profi lassi (da non iniziare se il paziente è asintomatico): � allopurinolo � somministrazione di uricosurici (per esempio, probenecid ,

sulfi npirazone ) ai pazienti allergici all’allopurinolo � rasburicase per infusione endovenosa per il trattamento

dell’iperuricemia acuta in pazienti affetti da tumori ematologici e a rischio di lisi rapida.

Allopurinolo

Xantina ossidasi

Xantina ossidasi

Xantina ossidasi

Alloxantina

Ipoxantina

Xantina

Acido urico

Figura 26.5 Inibizione della sintesi dell’acido urico da parte dell’allopurinolo. Si veda il testo per i dettagli.

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“camminata dell’ubriaco”. Alcune evidenze suggeriscono come la colchicina prevenga la produzione di una glicoproteina in-fiammatoria da parte dei neutrofili che hanno fagocitato i cri-stalli di urato, anche altri effetti potrebbero essere rilevanti per l’estrinsecazione della sua attività.

La colchicina si somministra per via orale e viene escreta parzialmente nel tratto gastrointestinale e in parte nelle urine.

Gli effetti indesiderati di tipo acuto sono principalmente gastrointestinali e comprendono nausea, vomito e dolore ad-dominale. La colchicina può anche determinare l’insorgenza di una diarrea grave 6 che, a dosi più elevate, può essere asso-ciata a emorragia gastrointestinale e danni renali. Il trattamen-to per periodi prolungati può causare discrasia ematica, irritazioni cutanee e neuropatia periferica.

ANTAGONISTI DELL’ISTAMINA

Attualmente si conoscono tre classi di antagonisti dell’istamina: gli antagonisti dei recettori H 1 , H 2 e H 3 . Il primo gruppo fu in-trodotto da Bovet e colleghi nel 1930, ma allora la classifica-zione dei recettori dell’istamina non era nota (anzi, la comprensione dell’esistenza dei vari sottotipi di recettori fu possibile proprio grazie alla disponibilità di quei farmaci). Il termine antistaminico convenzionalmente si riferisce agli an-tagonisti del recettore H 1 utilizzati per il trattamento di diverse condizioni infiammatorie e allergiche. Questi farmaci saranno trattati in questa parte del capitolo. Gli antagonisti del recettore H 2 , sviluppati più di recente, hanno come effetto principale la

riduzione della secrezione gastrica (si veda il Capitolo 29 ). Ora sono disponibili numerosi agonisti e antagonisti del recettore H 3 e la loro utilità clinica è in via di valutazione; gli obiettivi principali sono patologie del SNC.

Antagonisti dei recettori H 1 (antistaminici) I dettagli riguardanti alcuni antagonisti dei recettori H 1 sono riportati nella Tabella 26.4 . Oltre a questi, sono disponibili molti altri antagonisti come l’ antazolina , l’ azelastina , l’ epina-stina , il ketotifene , l’ olopatadina e l’ emedastina , che vengono utilizzati principalmente per via topica (per esempio, sotto forma di spray nasale o gocce oftalmiche) per il trattamento della febbre da fieno e di altri sintomi allergici. Oltre a essere antago-nisti del recettore H 1 , alcuni di questi farmaci, come il ketotife-ne, presentano proprietà antinfiammatorie e di “stabilizzazione” dei mastociti, non direttamente legate all’antagonismo per l’istamina (si veda Assanasen e Naclerio, 2002 ).

Effetti farmacologici Questi farmaci vengono distinti, per convenzione, in due cate-gorie: quelli di “prima generazione”, che sono in grado di at-traversare la barriera ematoencefalica e hanno effetti sedativi, e quelli di “seconda generazione”, che al contrario non l’attraver-sano. Alcuni di questi ultimi presentano un certo grado di tossi-cità cardiaca (per esempio, la terfenadina , che causa l’aritmia torsades de pointes ; si veda il Capitolo 21 ). Il rischio sarebbe relativamente basso, ma l’assunzione di succo di pompelmo o di altri farmaci inibitori del citocromo P450 a livello epatico (si vedano i Capitoli 9 e 56) ne aumenta notevolmente la tossicità. Questo tipo di farmaci non è più in commercio ed è stato sosti-tuito da farmaci di “terza generazione”, più sicuri per il sistema

Tabella 26.4 Confronto tra alcuni antagonisti del recettore H 1 comunemente utilizzati

Farmaco Tipo Uso comune Commenti

Cetirizina Non sedativo F, O

Desloratadina Non sedativo F, O Metabolita della loratadina, sicuro per il cuore

Fexofenadina Non sedativo F, O Metabolita della terfenadina

Levocetirizina Non sedativo F, O Isomero della cetirizina

Loratadina Non sedativo F, O

Mizolastina Sedativo F, O Può causare prolungamento dell’intervallo QT

Alimemazina Sedativo O Usata per la premedicazione anestetica

Clorfenamina Sedativo F, O, EA

Clemastina Sedativo F, O

Ciproeptadina Sedativo F, O Usata anche per l’emicrania

Idrossizina Sedativo O, Usata anche nel trattamento dell’ansia

Prometazina Sedativo F, O, EA, S Usata anche per trattare il mal di moto

Cinnarizina Sedativo – Usata per trattare nausea, vomito e mal di moto

Ciclizina Sedativo – Usata per trattare nausea, vomito e mal di moto

EA = emergenze allergiche (per esempio, shock anafi lattico); F = febbre da fi eno; O = orticaria e/o prurito; S = sedazione. ( Da: British National Formulary .)

6 Poiché il margine terapeutico è veramente ristretto, i reumatologi erano soliti affermare che “il paziente deve correre ancor prima di camminare”.

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cardiovascolare (si tratta spesso di metaboliti attivi dei farmaci originali come la fexofenadina ).

▼ Dal punto di vista farmacologico, molti degli effetti degli antagonisti dei recettori H 1 sono una conseguenza del blocco delle azioni dell’istami-na periferica già presentate nel Capitolo 17 . Infatti, nelle prove in vitro questi antagonisti inibiscono la contrazione indotta dall’istamina della muscolatura liscia dei bronchi, dell’intestino e dell’utero. Però in vivo , e in maniera specifica nella cavia, che è molto sensibile all’istamina, inibi-scono il broncospasmo e l’aumento della permeabilità vascolare indotto dall’istamina, mentre nell’uomo hanno scarsi effetti sul broncospasmo allergico. L’uso clinico degli antagonisti dei recettori H 1 è riassunto nel box apposito.

Gli effetti collaterali e indesiderati a carico del SNC di alcuni antagonisti alquanto datati dei recettori H 1 si sono rivelati talvolta più utili rispetto a quelli derivati dall’antagonismo del recettore H 1 in periferia. Alcuni antago-nisti dei recettori H 1 presentano attività sedativa abbastanza forte e possono essere utilizzati per questa azione (per esempio, la clorfenamina ; si veda la Tabella 26.4 ). Altri hanno effetto antiemetico e sono usati per prevenire il “mal da trasporto” (per esempio, la prometazina ; si veda il Capitolo 29 ).

Parecchi antagonisti dei recettori H 1 mostrano una debole attività di blocco dei recettori � 1 -adrenergici (per esempio, la fenotiazina prometa-zina). La ciproeptadina è un antagonista della 5-HT e del recettore H 1 .

Aspetti farmacocinetici Gli antagonisti dei recettori H 1 presentano generalmente un buon assorbimento in caso di assunzione per via orale e il loro effetto dura 3-6 ore, anche se esistono alcune eccezioni. La maggior parte di questi farmaci si distribuisce in maniera uniforme nel corpo; alcuni non passano la barriera ematoence-falica, per esempio i farmaci non sedativi menzionati sopra (si veda la Tabella 26.4 ). Questi farmaci vengono metabolizzati principalmente nel fegato ed escreti per via renale.

Quando è richiesta una specifica azione antistaminica peri-ferica, tutti gli effetti sul SNC sono indesiderati. In alcuni casi, tuttavia, questi farmaci possono essere utilizzati proprio per tale effetto (per esempio, nei bambini prima di andare a letto). Altri effetti sul SNC, come vertigini e affaticamento, devono però essere considerati indesiderati.

Molti antistaminici hanno azioni antimuscariniche periferi-che e questi sono da considerarsi degli effetti collaterali inde-siderati. L’evento osservato più frequentemente è la secchezza delle fauci, e un po’ meno comuni sono quelli legati a offu-

scamento della visione, costipazione e ritenzione urinaria. Sono stati osservati anche degli effetti indesiderati non correlati alle azioni farmacologiche come i disturbi gastrointestinali, che sono abbastanza comuni, e si possono sviluppare dermatiti allergiche dovute all’applicazione topica di questi farmaci.

POSSIBILI SVILUPPI FUTURI

Senza dubbio, l’area più fertile per sviluppi futuri è quella dei biofarmaci (si veda il Capitolo 59). I farmaci anti-TNF hanno avuto un grande successo e con ogni probabilità le tecniche di ricombinazione e l’ingegneria proteica continueranno a essere utilizzate per la produzione di anticorpi in grado di neutralizza-re i mediatori dell’infiammazione oppure di bloccare i princi-pali recettori dei leucociti o le molecole di adesione. Notizie incoraggianti arrivano dai risultati clinici preliminari dell’utiliz-zo combinato di rituximab e metotressato, che – se sommini-strati precocemente – sembrano essere in grado di interrompere lo sviluppo dell’artrite reumatoide. Numerosi altri biofarmaci, quali tocilizumab (anti-IL6), certolizumab-pegol (anti-TNF), golimumab (anti-TNF), ofatumumab (anti-CD 20) e ocreli-zumab (anti-CD 20) sono in fase di sperimentazione clinica avanzata. In questo settore, il problema principale non è rap-presentato dall’efficacia dei farmaci, bensì dai costi elevati e dall’impossibilità di somministrazione orale; questo pone seri problemi ai bilanci della sanità pubblica e ne impedisce l’utiliz-zo come terapia di prima scelta. La speranza è che sia presto possibile trovare un modo per ridurre i costi di produzione e di ricerca e sviluppo di queste importantissime tecnologie.

Qualsiasi alternativa a basso costo agli anticorpi anti-TNF sarà ovviamente ben accetta. L’ enzima di conversione del TNF (TACE)taglia TNF legato alla membrana, consentendo così la liberazio-ne della forma attiva solubile. Questo rappresenta un obiettivo piuttosto interessante. Varie molecole di piccole dimensioni e in grado di inibire TACE sono in valutazione in studi clinici di fase II (si veda la rassegna di Moss et al., 2008 ).

Il colpo più grave per lo sviluppo dell’area dei FANS (e forse per l’intera industria farmaceutica) è stata la recente controversia che ha aleggiato intorno al problema dell’aumento dell’inciden-za di trombosi coronarica in pazienti trattati con inibitori selet-tivi di COX-2 e il ritiro di alcuni importanti farmaci di questa classe per questo e altri motivi. Le recenti evidenze che in gene-rale tutti i FANS presentano lo stesso problema di effetti cardio-vascolari hanno gettato ombre sulle terapie esistenti. 7 Al momento in cui questo libro viene scritto, non è chiaro come tale problema verrà risolto (si veda Ray et al., 2009 ).

Una delle poche innovazioni nell’area dei FANS è stata rap-presentata dal disegno e dalla sintesi di composti in cui FANS tradizionali sono associati a gruppi donatori di ossido nitrico (NO) attraverso un legame estereo. La capacità di questi farmaci di rila-sciare NO in seguito all’idrolisi nei fluidi tissutali e nel plasma è volta a diminuire il rischio di ulcere e migliorare l’effetto antinfiammatorio, presumibilmente dovuto agli effetti benefici di basse concentrazioni di NO (si veda il Capitolo 20 ). Alcuni di questi farmaci (per esempio, naproxcinod , un derivato del naprossene) sono attualmente in sperimentazione clinica (si veda Stefano e Distrutti, 2007 ). Yedgar et al. (2007) hanno esamina-to approcci alternativi alla manipolazione della produzione o dell’effetto dei mediatori eicosanoidi dell’infiammazione.

Uso clinico degli antagonisti dei recettori istaminergici H 1

� Nelle reazioni allergiche (si veda il Capitolo 16 ): � farmaci privi di azione sedativa (per esempio,

fexofenadina o cetirizina ) sono usati nella rinite allergica (febbre da fi eno) e nell’orticaria

� le preparazioni per uso topico sono utili per alleviare le irritazioni da punture di insetto

� le formulazioni iniettive sono usate in aggiunta all’adrenalina per le reazioni di ipersensibilità grave ai farmaci e nel trattamento d’emergenza della reazione anafi lattica.

� Come antiemetici (si veda il Capitolo 29 ): � prevenzione del mal di moto (per esempio, ciclizina ,

cinnarizina ) � altre cause di nausea come quelle associate

con le vertigini (per esempio, labirintite). � Come sedativi ( prometazina ; si veda il Capitolo 43).

7 Quanto affermato non vale, ovviamente, per l’aspirina a basse dosi.

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Farmaci antinﬁ ammatori 26 e immunosoppressori · caratterizzazione è ancora insufficiente....

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