Family Practitioner and HCV-Related Liver Disease Prof. Eli Zuckerman, M.D. Liver Unit Haifa and...

76
Family Practitioner and HCV-Related Liver Disease Prof. Eli Zuckerman, M.D. Liver Unit Haifa and Western Galilee District and Carmel Medical Center Clalit Health Services Technion Faculty of Medicine, Haifa, Israel

Transcript of Family Practitioner and HCV-Related Liver Disease Prof. Eli Zuckerman, M.D. Liver Unit Haifa and...

Page 2: Family Practitioner and HCV-Related Liver Disease Prof. Eli Zuckerman, M.D. Liver Unit Haifa and Western Galilee District and Carmel Medical Center Clalit.

למחלה. 1 הסיכון גורמי הכרת

המחלה. 2 באבחון המשפחה רופא תפקיד

3 , הדבקה. ) המשפחה לבני המשפחה רופא התייחסותכללי

.) , , הריון זהירות אמצעי התנהגות

ב. 4 אישית: ) HCV הטיפול מותאמת חשיבות, 2011רפואה

הטיפול ) נטילת על תופעות ,(ADHERENCEההקפדהלוואי( .

בטיפול. 5 המשפחה רופא תפקיד

השיעור מטרות

Page 3: Family Practitioner and HCV-Related Liver Disease Prof. Eli Zuckerman, M.D. Liver Unit Haifa and Western Galilee District and Carmel Medical Center Clalit.

Diagnosis and screening

Page 4: Family Practitioner and HCV-Related Liver Disease Prof. Eli Zuckerman, M.D. Liver Unit Haifa and Western Galilee District and Carmel Medical Center Clalit.

Prevalence HCV Infection in Israel

CHS ensured individuals: 3,926,182 (including children)

Age >20 y/o: 2,658,885

Tested for HCV infection: 789,689 (20.1%)

age >20: (29.7%)

18406 were HCV+: 2.3%

3067 died prevalence 1.96%

Page 5: Family Practitioner and HCV-Related Liver Disease Prof. Eli Zuckerman, M.D. Liver Unit Haifa and Western Galilee District and Carmel Medical Center Clalit.

Seropositivity rate per 1,000, by country of birth - top 20 countries (% of population tested) (14.7%-32.8%)

0 10 20 30 40 50 60

Georgia

Turkmenistan

Moldova

Uzbekistan

Ukraine

Kazakhstan

Russia

Tajikistan

Azerbaijan

Kirghizstan

USSR

Belarus

Latvia

Romania

Lithuania

Morocco

Italy

Canada

Egypt

Brazil

seropositivity rate/1,000Hepatitis C from lab results, n=18,40610/2010

(30.5%)

(29.5%)

(17.4%)

(21.1%)

(29.0%)

Page 6: Family Practitioner and HCV-Related Liver Disease Prof. Eli Zuckerman, M.D. Liver Unit Haifa and Western Galilee District and Carmel Medical Center Clalit.

Risk factors for HCV acquisition

Vertical transmission (perinatal): (2011)

Low risk (without HIV coinfection): 2-5%

No need for screening during pregnancy

No need for changing delivery approach

(i.e.Cesarean section)

Detection of HCV serology in the neonate after 6-12 months.

Page 7: Family Practitioner and HCV-Related Liver Disease Prof. Eli Zuckerman, M.D. Liver Unit Haifa and Western Galilee District and Carmel Medical Center Clalit.

Risk factors for HCV acquisition

Sexual transmission (2011)

Very rare if there is no HIV coinfection): 2-5%

Rare if no multiple sexual partners (> 5/year)

1 case per 1000 sex years

Considering non-traumatic sex and no promiscuity: no need for protection.

Vandelli C, et al. Am J Gastroenterol. 2004;99:855-859

Page 8: Family Practitioner and HCV-Related Liver Disease Prof. Eli Zuckerman, M.D. Liver Unit Haifa and Western Galilee District and Carmel Medical Center Clalit.

1. . נמוך: להדבקה סיכון הריוןל גורפת לסקירה הוראה HCVאין

המ הגישה בשינוי צורך ילדותיתHאיןל הילוד שנה HCVבדיקת לאחר רק

2 , , ( " " ביגוד. אוכל מגע הנגיף של נשא בידוד ב צורך איןוכד'(

. מפריש או מדמם בפצע בכפפות טיפול

נמוך. 3 קבועים זוג בני בין מין ביחסי להדבקה הסיכויולכן מאוד

) קונדום ) הגנה באמצעי צורך אין

המשפחה: לבני והנחיות מסקנות סיכום

Page 9: Family Practitioner and HCV-Related Liver Disease Prof. Eli Zuckerman, M.D. Liver Unit Haifa and Western Galilee District and Carmel Medical Center Clalit.

Whom to screen for HCV infection?

• Those who received blood products before 1991

• Injection drug users (alcoholics?)

• Hemodialysis patients

• Patients from endemic geographical regions

• HIV or HBV infected patients

• Screen for intra-familial transmission? (infants>1y, spause)

• Sexual promiscuity (MSP)

• Occupational exposure

• Piercing & tattooing

Ghany MG, et al. Hepatology. 2009;49:1335-1374. Centers for Disease Control and Prevention. MMWR Recomm Rep. 1998;47:1-39.

Page 10: Family Practitioner and HCV-Related Liver Disease Prof. Eli Zuckerman, M.D. Liver Unit Haifa and Western Galilee District and Carmel Medical Center Clalit.

HCVlymphocytehepatocyte

Hepatitis, Cirrhosis,HCC

Autoimmune and lymphoproliferative disorders

Page 11: Family Practitioner and HCV-Related Liver Disease Prof. Eli Zuckerman, M.D. Liver Unit Haifa and Western Galilee District and Carmel Medical Center Clalit.

Vasculitic purpura in a patient with HCV and cryoglobulinemia

Page 12: Family Practitioner and HCV-Related Liver Disease Prof. Eli Zuckerman, M.D. Liver Unit Haifa and Western Galilee District and Carmel Medical Center Clalit.

HCV Screening by the family practitioner

“Formal” risk factors including country of

origin

Abnormal liver tests (ALT and/or AST)

Extra-hepatic manifestations:

Arthritis/arthralgia (especially with RF+)

Raynould’s, peripheral neuropathy , fatigue

Page 13: Family Practitioner and HCV-Related Liver Disease Prof. Eli Zuckerman, M.D. Liver Unit Haifa and Western Galilee District and Carmel Medical Center Clalit.

למחלה. 1 הסיכון גורמי הכרת

המחלה. 2 באבחון המשפחה רופא תפקיד

3 , הדבקה. ) המשפחה לבני המשפחה רופא התייחסותכללי

.) , , הריון זהירות אמצעי התנהגות

ב. 4 אישית: ) HCV הטיפול מותאמת חשיבות, 2011רפואה

הטיפול ) נטילת על תופעות ,(ADHERENCEההקפדהלוואי( .

בטיפול. 5 המשפחה רופא תפקיד

ב בחולים בטיפול המשפחה רופא תפקידHCV

Page 14: Family Practitioner and HCV-Related Liver Disease Prof. Eli Zuckerman, M.D. Liver Unit Haifa and Western Galilee District and Carmel Medical Center Clalit.

Treatment

Page 15: Family Practitioner and HCV-Related Liver Disease Prof. Eli Zuckerman, M.D. Liver Unit Haifa and Western Galilee District and Carmel Medical Center Clalit.

5%

16% 21%29%

34%41%

54%61%

72%

0%

20%

40%

60%

80%

% s

usta

ined

res

pons

e

IFN 24w IFN 48w Peg 0.5 Peg 1.5 IFN-R 24w IFN-R 48w Peg-R Optimal Peg-R Optimal +Adherence

Treating chronic hepatitis C10 years of progress

Page 16: Family Practitioner and HCV-Related Liver Disease Prof. Eli Zuckerman, M.D. Liver Unit Haifa and Western Galilee District and Carmel Medical Center Clalit.
Page 17: Family Practitioner and HCV-Related Liver Disease Prof. Eli Zuckerman, M.D. Liver Unit Haifa and Western Galilee District and Carmel Medical Center Clalit.

Time

Ser

um

Lev

els

Higher-dose IFN

Optimized PK

Optimizing IFN Alfa Pharmacokinetics

1 Week

Conventional IFN

Page 18: Family Practitioner and HCV-Related Liver Disease Prof. Eli Zuckerman, M.D. Liver Unit Haifa and Western Galilee District and Carmel Medical Center Clalit.

Complete and sustained response

©Copyright Science Press Internet Services

SVR

Page 19: Family Practitioner and HCV-Related Liver Disease Prof. Eli Zuckerman, M.D. Liver Unit Haifa and Western Galilee District and Carmel Medical Center Clalit.

Sustained Virologic ResponseSustained Virologic ResponsePrimary Goal of TherapyPrimary Goal of Therapy

ANTI-VIRALTHERAPYANTI-VIRALTHERAPY SVR is durable (99.6%)

secondary Goals:

Reduce HCV-RNA titerImprovement of histology Slow disease progressionReduce risk for HCC

Page 20: Family Practitioner and HCV-Related Liver Disease Prof. Eli Zuckerman, M.D. Liver Unit Haifa and Western Galilee District and Carmel Medical Center Clalit.
Page 21: Family Practitioner and HCV-Related Liver Disease Prof. Eli Zuckerman, M.D. Liver Unit Haifa and Western Galilee District and Carmel Medical Center Clalit.

CD8CD8 TCRTCR

Class I MHCClass I MHC

InfectedHepatocyte

TNF TNF IFN IFN

ApoptosisApoptosis

IneffectiveIneffectiveClearanceClearanceof Infectedof InfectedHepatocytesHepatocytes

Hepatitis C: Immune-mediated disease. Hepatitis C: Immune-mediated disease. Mechanism of HCV persistenceMechanism of HCV persistence

Sites of HCV Effects to Sites of HCV Effects to Promote PersistencePromote Persistence

CTLCD8

Page 22: Family Practitioner and HCV-Related Liver Disease Prof. Eli Zuckerman, M.D. Liver Unit Haifa and Western Galilee District and Carmel Medical Center Clalit.

Anti-viralAnti-viraltherapytherapy

TTHHTTSS

InterferonInterferonalfaalfa

NK

TTCC

+

+

+-

+ -

-

Protease inhibitors

Treatment Options for Chronic HCV

Polymerase inhibitors

Page 23: Family Practitioner and HCV-Related Liver Disease Prof. Eli Zuckerman, M.D. Liver Unit Haifa and Western Galilee District and Carmel Medical Center Clalit.

Treatment of HCV with Peg-IFNα and Ribavirin

Genotype 1 48 weeks SVR~50%

Genotype 2/3 24 weeks SVR 60-90%

MW Fried et al. N Eng J Med 2002; 347:975-982.MP Manns et al. Lancet 2001; 358:958-965.

Page 24: Family Practitioner and HCV-Related Liver Disease Prof. Eli Zuckerman, M.D. Liver Unit Haifa and Western Galilee District and Carmel Medical Center Clalit.

Treatment of chronic hepatitis C: Increasing the response rate

• Correct host-related co-factors

• Improve tolerability:

– Manage side effects and toxicity

– Tailor length of treatment

• Retreat if former treatment failed

(non responders and relapsers

• Use additional, new drugs

Page 25: Family Practitioner and HCV-Related Liver Disease Prof. Eli Zuckerman, M.D. Liver Unit Haifa and Western Galilee District and Carmel Medical Center Clalit.

Treatment of chronic hepatitis C: Increasing

the response rate

• Correct host-related co-factors

• Improve access/tolerability:

– Manage side effects and toxicity

– Tailor length of treatment

• Retreat if former treatment failed

(non responders and relapsers

• Use additional, new drugs

Page 26: Family Practitioner and HCV-Related Liver Disease Prof. Eli Zuckerman, M.D. Liver Unit Haifa and Western Galilee District and Carmel Medical Center Clalit.

TREATMENT OF CHRONIC HCVPoor Prognostic Factors

Viral Factors Genotype 1

High viral load

Host Factors Disease severity: cirrhosis, advanced fibrosis

Race: African Americans, Hispanic

Increased age

Metabolic factors: Obesity, Insulin resistance, Steatosis

Other Co-morbidities (HIV, HBV co-infection)

Low adherence and compliance

Ribavirin dosage

Non-early Response

Correctable Factors

Page 27: Family Practitioner and HCV-Related Liver Disease Prof. Eli Zuckerman, M.D. Liver Unit Haifa and Western Galilee District and Carmel Medical Center Clalit.

Response: 17.6%

Effect of Weight Loss on Antiviral Response

32 treatment-naive GT 1HCV patients with

metabolic syndrome

15 patients on low-calorie diet:

10% ↓ in BMI17 control patients

Response: 60.0%

pegIFN alfa-2b + RBV

HOMA: 4.86-3.45

(P = .0018)

Tarantino G, et al. Gut. 2006;55:585.

Page 28: Family Practitioner and HCV-Related Liver Disease Prof. Eli Zuckerman, M.D. Liver Unit Haifa and Western Galilee District and Carmel Medical Center Clalit.

Side Effects of Treatment

שפעת דמויית תסמונת

ראש • כאבי

ועייפות • חולשה

פרקים • וכאבי שרירים כאבי

וצמרמורת • חום

תיאבון , בחילה חוסרירידה במשקל שלשולשיעול טורדני, תסנינים ריאתיים

שער נשירת

גרד ותפרחת עורית

אנמיה

( לבנה בספירה ( WBCירידה( PLTובטרומבוציטים )

התריס בבלוטת הפרעות

א טואימוניותותופעות

פסיכיאטריות תופעות, עצבנות, אי שקטדכאון•בשינה • הפרעות

Page 29: Family Practitioner and HCV-Related Liver Disease Prof. Eli Zuckerman, M.D. Liver Unit Haifa and Western Galilee District and Carmel Medical Center Clalit.

Side Effects of RBV Treatment

) דם ) תמס אנמיה

בעובר מומים השרית

טורדני שעול

וגרד תפרחת

תיאבון ובחילה חוסר

REBETOL®. PDR®. 56th ed. 2002.Chutaputti A. J Gastro-enterol Hepatol. 2000;15(suppl): E156-E163.

Page 30: Family Practitioner and HCV-Related Liver Disease Prof. Eli Zuckerman, M.D. Liver Unit Haifa and Western Galilee District and Carmel Medical Center Clalit.

Epidemiology of Depression in HCV-Infected Patients (cont’d)

Lang CA, et al. J Pain Sym Manage. 2006;31:335-344.

8674 70 70 68

0

20

40

60

80

100

Physicaltiredness

Irritability Depression Mentaltiredness

Abdominalpain

Prevalence of Symptoms in HCV-Infected Patients

Pat

ien

ts (

%)

Page 31: Family Practitioner and HCV-Related Liver Disease Prof. Eli Zuckerman, M.D. Liver Unit Haifa and Western Galilee District and Carmel Medical Center Clalit.

PegIFN Treatment-Associated Adverse Effects

Patients should be carefully monitored for adverse events

Most common adverse events: flu-like symptoms (fever, chills, headache, malaise, and myalgia) as well as psychological impairment

Months

Depression

Fatigue

Flu-like symptoms

Anxiety

1 2 3 40

Incre

ase in

In

cid

en

ce/S

everi

ty

Keeffe EB, et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2008;6:1315-1341. .Keeffe EB, et alClin Gastroenterol Hepatol. 2008;6:1315-1341.

Anemia

Neutropenia

Page 32: Family Practitioner and HCV-Related Liver Disease Prof. Eli Zuckerman, M.D. Liver Unit Haifa and Western Galilee District and Carmel Medical Center Clalit.

Treatment of chronic hepatitis C: Increasing

the response rate

• Correct host-related co-factors

• Improve access/tolerability:

– Manage side effects and toxicity

– Tailor length of treatment

• Retreat if former treatment failed

(non responders and relapsers

• Use additional, new drugs

Page 33: Family Practitioner and HCV-Related Liver Disease Prof. Eli Zuckerman, M.D. Liver Unit Haifa and Western Galilee District and Carmel Medical Center Clalit.

Management of common adverse effects of HCV treatment with peg-IFN alpha and ribavirin

Adverse effect Treatment Comment

“Flu-like” symptoms(fever, myalgia, headache)

acetaminophen, NSAID(possibly as prophylaxis)

4-6 hours after IFN injection. May persist over several days

Depression Paroxetine (seroxat), citalopram (cipramil)IFN dose reduction (optional)

Psychiatric assessment (mod-severe), careful monitoring

anemia ribavirin dose reduction, erythropoeitin (EPO)

EPO: early-onset anemia

Dermatologic: rash, dry skin, pruritus

chlorpheniramine (ahiston), fexofenadine (telfast), topical hydrating lotion, topical corticosteroids

Page 34: Family Practitioner and HCV-Related Liver Disease Prof. Eli Zuckerman, M.D. Liver Unit Haifa and Western Galilee District and Carmel Medical Center Clalit.

? מטפלים לא במי

גיל 70מעל מתקדמת כבד , מחלת מ) , יצהבת מדליות, דמום ימת

אנצפלופתיה(

הדם בספירות משמעותית ירידה < טסיות%, > 12המוגלובין ) > 50,000גר , " ניטרופילים/ ל מ

1500) " ל/ מ

פעילה פסיכיאטרית מחלה מאוזנת לא סוכרת ( או אלפא לאינטרפרון אלרגיה לתרופה יתר רגישות

ריבוירין( משמעותית רקע , ( מחלת , לב מחלת פעילה ממאירות

ריאות….(

, בסמים פעיל שימוש או אלכוהוליזם הסכמה חוסר ) ריבוירין ) בהריון נשים

Page 35: Family Practitioner and HCV-Related Liver Disease Prof. Eli Zuckerman, M.D. Liver Unit Haifa and Western Galilee District and Carmel Medical Center Clalit.

HCV Epidemiology in Israel 2001-2010

% of HCV Treated with Anti-Viral therapy

Total: 1739 + 300 (clinical trials) = 2039

HCV + patients: 18,406

~ 30%-40% are not eligible for treatment

Actual estimated treatment rate: ~ 16%-18%

Page 36: Family Practitioner and HCV-Related Liver Disease Prof. Eli Zuckerman, M.D. Liver Unit Haifa and Western Galilee District and Carmel Medical Center Clalit.

תפקיד רופא המשפחה: שיפור ע"י:HCVשיעור המטופלים ב

. זיהוי מועמדים מתאימים לטיפול, 1השלמת הערכה מהירה ומלאה

והפנייתם בהקדם אפשרי למרפאת הכבד

. הגברת המוטיבציה לטיפול2. הורדת רמת החרדה מתופעות 3

הלוואי של הטיפול. מניעת סחבת בהתחלת הטיפול 4

בחולים המתאימים

Page 37: Family Practitioner and HCV-Related Liver Disease Prof. Eli Zuckerman, M.D. Liver Unit Haifa and Western Galilee District and Carmel Medical Center Clalit.

ערנות לגורמי סיכון כולל אורח חיים, ארץ מוצא -

-HCV ((HCVופרוצדורות רפואיות בעבר: בדיקה סרולוגית ל ANTIBODY

HCV RNA not detected: repeat HCV RNA within 6 months

HCV-positive

HCV genotype and Viral load (quantitative PCR), HBV markers, HIV

כבד למרפאת הפניה ומשפחתו החולה עם שיחההטיפול וחשיבות צורך על

, עם חולה והערכת אבחון בסקירה רופא HCVשלבים ידי עלהמשפחה

כולל מלאים כבד תפקודיסינטטי ותפקוד דם , ספירת

US כבד

< : גיל לטיפול התאמה רקע, 70הערכת מחלות, / אלכוהול , או בסמיםו פעיל שימוש משמעותיות

משמעותית ציטופניה העדר

Page 38: Family Practitioner and HCV-Related Liver Disease Prof. Eli Zuckerman, M.D. Liver Unit Haifa and Western Galilee District and Carmel Medical Center Clalit.

Predictability

(news)

Page 39: Family Practitioner and HCV-Related Liver Disease Prof. Eli Zuckerman, M.D. Liver Unit Haifa and Western Galilee District and Carmel Medical Center Clalit.

100%

0%

1st dose14–28 Days

HC

V R

NA

Maintenance phaseDetection limit

Time Course of Virological Response to IFN Therapy in Patients with CHC

Inhibition of

viral replication Immune system eliminationof infected cells

?

Induction phase

Ferenci. Viral Hep Rev. 1999.

Lymphocyte

Page 40: Family Practitioner and HCV-Related Liver Disease Prof. Eli Zuckerman, M.D. Liver Unit Haifa and Western Galilee District and Carmel Medical Center Clalit.

86%(n = 390)

67%(n = 261)

SVR

Overall

14%(n = 63)

3%(n = 2)

PEGASYS® (Peginterferon Alfa-2a [40KD]) Plus RBV: Week 12 Predictability

All patients(N = 453)

NPV = 97%

*HCV RNA negative or drop of 2 log10 PCR.

Early Viral Response*

Hoffmann-La Roche. Data on file. Updated from Fried MW. DDW Annual Meeting. 2001.

Yes

No

Page 41: Family Practitioner and HCV-Related Liver Disease Prof. Eli Zuckerman, M.D. Liver Unit Haifa and Western Galilee District and Carmel Medical Center Clalit.

Therapy for Chronic Hepatitis C

HCV GenotypeHCV Genotype

Peginterferon alfa PlusPeginterferon alfa Plus1.000-1.200 mg Ribavirin 1.000-1.200 mg Ribavirin

for 48 Weeksfor 48 Weeks

Peginterferon alfa PlusPeginterferon alfa Plus800 mg Ribavirin800 mg Ribavirin

for 24 Weeksfor 24 Weeks

HCV-RNA Quantitative HCV-RNA Quantitative at Week 12at Week 12

≥2 Log Drop ≥2 Log Drop

Genotype 1 (4, 5, 6)Genotype 1 (4, 5, 6) Genotype 2/3Genotype 2/3

Page 42: Family Practitioner and HCV-Related Liver Disease Prof. Eli Zuckerman, M.D. Liver Unit Haifa and Western Galilee District and Carmel Medical Center Clalit.

Treatment of chronic hepatitis C: Increasing

the response rate

• Correct host-related co-factors

• Improve access/tolerability:

– Manage side effects and toxicity

– Tailor length of treatment

• Retreat if former treatment failed

(non responders and relapsers

• Use additional, new drugs

Page 43: Family Practitioner and HCV-Related Liver Disease Prof. Eli Zuckerman, M.D. Liver Unit Haifa and Western Galilee District and Carmel Medical Center Clalit.

CHRONIC HEPATITIS CTypes of Virologic Response

0

1

2

3

4

5

6

7

-8 -4 -2 0 4 8 12 16 20 24 32 40 48 52 60 72

HC

V-R

NA

(L

og

IU

/mL

)

Weeks After Start of Therapy

Undetectable

EVR: >2 log10 drop or negative

Peginterferon and RibavirinPeginterferon and Ribavirin

SVR

RVR: HCV-RNA negative

NR: <2 log10 drop

Slow response: HCV-RNA negative Weeks 12-24

Davis G et al. Hepatology. 2003;38;645-652.

Page 44: Family Practitioner and HCV-Related Liver Disease Prof. Eli Zuckerman, M.D. Liver Unit Haifa and Western Galilee District and Carmel Medical Center Clalit.

CHRONIC HEPATITIS CTypes of Virologic Response

0

1

2

3

4

5

6

7

-8 -4 -2 0 4 8 12 16 20 24 32 40 48 52 60 72

HC

V-R

NA

(L

og

IU

/mL

)

Weeks After Start of Therapy

Undetectable

EVR: >2 log10 drop or negative

Peginterferon and RibavirinPeginterferon and Ribavirin

SVR

RVR: HCV-RNA negative

NR: <2 log10 drop

Slow response: HCV-RNA negative Weeks 12-24

Davis G et al. Hepatology. 2003;38;645-652.

Page 45: Family Practitioner and HCV-Related Liver Disease Prof. Eli Zuckerman, M.D. Liver Unit Haifa and Western Galilee District and Carmel Medical Center Clalit.

CHRONIC HEPATITIS CTypes of Virologic Response

0

1

2

3

4

5

6

7

-8 -4 -2 0 4 8 12 16 20 24 32 40 48 52 60 72

HC

V-R

NA

(L

og

IU

/mL

)

Weeks After Start of Therapy

Undetectable

Peginterferon and RibavirinPeginterferon and Ribavirin

SVR

RVR: HCV-RNA negative

Davis G et al. Hepatology. 2003;38;645-652.

Page 46: Family Practitioner and HCV-Related Liver Disease Prof. Eli Zuckerman, M.D. Liver Unit Haifa and Western Galilee District and Carmel Medical Center Clalit.

Very high SVR rates with 24 weeks’ therapy in genotype 1 patients with an RVR and LVL !!! (< 800,000 IU/ml)

0

20

40

60

SV

R (

%)

80

100

24 weeks 48 weeks

93% 96%

n= 27 27

Jensen D, et al. Hepatology 2006; 43: 954)RVR = HCV RNA <50 IU/mL at week 4LVL (low viral load) ≤800 000 IU/mL; HVL (high viral load) >800 000 IU/mL

10

30

50

70

90

PEG-IFN α2a 180 g/wk plus ribavirin 1000/1200 mg/day

Page 47: Family Practitioner and HCV-Related Liver Disease Prof. Eli Zuckerman, M.D. Liver Unit Haifa and Western Galilee District and Carmel Medical Center Clalit.

CHRONIC HEPATITIS CTypes of Virologic Response

0

1

2

3

4

5

6

7

-8 -4 -2 0 4 8 12 16 20 24 32 40 48 52 60 72

HC

V-R

NA

(L

og

IU

/mL

)

Weeks After Start of Therapy

Undetectable

Peginterferon and RibavirinPeginterferon and Ribavirin

SVR

Slow response: HCV-RNA negative Weeks 12-24

Davis G et al. Hepatology. 2003;38;645-652.

Page 48: Family Practitioner and HCV-Related Liver Disease Prof. Eli Zuckerman, M.D. Liver Unit Haifa and Western Galilee District and Carmel Medical Center Clalit.

Consistent improvement with 72 weeks’ therapy in G1 patients with a partial EVR

partial EVR = no RVR and >2 log10 drop but HCV RNA >50 IU/mL at week 12* Includes small number (<10%) of G4 patients

SV

R (

%)

16%

44%

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

n= 46 46 31 25 25 16

TeraVic-4 RBV 800 mg/day

33%

46%

Berg et al. RBV 800 mg/day

52%

69%

Ferenci et al.* RBV 1000/1200 mg/day

48 weeks72 weeks

Sánchez-Tapias JM, et al. APASL 2007; Abstract 0-196

Page 49: Family Practitioner and HCV-Related Liver Disease Prof. Eli Zuckerman, M.D. Liver Unit Haifa and Western Galilee District and Carmel Medical Center Clalit.

TIME TO BECOME HCV RNA NEGATIVEDURATION OF TREATMENT

WEEKS4 12 24 48 72

RVR

cEVR

Slow toRespond

Page 50: Family Practitioner and HCV-Related Liver Disease Prof. Eli Zuckerman, M.D. Liver Unit Haifa and Western Galilee District and Carmel Medical Center Clalit.

TIME TO BECOME HCV RNA NEGATIVEDURATION OF TREATMENT

WEEKS4 12 24 48 72

RVR

cEVR

Slow toRespond

Page 51: Family Practitioner and HCV-Related Liver Disease Prof. Eli Zuckerman, M.D. Liver Unit Haifa and Western Galilee District and Carmel Medical Center Clalit.

TIME TO BECOME HCV RNA NEGATIVEDURATION OF TREATMENT

WEEKS4 12 24 48 72

RVR

cEVR

Slow toRespond

Page 52: Family Practitioner and HCV-Related Liver Disease Prof. Eli Zuckerman, M.D. Liver Unit Haifa and Western Galilee District and Carmel Medical Center Clalit.

Proposed Algorithm for HCV genotype 1 patients

Quantitative PCR at baseline (-6m)Start treatment

Test for ETR at week 24

Week 12 HCV RNA

Test for ETR at week 24

72 weeks treatment

Stop

≥-2 log

Week 24 HCV RNA

≤-2 log

+

RVR

24 weeks treatment

Viral load ≤ 400,000 IU/mL

Test for SVR at week 48

No RVR

48 weeks treatment negative

48 weeks treatment

Viral load > 400,000 IU/mL

HCV RNA at week 12

Test for SVR at week 72

Test for ETR at week 48

HCV RNA at week 12

Page 53: Family Practitioner and HCV-Related Liver Disease Prof. Eli Zuckerman, M.D. Liver Unit Haifa and Western Galilee District and Carmel Medical Center Clalit.

Optimising outcomes in genotype 2/3

Page 54: Family Practitioner and HCV-Related Liver Disease Prof. Eli Zuckerman, M.D. Liver Unit Haifa and Western Galilee District and Carmel Medical Center Clalit.

82 80

16 Wks (n = 71)

24 Wks (n = 71)

7985*

16 Wks (n = 733)

24 Wks (n = 732)

0

20

40

60

80

100

SV

R (

%)

0

20

40

60

80

100

SV

R (

%)

Shiffman et al[2] Von Wagner et al[2]

1. Von Wagner M, et al. Gastroenterology. 2005;129:522-527. 2. Shiffman M, et al. N Engl J Med. 2007;357:124-134.

SVR Rates in Genotype 2/3 Patients Achieving RVR With Shorter Duration Tx

RVR Patients Treated With PegIFN alfa-2a + Weight-Based RBV[1,2]

*P = .002 vs 16 wks.

Page 55: Family Practitioner and HCV-Related Liver Disease Prof. Eli Zuckerman, M.D. Liver Unit Haifa and Western Galilee District and Carmel Medical Center Clalit.

Proposed Algorithm for HCV genotype 2/3 patients

Quantitative PCR at baseline (-6m)Start treatment

Test for ETR at week 16

RVR

16 weeks treatment

Viral load ≤ 400,000 IU/mL No significant fibrosis

Test for SVR at week 40

No RVR

24 weeks treatment

24 weeks treatment

Viral load > 400,000 IU/mL significant fibrosis

Test for ETR at week 24

Test for SVR at week 48

Page 56: Family Practitioner and HCV-Related Liver Disease Prof. Eli Zuckerman, M.D. Liver Unit Haifa and Western Galilee District and Carmel Medical Center Clalit.

Null response

Suboptimal Virologic Responses

Relapse

Breakthrough

PegIFN/RBV

Partial response 2 log10 decline

Limit of detection

Wks

0 4 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 728 78

HC

V R

NA

(lo

g10

IU

/mL

)

0

1

2

3

4

5

6

7

8

Page 57: Family Practitioner and HCV-Related Liver Disease Prof. Eli Zuckerman, M.D. Liver Unit Haifa and Western Galilee District and Carmel Medical Center Clalit.

Impact of Prior Type of Therapy and Response on SVR Overall

Nonresponder Relapser

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

% o

f P

atie

nts

43%

32% 34%

PEG2a/RBV(n = 360)

PEG2b/RBV(n = 460)

IFN/RBV(n = 1203)

18%

7% 6%

EPIC3: Proportion of Patients Achieving SVRPEG-IFN alfa-2b (1.5 µg/kg/wk) + Ribavirin (800–1400 mg/d) , 48 weeks

Poynard T et al. EASL 2008, EPIC3. Abstract 988., Oral Presentation.

Page 58: Family Practitioner and HCV-Related Liver Disease Prof. Eli Zuckerman, M.D. Liver Unit Haifa and Western Galilee District and Carmel Medical Center Clalit.

56% 54%

0%

20%

40%

60%

80%

100%

% o

f P

atie

nts

Relapsers Nonresponders

Similar SVR Across All Previous Response Histories in Patients HCV RNA Negative at Week 12

Retreatment with PEG-IFN alfa-2b (1.5 µg/kg/wk) + Ribavirin (800–1400 mg/d) 48 weeks

Data on File, Schering-Plough Corporation.

Page 59: Family Practitioner and HCV-Related Liver Disease Prof. Eli Zuckerman, M.D. Liver Unit Haifa and Western Galilee District and Carmel Medical Center Clalit.
Page 60: Family Practitioner and HCV-Related Liver Disease Prof. Eli Zuckerman, M.D. Liver Unit Haifa and Western Galilee District and Carmel Medical Center Clalit.

5%

16% 21%29%

34%41%

54%61%

72%

0%

20%

40%

60%

80%

% s

ust

ain

ed r

esp

on

se

IFN 24w IFN 48w Peg 0.5 Peg 1.5 IFN-R 24w IFN-R 48w Peg-R Optimal Peg-R Optimal +Adherence

Treating chronic hepatitis C10 years of progress

Optimal adherence

Page 61: Family Practitioner and HCV-Related Liver Disease Prof. Eli Zuckerman, M.D. Liver Unit Haifa and Western Galilee District and Carmel Medical Center Clalit.

© 2006 SCHERING-PLOUGH

Adherence to Full Course Treatment Impacts SVR Overall — The 80/80/80 RuleSVR Stratified by Time on Therapy and Adherence:≥ 80% PegIFN Dose, ≥ 80% RBV Dose, ≥ 80% of the Time

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

Always First 12 Weeks Only Never

62%

51%

34%

JG McHutchison et al. Gastroenterology 2002

Page 62: Family Practitioner and HCV-Related Liver Disease Prof. Eli Zuckerman, M.D. Liver Unit Haifa and Western Galilee District and Carmel Medical Center Clalit.

Provide bestsupport andeducation

Provide bestsupport andeducation

Patient Selection

Patient Selection

Evaluate earlyresponse

Evaluate earlyresponse

Enhancing Response

Manage side effectsvia dose reduction

rather than discontinuation

Manage side effectsvia dose reduction

rather than discontinuation

Prescribe PEG IFNand RBV

Prescribe PEG IFNand RBV

Response Response

FacilitateAdherence

FacilitateAdherence

Monitorside effects

Monitorside effects

Page 63: Family Practitioner and HCV-Related Liver Disease Prof. Eli Zuckerman, M.D. Liver Unit Haifa and Western Galilee District and Carmel Medical Center Clalit.

ב בטיפול המשפחה רופא HCVתפקיד

, , הלוואי תופעות חשיבותו הטיפול מהות על , הסבר , הלוואי תופעות חשיבותו הטיפול מהות על הסברהצפויות.הצפויות.

הטיפול של ומלאה רציפה נטילה של החשיבות הטיפול הדגשת של ומלאה רציפה נטילה של החשיבות הדגשת. וירולוגית תגובה .בהשגת וירולוגית תגובה בהשגת

( מרשמי פי על ונכונה רציפה נטילה על ומעקב מרשמי ) פיקוח פי על ונכונה רציפה נטילה על ומעקב פיקוח) ומשפחתו החולה עם תכופה ושיחה (תרופות ומשפחתו החולה עם תכופה ושיחה תרופות

הטיפול בזמן בחולה בתמיכה המשפחה הטיפול שיתוף בזמן בחולה בתמיכה המשפחה שיתוףהצפויות הלוואי הצפויות ובתופעות הלוואי ובתופעות

Page 64: Family Practitioner and HCV-Related Liver Disease Prof. Eli Zuckerman, M.D. Liver Unit Haifa and Western Galilee District and Carmel Medical Center Clalit.

ב בטיפול המשפחה רופא HCVתפקיד

) פסיכיאטריות ) במיוחד לוואי תופעות להופעת ( ערנות פסיכיאטריות ) במיוחד לוואי תופעות להופעת ערנות , , , שקט אי שינה הפרעות הרוח במצב שינוי , וזיהוי , , שקט אי שינה הפרעות הרוח במצב שינוי וזיהוי

. וגיוס תרופתי טיפול מוקדם בשלב ודיכאון . עצבנות וגיוס תרופתי טיפול מוקדם בשלב ודיכאון עצבנות . מוקדם בשלב קלים במקרים לתמיכה . המשפחה מוקדם בשלב קלים במקרים לתמיכה המשפחה

) , דרמטולוג ) פסיכיאטר ספציפיים למומחים ( הפניה , דרמטולוג ) פסיכיאטר ספציפיים למומחים הפניההכבד למרפאת ודווח תיאום תוך הקשים הכבד במקרים למרפאת ודווח תיאום תוך הקשים במקרים

המטפלת. המטפלת.

במקרה מהפרוטוקול החורגות מעקב בדיקות במקרה ביצוע מהפרוטוקול החורגות מעקב בדיקות ביצועלוואי תופעות לוואי של תופעות של

הגורמים עם וטיפול במעקב פעולה ושיתוף הגורמים תיאום עם וטיפול במעקב פעולה ושיתוף תיאום ,) ( ) ( , ת: סוציאלי ת עובד המרפאה אחות (, המטפלים ( ) ( , ת: סוציאלי ת עובד המרפאה אחות המטפלים

, שונים מומחים הכבד , מרפאת שונים מומחים הכבד מרפאת

Page 65: Family Practitioner and HCV-Related Liver Disease Prof. Eli Zuckerman, M.D. Liver Unit Haifa and Western Galilee District and Carmel Medical Center Clalit.
Page 66: Family Practitioner and HCV-Related Liver Disease Prof. Eli Zuckerman, M.D. Liver Unit Haifa and Western Galilee District and Carmel Medical Center Clalit.
Page 67: Family Practitioner and HCV-Related Liver Disease Prof. Eli Zuckerman, M.D. Liver Unit Haifa and Western Galilee District and Carmel Medical Center Clalit.
Page 68: Family Practitioner and HCV-Related Liver Disease Prof. Eli Zuckerman, M.D. Liver Unit Haifa and Western Galilee District and Carmel Medical Center Clalit.
Page 69: Family Practitioner and HCV-Related Liver Disease Prof. Eli Zuckerman, M.D. Liver Unit Haifa and Western Galilee District and Carmel Medical Center Clalit.

SNP rs12979860: distribution and SVR

African Americans Caucasians

Clark PJ et al. A J Gastroenterology, 2010

Page 70: Family Practitioner and HCV-Related Liver Disease Prof. Eli Zuckerman, M.D. Liver Unit Haifa and Western Galilee District and Carmel Medical Center Clalit.
Page 71: Family Practitioner and HCV-Related Liver Disease Prof. Eli Zuckerman, M.D. Liver Unit Haifa and Western Galilee District and Carmel Medical Center Clalit.
Page 72: Family Practitioner and HCV-Related Liver Disease Prof. Eli Zuckerman, M.D. Liver Unit Haifa and Western Galilee District and Carmel Medical Center Clalit.
Page 73: Family Practitioner and HCV-Related Liver Disease Prof. Eli Zuckerman, M.D. Liver Unit Haifa and Western Galilee District and Carmel Medical Center Clalit.

Consideration for Treatment in 2011

Likelihood of response to IFN + RBV

• Naive vs treatment experienced

• HCV genotype

• HCV RNA level

• Race

• IL28B type

Likelihood of disease progression

• Histologic staging

Likelihood of tolerating IFN + RBV

Page 74: Family Practitioner and HCV-Related Liver Disease Prof. Eli Zuckerman, M.D. Liver Unit Haifa and Western Galilee District and Carmel Medical Center Clalit.

: ומסקנות Take –home“ סיכוםmessage ”

גורמי בזיהוי מכרעת חשיבות המשפחה רופא ופעולת גורמי לערנות בזיהוי מכרעת חשיבות המשפחה רופא ופעולת לערנותב לזיהום ב סיכון לזיהום ל, HCVHCVסיכון סקירה בדיקות וביצוע החולים ל, איתור סקירה בדיקות וביצוע החולים איתור

HCVHCV. בסיכון .לחולים בסיכון לחולים

תפקודי של ראשונית הערכה ביצוע המשפחה רופא תפקודי באחריות של ראשונית הערכה ביצוע המשפחה רופא באחריות . לטיפול, מתאימים חולים ובחירת וירולוגים מדדים הערכת . כבד לטיפול, מתאימים חולים ובחירת וירולוגים מדדים הערכת כבד

ב ב הטיפול על HCVHCVהטיפול המשפיעות לוואי בתופעות וכרוך על ממושך המשפיעות לוואי בתופעות וכרוך ממושךמלאה להחלמה להביא עשוי מאידך אך החיים ואיכות מלאה התפקוד להחלמה להביא עשוי מאידך אך החיים ואיכות התפקוד

. המקרים ברוב הנגיפי .מהזיהום המקרים ברוב הנגיפי מהזיהום

השגת השגתSVRSVR , בהתקדמות האטה היסטולוגי לשיפור , מביאה בהתקדמות האטה היסטולוגי לשיפור מביאה ) בשיעור ) ירידה מתקדם פיברוזיס של במקרה ( המחלה בשיעור ) ירידה מתקדם פיברוזיס של במקרה המחלה

הופעת ובשיעור הופעת הסיבוכים ובשיעור .HCCHCCהסיבוכים צירוזיס עם .בחולים צירוזיס עם בחולים

Page 75: Family Practitioner and HCV-Related Liver Disease Prof. Eli Zuckerman, M.D. Liver Unit Haifa and Western Galilee District and Carmel Medical Center Clalit.

: ומסקנות Take –home“ סיכוםmessage ”

את הכוללים פרמטרים מספר על מתבססת הטיפולית את ההחלטה הכוללים פרמטרים מספר על מתבססת הטיפולית ההחלטה , , , , חומרת הנגיפי העומס הויראלי הגנוטיפ רקע מחלות החולה , גיל , , , חומרת הנגיפי העומס הויראלי הגנוטיפ רקע מחלות החולה גיל

- , ל גנטי פולימורפיזם קביעת הקרוב ובעתיד הכבד - מחלת , ל גנטי פולימורפיזם קביעת הקרוב ובעתיד הכבד ..BB2828ILILמחלת על ומבוסס אישית מותאם טיפול הינו ויראלי האנטי על הטיפול ומבוסס אישית מותאם טיפול הינו ויראלי האנטי הטיפול

. הטיפול כדי תוך המוקדמת הוירולוגית והתגובה הויראלי . הגנוטיפ הטיפול כדי תוך המוקדמת הוירולוגית והתגובה הויראלי הגנוטיפ

ומלאה רציפה נטילה על בפקוח מכרעת חשיבות המשפחה ומלאה לרופא רציפה נטילה על בפקוח מכרעת חשיבות המשפחה לרופאהתרופתי ) הטיפול התרופתי )של הטיפול בהשגת(, adherenceadherenceשל בהשגת(, הקשורה עידוד, עידוד, SVRSVRהקשורה

בשלב לוואי בתופעות וטיפול ובזיהוי הטיפול בזמן בחולה בשלב ותמיכה לוואי בתופעות וטיפול ובזיהוי הטיפול בזמן בחולה ותמיכהמוקדם. מוקדם.

הכוללים רבים גורמים בין פעולה בשיתוף תלויה בטיפול הכוללים ההצלחה רבים גורמים בין פעולה בשיתוף תלויה בטיפול ההצלחה , , " , , המשפחה רופא ס עו המרפאה אחות ומשפחתו החולה , את , " , , המשפחה רופא ס עו המרפאה אחות ומשפחתו החולה אתלסיוע הרלבנטיים בתחומים ומומחים המטפלת הכבד לסיוע מרפאת הרלבנטיים בתחומים ומומחים המטפלת הכבד מרפאת

. הגורמים כל בין מוצלח לתיאום לטיפול הקשורות הלוואי . בתופעות הגורמים כל בין מוצלח לתיאום לטיפול הקשורות הלוואי בתופעות . הטיפול בהצלחת מכרעת חשיבות המשפחה רופא . באמצעות הטיפול בהצלחת מכרעת חשיבות המשפחה רופא באמצעות

Page 76: Family Practitioner and HCV-Related Liver Disease Prof. Eli Zuckerman, M.D. Liver Unit Haifa and Western Galilee District and Carmel Medical Center Clalit.