FANCONİ APLASTİK ANEMİSİNDE (FAA) ( )

TANI veTEDAVİDr. F. Gümrük

Hacettepe Universitesi HacettepeHacettepe Universitesi, Hacettepe Tıp Fakültesi, Çocuk Sağlığı ve

Hastalıkları ABD, Pediatrik Hematoloji ÜnitesiPediatrik Hematoloji Ünitesi

TPHD K ik İli i Y i li i S 23 26TPHD Kemik İligi Yetersizligi Sempozyumu 23-26 Nisan 2008 Samsun

Fanconi Aplastik Anemisi ( FAA)Fanconi Aplastik Anemisi ( FAA)

• Kemik iliği yetmezliği (KİY)• Konjenital fizik anomaliler

Malignansi riski (AML MDS Solid• Malignansi riski (AML, MDS , Solid Tümör))

• Genotip-Fenotip HETEROJEN• Kromozomal instabilite sendrom

FAA -Tarihce

rlılık

bilit

e

i ris

k ↑

jan

duya

r

te ompl

eks

m 20

0120

02

tanı

m

mal

inst

a

Mal

igna

nsra

z bağ.

aj

eter

ojen

iuy

arlılıgı

FAN

C k

om

osai

sizi

2007

lk k

linik

t

Kro

moz

om

MD

S ve

MD

NA

çapr

Gen

etik

hO

ksije

n d

FAN

C C

AN

A

m

FAN

C-N

İ K M D G O F FA F

?

KİT

PIGD

Patofizyoloji• FAA - OR 99% - X %1• FA biallelik defekt homozigot veya cift

heterozigot 13 FAA i• 13 FAA geni

• Klonlanmıs genler A, B, C, D1, D2, E, F, G, I, J, L, M NM, N.

– FANCD1 (BRCA2)FANCD1 (BRCA2), – FANCG (XRCC9), – FANCI (KIAA1794), – FANCJ (BRPI1/BACH1), – FANCL (PHF9/POG),

FANCM (H f)– FANCM (Hef),– FANCN (PALB2)

Fanconi anemisi komplemantasyon grupları, genleri ve özelliklerigenleri ve özellikleri

Grup Gen % Lokus Ekzon aa MA kDa

FA-A FANCA 66 16q24.3 43 1455 163FA-B FANCB ~2 Xp22.2 10 859 98

FA-C FANCC 15 9q22.3 14 558 63FA-D1 FANCD1/BRCA2 ~2 13q13.1 27 3418 384FA-D2 FANCD2 ~3 3p25 3 44 1451 155-160FA-D2 FANCD2 ~3 3p25.3 44 1451 155-160FA-E FANCE ~2 6p21.3 10 536 60FA-F FANCF ~2 11p14.3 1 374 42FA-G FANCG/XRCC9 9 9p13.3 14 622 68FA-I FANCI ~2 15q26.1 38 1328 142FA-J BRPI1/BACH1 ~2 17q23 2 20 1249 140FA J BRPI1/BACH1 2 17q23.2 20 1249 140FA-L FANCL 0.2< 2p16.1 14 375 43FA-M FANCM 0.2< 14q21.3 22 2014 232

FA-N PALB2 ~2 16p12.1 13 1186 131

G G S O İTÜRK HASTALARINDA TANIMLANAN MUTASYONLARGRUP GEN MUTASYON AİLEFA-A FANCA Ekzon 43Ekzon 43-- 42624262--4404del4404del 1

14/21 (%66)

Ekzon 37Ekzon 37-- 3639 del T3639 del TEkzon 36Ekzon 36-- 35203520--3522 del/ ?3522 del/ ?

21

(%66)Ekzon 37Ekzon 37-- 37603760--3761del3761del 1

FA-G FANCG Ekzon 3Ekzon 3-- T212CT212C 1FA G

4/21

FANCG Ekzon 3Ekzon 3 T212CT212CEkzon 13Ekzon 13-- C1642TC1642TEkzon 13Ekzon 13-- 1649delC1649delC

11 1(%19) Ekzon 13Ekzon 13 1649delC1649delC

İntronİntron-- IVS5 +1 G/TIVS5 +1 G/T11

FA E FANCE Ekzon 2Ekzon 2 C355TC355T 1FA-E2/21 (10)

FANCE Ekzon 2Ekzon 2-- C355TC355Tİntronİntron-- IVS5 IVS5 --8 G/A8 G/A

11

FA F FANCF Ek 1Ek 1 C327GC327G 1FA-F1/21(%5)

FANCF Ekzon 1Ekzon 1-- C327GC327G 1

FAA Hastalar Linkage Analiz Sonucları Hacettepe Universitesi Bilimsel Arastirmalar

Birimi 02G116 Nolu ProjeDoç. Dr. G. Balta

Aile Hasta FAA GEN• 50 58 26 FANC-A• 18 20 2 FANC-G• 18 20 2 FANC-G• 15 18 1 FANC-ETOPLAM• 83 96 29• 83 96 29

FANCA geninde bulunan mutasyonlar ve özellikleri.Hacettepe Universitesi Bilimsel Arastirmalar Birimi 02G116 Nolu ProjeUniversitesi Bilimsel Arastirmalar Birimi 02G116 Nolu Proje

Doç Dr. G. Balta

Mutasyon Etki Ekzon Aile #4262-404 del Del142bp 43 Hom 1Yeni4262 404 del Del142bp 43 Hom 1Yeni2932 C>T Gln978Stop 30 Hom 1Yeni1360-1370del+ 1374delC 3 aa del+Ç.Kayması 15 Hom 2Yeni1492delC Ç.Kayması 16 Het 1Yeni3639delT Ç.Kayması 37 Hom 2Bilinen3520 3522d l/ ? T 1174d l 36 H t 1Bili3520-3522del/ ? Trp1174del 36 Het 1Bilinen2941 T>C Cys981Arg 30 Het 1Yeni1430 T>C Leu477Ser 15 Hom 1Yeni1430 T>C Leu477Ser 15 Hom 1Yeni

PATOGENEZPATOGENEZ

• FA Hasta hücrelerinde spontan kırıkların görülmesi ve DNA çapraz g ç pbağlanmaya(kroslinkine) yol açan ajanlarla kırıkların artması FAA patogenezinde enkırıkların artması, FAA patogenezinde en önemli bozukluğun DNA tamir defektiolduğunu göstermektedirolduğunu göstermektedir.

Patofizyoloji

DNA t i l k d f kti• DNA-tamir yolak defekti – Nukleer Kompleks (Core Complex)

• FAA → (A B C E F G L ve M ) 8FAA → (A, B, C, E, F, G, L ve M ) 8– ID KOMPLEKS (I ve D2 ubikuitinazyonu)

• FAA→ ( I , D2) 2DNA t i f k K– DNA tamir cevap –fokus-Kooperasyonu

• FAA →(FANCD1, FANCJ, ve FANCN) 3• BRCA1, RAD51, Mre11, ve diger proteinler.g p

FAA t i l i i bi ll lik kl l lFAA proteinlerinin biallelik yoklugu -azlıgına yol acan mutasyonlar FAA den sorumlu.

Hematology 2007;2007:509-520

Copyright ©2007 American Society of Hematology. Copyright restrictions may apply.

FAA MutasyonlarıFAA Mutasyonları

İ• Kemik iliği yetmezliği (KİY)• Konjenital fizik anomaliler• Konjenital fizik anomaliler

• Malignansi riski-Onkogenez g g

P t d ki R ll i ?•Patogenezdeki Rolleri ?

FA Patogenezinde ileri sürülen diğer Mekanizmalar

• FA hücrelerinin oksijene aşırı duyarlılığıf G fHücre siklus defekti-G2 faz uzama

Hematopoietik kok hucre defektiHematopoietik kok hucre defekti

Anormal ve artmış apoptozis

Anormal sitokin cevabı TNF-α artmış, IL-6 azalmışazalmış

• Premalign hastalık defekti

İNSİDANSİNSİDANS• Heterozigot sıklıgı 1/200-300

– 1/300 Amerika –Avrupa-– Askenazi Yahudi 1/89 –– Afrika 1/83– Turkiye ~1/300

• Hasta 1/200.000-400.000 canlı doğum – 1/300 Amerika –Avrupa- <1:360,000 canlı doğum – Askenazi Yahudi <1:30,000 canlı doğum

Klinik Bulgular FAAKlinik Bulgular-FAA

M lti l K j it l lil• Multipl Konjenital anomaliler– Buyume geriliği– Mikrosefali– Mikroftalmi– Hiper-pigmentasyon ( Café-au-lait spot )– Radial ray defekt (hipoplastik –floating başRadial ray defekt (hipoplastik floating baş

parmak)– Renal anomalilerRenal anomaliler

• %25-40 Normal FENOTİP

FAA-Konjenital Anomalilerin Görülme Sıklığı________________________________________________________________

Anomaliler Tüm yaşlar ≤ 1 yaş 16 yaş≥% % %% % %

________________________________________________________________Cilt pigment 55 37 61ve/veyaCafé au lait lekeleriB k l ğ 51 47 57Boy kısalığı 51 47 57Üst ekstremite 43 63 39Gonadlar erkek - 37 44Gonadlar kız - 50 6Baş 26 37 18Göz 23 33 24Renal 21 42 19Dü ük d ğ ğ l ğ 11 47 8Düşük doğum ağırlığı 11 47 8Gelişmede yavaşlama 11 5 8Kulak, işitme 9 23 11Alt ekstremite 8 16 7Kardiyopulmoner 6 16 5Gastrointestinal 5 28 6Anomalisiz 25 16 23Sadece boy kısalığı ve/veya 11 5 19Sadece boy kısalığı ve/veya 11 5 19cilt bulguları

FAA-ENDOKRİNFAA ENDOKRİN45 FAA ( 2 49 yas) Endokrin anormallik %7345 FAA ( 2-49 yas) →Endokrin anormallik %73• Kısa boy ve/veya GH eksikligi (%51), • Hipotiroidi (%37), • Orta hat beyin anomalileri (%17) (cok kısa boy ve %60 ı GH• Orta hat beyin anomalileri (%17) (cok kısa boy ve %60 ı GH

eksik);• Anormal glukoz/insulin metabolizması (%39);

– İnsulin rezistansı– Anormal oral glukoz tolerans test,– Hiperglisemi– Asikar diabet

• Dislipidemi (% 55);• Metabolik sendrom (% 21).• Gonad disfonksiyon % 65 peripubertal veya postpubertal • 18 yas ustu osteopeni veya osteoporoz kırık KMD↓%90

• J Clin Endocrinol Metab. 2007 Jul;92(7):2624-31.

FAA GISFAA-GIS

• GIS anatomik anomalileri±• Abdominal agrıAbdominal agrı• Gastro-osofageal reflu• Diare/konstipasyon,• Bulantı• Bulantı • Az oral alım• Gastrik bosalma ve motilite problemleri

FAA TanıFAA Tanı• Konjenital anomali + Dogum/neonatal/infant• Konjenital anomali +→ Dogum/neonatal/infant• Konjenital anomali - → Hematolojik problem

MalignansiRT KT t k i it iRT-KT ↑ toksisitesiTanı Ǿ

– Hematolojik Bulgular• Normal • Makrositoz• Tek refrakter sitopeni• Bisitopeni• PansitopeniPansitopeni• MDS• AML

FAA TanıFAA Tanı– Hematolojik Bulgular

• Doğumda CBC Normal • Pansitopeni (Median yaş 7 ) • İlk makrositoz- orta derecede trombositopeni

öt i i D h it ive nötropeni ve anemi. Daha sonra pansitopeni gelişir

• HbF yüksekliği• HbF yüksekliği• AFP yüksekliği

E ük k• Epo yüksek

FAA Kemik iliğiFAA-Kemik iliği

• Hiposellüler • Yağ artış• Yağ artış• Lenfosit retikulum hücreleri mastLenfosit, retikulum hücreleri, mast

hücreleri ve plazma hücrelerinde prelatif artış gözlenir

• MDS→AML

FA’de Ortalama tanı yaşı 7yas

(doğum 49 yaş)(doğum - 49 yaş),

Hacettepe- (toplam 203 ) 6 4 yas ( doğum-16)Hacettepe (toplam 203 ) 6.4 yas ( doğum 16)

FAA TanıFAA TanıC b l j l t k l• Capraz baglayıcı ajanlara artmıs kromozomal

duyarlılıga DAYALI• ALTIN STANDART• ALTIN STANDART

• Kromozomal Frajilite testi: Mitomycin C (MMC) veyaKromozomal Frajilite testi: Mitomycin C (MMC) veya diepoxybutane (DEB) gibi klastojenik ajanlarla + lenfosit–kromozom kırıklarında ↑ ve radial formasyonu

• FAA ozgun Diğer konjenital aplastik anemilerden ayırt• FAA ozgun→ Diğer konjenital aplastik anemilerden ayırt edici laboratuar testi

• Hastalık agırligi ile korelasyon yokg g y y• Kromozomal Frajilite testi - Amniyotik hucreler, koryon

villus veya fotal kan

FAA Standart Tanısal TESTLERFAA Standart Tanısal TESTLER

• Spontan kromozomal kırık instabilitesi• Spontan kromozomal kırık instabilitesi

• HipersensitivitepDNA capraz baglanma yapan ajanlar(MMC, DEB) FAA ozgun

DEB test

Fl it t i• G2 faz uzaması/arrest•FAA ozgun degil

Flow sitometri

Kromozomal Frajilite testiKromozomal Frajilite testi

FAA TANISAL TESTLER?FAA TANISAL TESTLER?St d t t l t tStandart tanısal test

Kromozom kırık (DEB veya MMC) PHA-ti l l f itstimule lenfosit

Cilt fibroblast Kromozom kırık ↑ (hematopoietik somatik mosaisizm)Akım sitometri - G2 arrest lenfositWestern blot ubiquitine FANC-D2Komplemantasyon analizKomplemantasyon analizFA gen sekans

FANCD2-Ub

B

G

FC M

L

AG

EFA-A FA-A wt wt wt

Ub

L

FANCD2FANCD2-Ub

Ub

FA23

2

FA26

2

FA33

8

FA38

9

K56

2

D2 D2

Ub

EUF

EU EU EU

Savino et al, Hum Mutat 22:338-339, 2003

FAA TANISAL TESTLER?FAA TANISAL TESTLER?St d t t l t tStandart tanısal test

Kromozom kırık (DEB veya MMC) PHA-ti l l f itstimule lenfosit

Cilt fibroblast Kromozom kırık ↑ (hematopoietik somatik mosaisizm)Akım sitometri - G2 arrest lenfositWestern blot ubiquitine FANC-D2Komplemantasyon analizKomplemantasyon analizFA gen sekans

FAA?

DEB - MMC

Pozitif Negatif

FAA Kesin FAA FAA

Cilt fibroblast DEB Diger tanılar

Anormal NormalHematoloji FAAMERKEZ

FAA-Molekuler TANIFAA Molekuler TANI

FA-?Pozitif DEB test

FANCAFANCBFANCC

D1-BRCA2FANCD2FANCE

LinkageKomplementasyon PROTEİN FANCEFANCFFANCGFANCJFANCJFANCLFANCMFANCN

Mutasyonlu gen

FANCN

MUTASYON TARAMASI

FAA protein analizi: TARAMA-Strateji

POZİTİF DEB TEST

Anti-FANCA

Anti-FANCD2

Defektif FANCD2Ub DefektifFANCD2

nonUb Normal

NormalNormal

Anti-FANCBFANCCFANCEFANCF

Anti-FANCD1FANCJFANCF

FANCGFANCLFANCM

FANCJ

DefektiveDefektiveFANCX FANCX

FAA: TANI-PROBLEM??

(1) Klinik Tanı: Fenotipik Heterojenite Konj anomali yok (25-40%)Late onset aplastik anemipİlk klinik bulgu Solid tumor

(2) Sitogenetik tanı: hematopoietik mosaisizism %20-30

(3) Molekuler Tanı: genetik heterojeniteFAA sorumlu 13 gen varGenotip-fenotip korelasyonu zayıfGenotip fenotip korelasyonu zayıf

TANI SONRASI*SIRASITANI SONRASI SIRASI

• • Kemik iligi aspirasyonu • • HLA tiplendirme HLA tiplendirme • • İsitme test• • Renal USG• • Endokrin• • Endokrin • • Genetik • • Kardes

FAA Genotip-fenotip Korelasyonu

Pansitopeni FA-G > FA-C

AML FA-G > FA-A and FA-C

Konjenital Anomaliler FA-A > FA-G > FA-Cj

Hematolojik Bulguların baslama yası Transfuzyon gereksinimy gSolid tumorGelistirme

Faivre et al, Blood 96:4064, 2000

Genotip/Fenotip Korelasyonu

FANCC (IVS 4A T) lti l k j li k• FANCC (IVS+4A T) multipl konj anomali erken hematolojik bulgular → Askenazi Yahudilerinde →ancak aynı mutasyon mild fenotip → Japonya y y p p y

• FAA’de aynı mutasyonu taşıyan aile bireylerinde bile fiziksel anormallikler yönünden belirgin farklılıklar

• Bu durum, FA genleri yanında farklı iç ve dış çevresel etkenlerin de fenotipik özellikler üzerine etkili olduğu şeklinde açıklanmaktadır.

Genotip/Fenotip Korelasyonu

↑Meme Kanser riski

BRCA1TP53FANKONİ ANEMİSİ

↑Meme Kanser riski

FANCAFANCBFANCCFANCD1

BRCA2(FANCD1)

FANCD1FANCEFANCFFANCG

PALB2(FANCN)

FA solid tumor

FANCLFANCM BRIP1

(FANCJ) CHEK2ATMATM

Meme Kanser riski

Non-Klasik FANCONİ APLASTİK ANEMİSİ

FANC D1 ( Bi ll lik BRCA2 D1 )• FANC-D1 ( Biallelik BRCA2 -D1 )• FANC-N (Biallelik PALB2 mutasyonu)

Karakteristik agır konjenital anomaliler +g jKİY ↓Solid tumor ↑ Wilms , Noroblastom , SSS tumor , T-ALL ↑ , , ,Tasıyıcılarda ↑ malignansi

BRCA2 - Fanconi anemi-D1

Bi ll lik BRCA2 t FA D1• Biallelik BRCA2 mutasyonu- FA- D1.• Agır hastalık• Artmıs risk solid tumor• 29/30 vaka – Wilms (10), SSS tumor (15) AML ( ) ( )

(11) ALL (2).• Hepsinde FAA klasik klinik bulguları ve ailede

meme kanser oykusu FANC-D1 tasıyıcılarda ↑ malignansi

• J Med Genet 42:152-158

FAA-N Biallelik PALB2 mutasyonu

• • PALB2 yeni Fanconi anemi geni• • Hucresel ve klinik fenotip BRCA2 ıle aynı Hucresel ve klinik fenotip BRCA2 ıle aynı• • PALB2 ve BRCA2 herikiside erken

kl k lid t il k kt icocukluk solid tumor ile karakterize

• Nat Genet 39:162-164 (2007)

FAA-N Biallelik PALB2 vakalarının KLİNİK BULGULARIKLİNİK BULGULARI

Malignansi (TANI YASI ) KLİNİK BULGULAR agır1 medulloblastom (3 5yas) Buyume geriligi radial hipoplazi sag bobrek agenezi1 medulloblastom (3.5yas) Buyume geriligi, radial hipoplazi, sag bobrek agenezi

2 Wilms tumor (0.9 yas),AML (0 9 yas)

Agır buyume geriligi, hipoplastik bas parmak, sol pelvik bobrek,AML (0.9 yas),

medulloblastom (1 yas),

anal atrezi, mikrosefali, katarakt, microftalmi

3 Wilms tumor (1yas) Agır IUGG, postnatal buyume geriligi, mikrosefali,mikrofalmi, hiperpigmentasyon.

4 medulloblastom (4 yas) buyume geriligi, mikrosefali,mikrofalmi,

5 Wilms tumor (1.5 yas),medulloblastom (1.5 yas)

buyume geriligi, mikrosefali, hiper-ve hipopigmentasyon, atnalı bobrek, gonadal disgenezis.

6 medulloblastoma (2.3 yas) buyume geriligi, mikrosefali, hipoplastic bas parmak

7 noroblastom (0.7 yas),AML (2 )

buyume geriligi, mikrosefali , VSD, ASD, bas parmak ve radyal anomaliler hiperpigmentasyonAML (2 yas) radyal anomaliler, hiperpigmentasyon.

FAFAAA MalignansiMalignansiFAFAAA--MalignansiMalignansi

Malignansi Komulatif Risk

Max. YaşRisk

AML 40 % 30MDS 50 % 45MDS 50 % 45Karaciger 45 % 50Solid Tumororofarinks, jinekolojik, osefagus

75 % 45osefagus

M li iM li i Ri kRi kii KITKITØØMalignansi Malignansi RiskRiskii KITKITØØG l R l tif i kGozlenen Relatif risk

Toplam 27 50Toplam Solid Tumor

18 48

L i(AML) 9 785Losemi(AML) 9 785Bas boyun 6 706Osefagus 2 2362KC 2 386Vulva 3 4317Serviks 2 179

FAAFAA Malignansi KITMalignansi KITǾǾ Median yasMedian yasFAAFAA-- Malignansi KITMalignansi KITǾǾ Median yas Median yas M li i G l FAAMalignansi Genel FAATum malignansi 68 16

( )Losemi (AML) 68 14KC 68 13Bas boyun KİTØ

KIT+64 26

21Osefagus 68 27Vulva/anus 72 27Serviks 47 25SSS 56 3Meme 63 37

FAAFAA Solid TumorSolid TumorFAAFAA--Solid TumorSolid Tumor

Bas*boyun 31 AC 3

Osefagus 9 Lenfoma 2

Vulva/anus 12 Mide 3

Serviks 3 Kolon 1

SSS 13 Osteojenik 1SSS 13 Osteojenik 1

Cilt 6 Retinoblastom 1

U it l 10 N bl t 1Urogenital 10 Noroblastom 1

Meme 4

100 malignansi -86 FAA hasta

Table 2. Observed cancers, and ratio of observed to expected cancers, among patients in the German Fanconi Anemia Registry (GEFA) and the North American Survey (NAS)

Copyright ©2008 Ferrata Storti Foundation

Rosenberg, P. S. et al. Haematologica 2008;93:511-517

Figure 3. Cumulative incidence of bone marrow failure (BMF), acute myeloid leukemia (AML), and solid tumors (ST) by age, in GEFA

Copyright ©2008 Ferrata Storti Foundation

Rosenberg, P. S. et al. Haematologica 2008;93:511-517

KİTKİT SCCSCC FAFAAAKİTKİT--SCCSCC--FAFAAA

KİT + SCC riski 4.4KİT + median yas 18KIT Ǿ di 33

HSL

KIT Ǿ median yas 33

Risk faktor- CGVHD

BMT

No BMT Rosenberg, Socie, Gluckman, Alter: Blood, 2005. 105. 67

Figure 1. Schematic representation of the factors predisposing to malignancy in Fanconi anemia

Copyright ©2008 Ferrata Storti Foundation

Dokal, I. Haematologica 2008;93:486-488

FAA TEDAVİFAA - TEDAVİ• KİY tedavisi • Konjenital fizik anomalilerin tedavisi

• Gelişen malignansilerin t d i itedavisi

FAA KİY tedavisiFAA-KİY tedavisi• Gecmis• Gecmis

– Androjen – Kortikosteroidler– Transfuzyony– Antibiyotikler

• Guncel– Kok hucre transplantasyonu

A d j l– Androjenler– Kortikosteroidler– Hematopoietik buyume faktorleri

• Gelecek• Gelecek – Kok hucre transplantasyonu– Hematopoietik buyume faktorleri– Gen tedavisiGen tedavisi– Losemi ve solid tumor gelismesinin onlenmesi erken tanı ve efektif ve

nontoksik tedavisi

FAFA Ne Zaman TedaviNe Zaman TedaviFA FA –– Ne Zaman TedaviNe Zaman Tedavi• KİY• KİY

• Hb <8 g/dl veya semptomatik T b it 30 000/ 3• Trombosit <30,000/mm3

• ANS <500/mm3

• Losemi • PY -Blast• >20% blast Kİ

• MDSMDS• Morfolojik + sitopeni• Sadece klonalite –ted *Ø• Sadece klonalite –ted Ø

FAFAAA Ne Zaman Kok hucre nakliNe Zaman Kok hucre nakliFAFAAA –– Ne Zaman Kok hucre nakliNe Zaman Kok hucre nakli

• Kİ, kord, periferal • HLA-uygun donorHLA uygun donor

• Tedavi kriter endikasyonu varsa Alt d ( i t h d l t d• Alterne donor (mismatched unrelated [MUD], parsiyel uygun aile birey )• Losemi veya klinik MDS (klon ?=)• Refrakter aplastik anemiRefrakter aplastik anemi

FAA KİY TEDAVİSİFAA KİY TEDAVİSİ• Kok Hucre transplantasyonu (KİT)• Diğer

• Androjenler (Oxymethalone)±Steroid• Androjenler (Oxymethalone)±Steroid • Hematopoietik buyume faktorleri

G-CSF, GM-CSF, epo• Transfüzyon• Transfüzyon • Immunomodulatuar terapotikler (Yüksek

doz metil prednizolon, ATG, Siklosporin )• Gen tedavisi ?• Gen tedavisi ?

FAA’de Androjen(Oxymethalone) Tedavisi

• Androjen tek başına • Androjen+steroid birarada uygulanımı ? • Androjen tedavisinin etkin olup olmadığının• Androjen tedavisinin etkin olup olmadığının

anlaşılması için en az altı ay• 6 ay cevap yok→ androjen rezistan

FAA’de Androjen(Oxymethalone) Tedavisi

• FA hastalarının %75 kadarı başlangıçta• FA hastalarının %75 kadarı başlangıçta Androjen tedavisine cevap verir.

• Androjene cevabın ilk bulguları retikülositoz

• HbF içeren eritrositlerde artmadır ,( )• (1-2 ay sonra Hb artışı)

• BK yükselir (6-12.aylar).BK yükselir (6 12.aylar). • Trombosit artışı daha geç başlar ve

llikl t d ğildigenellikle tam değildir.

FAA’de Androjen(Oxymethalone) TedavisiTedavisi

O th l l d ğ d d• Oxymethalone cevap alındığında doz azaltılmalıdır.

• Doz azaltılması veya kesilmesi sonrasında relapslar takip eder. p p

• Relaps geliştiren hastalar- oxymethalone yeniden cevap veya değişik androjenyeniden cevap -veya değişik androjen preparatların uygulamasına cevap verebilirler

Androjen Tedavisi İle İlgili Komplikasyonlar

Maskulinizasyon, akne, hiperaktivite, epifiz erken kapanmasıerken kapanmasıKaraciğer Toksisitesi

Peliozis hepatis: Karaciğer içinde, içi eritrositle p ğ ç , çdolu kistik genişlemelerdir.Karaciğer tümörleri:

Hepatosellüler karsinomaHepatosellüler karsinoma Hepatoma Benign karaciğer adenomlarıda

Ob t ktif k iğ h t l klObstruktif karaciğer hastalıklarıHepatomegali, kolestatik sarılık, karaciğer enzimlerinde yükselmey

Nandrolone decanoate

1 2 /k /h ft i t k l• 1-2 mg/kg/hafta intramuskuler (IM) uygulanımı(IM) uygulanımı önerilmektedir.

• Hepatik tumor riski↓• YE Oxymethalone dan daha az

Hematopoietik Büyüme Faktörleri

Hematopoietik Buyume faktor tedavileriHematopoietik Buyume faktor tedavileri G-CSF (2.5-5 μg/kg/g-SK)GM-CSF (2.5-10 μg/kg/g)Epo (100-250 U/kg SK 3 /hafta )

G-CSF ve GM-CSF ile bazı hastalarda nötrofil sayısında artış ve bu tedavinin devamınısayısında artış , ve bu tedavinin devamını takiben birkaç hastada platelet ve eritrosit sayılarında da artış rapor edilmiştir.

ANS >1000/ 3• ANS >1000/mm3

• Doz ↓ ve/veya alterne gun• Klonal sitogenetik anomalisi olanlarda *ØKlonal sitogenetik anomalisi olanlarda Ø• G-CSF sonrası artmıs losemi ?Ø

İmmunomodulatuar Terapotiklerİmmunomodulatuar Terapotikler

• Yüksek doz metil prednizolon,• ATG• ATG • Siklosporin

gibi immunomodulatuar terapotikler denenmiş ancak önemli bir sonuçdenenmiş ancak önemli bir sonuç alınamamıştır.

EtanerceptEtanercept• Erken devre KİY• Erken devre KİY• FAA-TNF*a hassas) FAA de ↑TNF duzeyi• FA hastalarının plazmasında TNF-α artmış bulunmuştur. TNF-α

antikorlarının MMC sensitivitesini düzelttiği in vitro gösterilmiştirantikorlarının MMC sensitivitesini düzelttiği in-vitro gösterilmiştir.

• Cincinati Children s Hospital Medical Center Ohio USA S. DavisHaftada 1- / 6 ay

Dufour C et all. TNF-alpha and IFN-gamma are overexpressed in the bone marrow of Fanconi anemia patients and TNF-alpha suppresses erythropoiesis in vitro. Blood. p p pp y p2003;102(6):2053-9.

Nineteenth Annual Fanconi Anemia Research Fund Scientific Symposium , Chicago

OxandroloneOxandrolone

• Faz-1• Oxandrolone YE oxymetholone, y• 0.04mg/kg/g 18 -30 ay (12 - 24 ay _ 6 ay takip

• Cincinnati Children's Hospital Medical Center Cincinnati Ohio United StatesCenter Cincinnati, Ohio, United States, Principal Investigator: Franklin O Smith, M DM.D.

AmifostineAmifostine• Faz I • amifostine IV 3-5 dak 3doz /hf

• W. Nicholas Haining• Dana-Farber Cancer Institute

FAFA Destekleyici TedaviDestekleyici TedaviFA FA –– Destekleyici TedaviDestekleyici Tedavi

• Eritrosit transfüzyonu - Hb <8 g/dl veya semptomatik • Trombosit transfüzyonu - Trombosit <10,000/mm3y

veya semptomatik• Kan urunleriKan urunleri

• Aile dısıLokosit fakir irradiye• Lokosit fakir, irradiye

• Antibiyotik• Enfeksiyon var-gereksinim varsa

DiğerDiğerKanama durumlarında ek olarak a a a du u a da e o a aantifibrinolitik ilaçların (Epsilon amino kaproik asit (0 1g/kg 4x1) Tranexamikkaproik asit (0.1g/kg, 4x1) , Tranexamik asit) PO kullanılması yararlıdır.Trombosit fonksiyonlarını etkileyen ilaçlar (örneğin: Aspirin, antihistaminikler,(örneğin: Aspirin, antihistaminikler, nonsteroidal antiinflamatuar ilaçlar, Vit-E ) k ll l l dkullanılmamalıdırEdinsel aplastik anemiye yol açtığıEdinsel aplastik anemiye yol açtığı düşünülen ilaçlar kullanılmamalıdır.

DiğDiğerSi ik l tl h bi itlSigara, organik solventler, herbisitler, pestisidler, formaldehit, benzin,pestisidler, formaldehit, benzin, benzen türevleri gibi tümorigenesise neden olabilecek ajanlardan uzak durmaları önerilmelidirdurmaları önerilmelidir. Uzun süre güneşte kalmamaları veya g ş ymutlaka önlem almaları önerilmelidir.

• Duzenli takip• Dis ve orofaringeal muayene 6 ayg y y• Yıllık Bas boyun KBB• Jinekolojik Pap smear• Jinekolojik Pap smear• Dermatolojik• rektal muayene• Radyasyon duyarlılıkları nedeniyle radyografik

çalışmalar ise kesin endikasyonlar dışında minimale indirilmelidir

GEC YAN ETKİLER TAKİPGEC YAN ETKİLER TAKİP

• Transfuzyon– Demir birikimi-organ toksisiteg

• Androjenler KC d k li i )– KC adenom,maskulinizasyon)

• SHT– (graft versus host , organ disfonksiyonları).

Konjenital Fizik Anomalilerin Tedavisi

• Sistemlerle ilgili konjenital anomalilerin tanıları için öncelikli olarak ilgili testlertanıları için öncelikli olarak ilgili testler (USG, işitme testleri vs) yapılmalıT ki t d il i i i il ili di i li l i• Takip ve tedavileri icin ilgili disiplinlerin (Göz, KBB, Ortopedi, Uroloji, Nefroloji, Endokrinoloji, Cerrahi) konsultasyonları ve birlikteliği ile hastalar izlenmelidirler.ve birlikteliği ile hastalar izlenmelidirler.

Gen TedavisiG t d i i il hü l dü dGen tedavisi ile hücresel düzeyde başarılı sonuçlar alınmış gen naklibaşarılı sonuçlar alınmış, gen nakli

yapılan hücrelerde klastojenik ajanlara karşı duyarlılık ortadan

kalkmıştır Fakat hastaların tedavisikalkmıştır. Fakat hastaların tedavisi konusunda henüz yeterli gelişme y g ş

sağlanamamıştır

FAA’de Prenatal TanıFAA de Prenatal Tanı9 12 h ft l d k ik ill ö kl i9-12. haftalarda koryonik villus örnekleri ve 16. Haftada amniyosentezle alınan hücrelerde DEB testi ile kromozomhücrelerde DEB testi ile kromozom kırıklarının artışının gösterilmesi

Mutasyonu bilinen ailelerde, fetal materyalden DNA analizi ilemateryalden DNA analizi ile

P i l t G tik t (PIGT)Preimplantasyon Genetik tanı (PIGT)

Preimplantasyon Genetik TANIPreimplantasyon Genetik TANI

12 FAA il 4 k l t b• 12 FAA aile 4 ayrın komplemantasyon grubu• Toplam 38 PGD siklus• 6 canlı dogum (1 ıkız• Basarı- % 13/ siklus basına • Diger hastalıklarda→hastalıksız-HLA uygun %

26 / siklus basına

Renee Genovese, MS, GeneticCounselor, Reproductive GeneticsInstitute (RGI), Chicago

Ki l d FAAKi l d FAA T tT t dil lidil li??Kimlerde FAA Kimlerde FAA TestTest edilmeliedilmeli??K kt i tik k j it l lil (b k b b kKarakteristik konjenital anomaliler (bas parmak, bobrek, buyume geriligi)Aplastik AnemiAplastik AnemiMyelodisplastik Sendrom (MDS)Akut Myeloid Losemi (AML)Akut Myeloid Losemi (AML)İnfertiliteErken karakteristik malignansiler*nonhematolojik SCCg jFamilial kanser predispozisyonuRT-KT toksisitesiAcıklanamayan sitopenilerİdiopatik makrositoz

FAA SonsözFAA-Sonsöz

İFAA-genotip-fenotip heterojen - KİT Erken tanı-genetik danısma –prenatal tanı g pFAA malignansi riski ↑ -Solid tumor ve losemi major problemmajor problemFAA hastalar spesifik tumor ve losemi icin duzenli kontrolduzenli kontrol Genel populasyonda FAA tipi tumor gelistiren bireylerde FAAbireylerde FAAFAA gen pathway karsinogenezde major rol

TEŞEKKÜRLERŞ

Prof Dr. Cigdem Altayg y

YedekYedek---

Reversion Mekanizmaları

Gen konversiyonuy

Intragenik mitotik rekombinasyong y

Kompensatuvar sekonder mutasyon cisy

FAA JFAA-J% 1 6• % 1.6

• Malignansi riski ↓• 1 hasta (chronic myelomonocytic leukemia),• Major kongenital malformasyonlarj g y• Hepsi kısa • % 90% radial ray defekt% 90% radial ray defekt• % 60% urogenital defekt• %50% kulak• %50% kulak • KIY 5 yas

FAA heterozigot kanser riskFAA heterozigot – kanser risk

• 784 grandparents - 160 other relatives• Overall kanser insidansında artıs YOK• Meme kanser riski [SIR, 1.7; 95% (95% CI), 1.1-

2.7].2.7]. • Buyukanneler FANCC mutasyonlu en ↑risk

(SIR 2 4; 95% CI 1 1-5 2)(SIR, 2.4; 95% CI, 1.1-5.2).

Auerbach Cancer Res. 2007 Oct 1;67(19):9591-6