FAKTOR RISIKO MEROKOK PADA PASIEN THYROID EYE...

FAKTOR RISIKO MEROKOK PADA PASIEN

THYROID EYE DISEASE

OLEH

Yoyok Nike Subagio

NPM : 131221150505

TESIS

Untuk memenuhi salah satu syarat ujian guna memperoleh gelar Dokter

Spesialis Mata Program Pendidikan Dokter Spesialis Mata -1

Bagian Kajian Utama Ilmu Kesehatan Mata

PROGRAM PENDIDIKAN DOKTER SPESIALIS MATA

FAKULTAS KEDOKTERAN

UNIVERSITAS PADJADJARAN

BANDUNG

2020

FAKTOR RISIKO MEROKOK PADA PASIEN

THYROID EYE DISEASE

HALAMAN PENGESAHAN

Oleh

Yoyok Nike Subagio

NPM : 131221150505

TESIS

Untuk memenuhi salah satu syarat ujian guna memperoleh gelar Dokter

Spesialis Mata Program Pendidikan Dokter Spesialis Mata -1

Bagian Kajian Utama Ilmu Kesehatan Mata

Telah disetujui oleh Tim Pembimbing pada tanggal

Seperti tertera di bawah ini

Bandung, 29 Desember 2020

Dr. M. Rinaldi Dahlan, dr., Sp. M(K)

Pembimbing 1

dr. Syumarti, Sp. M(K), M.Sc

Pembimbing 2

Dr. Hikmat Permana, dr., SpPD-KEMD

Pembimbing 3

i

PERNYATAAN

Dengan ini saya menyatakan bahwa :

1. Karya tulis saya ini, adalah asli dan belum pernah diajukan untuk

mendapatkan gelar akademik (sarjana, magister, dan/atau doktor) baik

dari Universitas Padjadjaran maupun di perguruan tinggi lain.

2. Karya tulis ini adalah murni gagasan, rumusan, dan penelitian saya

sendiri, tanpa bantuan dari pihak lain, kecuali arahan dari Tim

Pembimbing.

3. Dalam karya tulis ini tidak terdapat karya atau pendapat yang telah ditulis

atau dipublikasikan orang lain kecuali secara tertulis dengan jelas

dicantumkan sebagai acuan dalam naskah dengan disebutkan naskah

pengarang dan dicantumkan dalam daftar pustaka.

4. Pernyataan ini saya buat dengan sesungguhnya dan apabila di kemudian

hari terdapat penyimpangan dan ketidakbenaran dalam pernyataan ini,

maka saya bersedia menerima sanksi akademik berupa pencabutan gelar

yang telah diperoleh karena karya ini, serta sanksi lainnya sesuai dengan

norma yang berlaku di perguruan tinggi.

Bandung, Desember 2020

Yang membuat pernyataan,

Yoyok Nike Subagio, dr.

131221150505

ii

ABSTRAK

LatarBelakang: Thyroid-Associated Ophthalmopathy (TAO), yang dikenal

sebagai Graves Ophthalmopathy (GO) atau Thyroid Eye Disease (TED), adalah

penyebab paling umum penyakit orbital pada orang dewasa dan penyebab

morbiditas pasien. Penyebab utama TED pada orbita adalah adanya peradangan,

yang mengakibatkan terjadinya produksi berlebih dari glycosaminglycans (GAG)

dan adipogenesis. Proses ini diinduksi oleh pelepasan sitokin inflamasi lokal.

Salah satu faktor risiko yang dicurigai berhubungan dengan tingkat

keparahan TED adalah rokok.Asap tembakau mengandung zat sianida yang

ketika dihisap akan diubah menjadi tiosianat kimia yang dapat mempengaruhi

fungsi dari kelenjar tiroid.

Tujuan: Untuk mengetahui apakah rokok merupakan faktor risiko TED.

Metode: Penelitian ini adalah penelitian observasional analitik dengan rancangan

cross-sectional. Seluruh pasien yang telah memenuhi kriteria inklusi akan

dimasukkan sebagai subjek penelitian. Pengambilan sampel penelitian dilakukan

secara consecutive sampling

Hasil: Dari analisis didapatkan perbandingan karakteristik subjek penelitian pada

kelompok pasien dengan TED dan tanpa TED sebagai faktor risiko terjadinya

TED didapatkan hanya variabel terapi yang memberikan hasil yang bermakna

dengan nilai p= 0.012. pada tabel 4.2 perbandingan antara jumlah rokok, jenis

rokok, paparan asap rokok dan status merokok sebagai faktor risiko terjadinya

TED, didapatkan hasil yang bermakna pada semua variabel yang di teliti (nilai

p

iii

ABSTRACT

Background: Thyroid-Associated Ophthalmopathy (TAO), known as Graves

Ophthalmopathy (GO) or Thyroid Eye Disease (TED), is the most common cause

of orbital disease in adults and a significant cause of morbidity in patients with

Graves' disease. The main cause of TED is inflammation, which results in the

overproduction of glycosaminglycans (GAG) and adipogenesis. This process

thought to be induced by the release of local inflammatory cytokines. One of risk

factor that associated with TED severity was smoking. Tobacco smoke contains

cyanide which when inhaled is converted into chemical thyocyanates that can

affect the function of the thyroid gland.

Objective: To determine whether smoking is a risk factor for TED.

Methods: This study was an analytic observational study with a cross-sectional

design. All patients who met the inclusion criteria will be included as study

subjects. The research sample was taken by consecutive sampling

Results: From the comparative analysis of the comparison of the study subjects in

the patient group with TED and without TED as a risk factor for which TED was

applied, it was found that only the therapeutic variables gave the results obtained

with a value of p = 0.012. In table 4.2, the comparison between the number of

cigarettes, type of cigarette, exposure to cigarette smoke and smoking status as a

risk factor is obtained, the results obtained for all the variables studied (p value

iv

KATA PENGANTAR

Puji syukur penulis panjatkan kepada Allah SWT, atas karunia dan

rahmatNya sehingga tesis ini dapat diselesaikan. Tesis ini disusun untuk

memenuhi salah satu syarat untuk memperoleh gelar dokter spesialis pada

Program Pendidikan Dokter Spesialis 1 (PPDS-I) Ilmu Kesehatan Mata Fakultas

Kedokteran Universitas Padjadjaran/Pusat Mata Nasional (PMN) Rumah Sakit

Mata Cicendo.

Penulis menyampaikan rasa hormat kepada Prof. Dr. Rina Indiastuti, S.E.,

M.SIE selaku Rektor Universitas Padjadjaran Bandung dan Dr. Med. Setiawan,

dr., AIFM selaku Dekan Fakultas Kedokteran Universitas Padjadjaran yang telah

memberikan kesempatan kepada penulis untuk menempuh Program Pendidikan

Dokter Spesialis 1 Ilmu Kesehatan Mata Fakultas Kedokteran Universitas

Padjadjaran.

Penulis mengucapkan terima kasih kepada Irayanti, dr., Sp.M(K), MARS

selaku Direktur Utama PMN Rumah Sakit Mata Cicendo Bandung, Irayanti,dr.,

Sp.M(K),MARS selaku Direktur Utama dan Dr. Feti Karfiati Memed, dr.,

Sp.M(K), M.Kes., selaku Direktur Medik dan Keperawatan, dan Pendidikan yang

telah memberikan kesempatan untuk dapat belajar, bekerja, dan menggunakan

sarana dan prasarana di Rumah Sakit Mata Cicendo.

Terima kasih sebesar-besarnya penulis sampaikan kepada Dr. Budiman,

dr., Sp.M(K), M.Kes., selaku Kepala Departemen Ilmu Kesehatan Mata Fakultas

Kedokteran Universitas Padjadjaran, Dr. Irawati Irfani, dr., Sp.M(K), M.Kes.,

v

sebagai Ketua Program Studi Ilmu Kesehatan Mata Fakultas Kedokteran

Universitas Padjadjaran, beserta seluruh staf pengajar Ilmu Kesehatan Mata

Fakultas Kedokteran Universitas Padjadjaran untuk segala ilmu dan dukungan

yang diberikan, serta telah menjadi teladan bagi penulis selama menempuh

pendidikan.

Ucapan terima kasih dan penghargaan yang luar biasa penulis sampaikan

kepada Dr. M. Rinaldi Dahlan, dr., SpM(K), selaku pembimbing I dan dr.

Syumarti, Sp. M(K), M.Sc, selaku pembimbing II dan Dr. Hikmat Permana, dr.,

SpPD-KEMD selaku pembimbing III yang dengan sabar membimbing,

memberikan masukan dan arahan selama penelitian berlangsung sehingga

penelitian ini berjalan dengan lancar sampai tahap akhir penyelesaian tesis ini.

Penulis menyampaikan ucapan terima kasih kepada Dr. Irawati Irfani, dr.,

Sp.M(K), M.Kes., selaku Ketua Sidang, Susanti Natalya Sirait, dr., SpM(K),

M.Kes selaku penilai, Dr. Shantie F. Boesoerie, dr., SpM(K), selaku penilai dan

dr. Aldiana Halim, SpM(K) yang telah banyak memberikan masukan dan

gagasan sehingga pada akhirnya tesis ini dapat diselesaikan dengan baik. Ucapan

terima kasih tak lupa diucapkan kepada seluruh pegawai Poli Rekonstruksi dan

Oculoplasti PMN Rumah Sakit Mata Cicendo dan Ibu Nurvita Trianasari yang

telah membantu dalam pengumpulan dan pengolahan data penelitian ini.

Penulis mengucapkan terima kasih kepada Ibu Sri Ambarwati, Ibu

Mumbaryatun, Bapak Ajat Sudrajat, dan Mas Ludfi selaku staf sekretariat dan

pustakawan Ilmu Kesehatan Mata Fakultas Kedokteran Universitas Padjadjaran

yang telah banyak membantu penulis selama masa pendidikan. Terima kasih juga

vi

disampaikan kepada seluruh karyawan PMN Rumah Sakit Mata Cicendo atas

segala bantuan dan kerjasama yang terjalin selama masa pendidikan.

Penulis mengucapkan terima kasih kepada seluruh rekan residen Ilmu

Kesehatan Mata Fakultas Kedokteran Universitas Padjadjaran atas

kebersamaannya selama menempuh pendidikan, teristimewa kepada keluarga

penulis dari angkatan Maret 2016; Viora Rianda Piscaloka, Joan Sherlone T.H.,

Angel F. Marnida S., Prettyla Yollamanda, Dian Paramitasari, Sindi Dwijayanti,

Lucky Fitrada, dan Rizki Rahma Nauli, serta kakak-kakak tersayang; Mega

Wulan, Dianita Veulina, Grace Farinthska, Mendy Candella, Niluh Putu Ayu,

Sonie Umbara, dan Puti Ayu Tiara.

Penghormatan, cinta dan rasa syukur tak terhingga ditujukan kepada

keluarga tercinta yang senantiasa dirindukan penulis; Monik Perwitasari dr., M.

Cakra Athaya Subagio, M. Hafiz Erlangga Subagio, M. Rayyan Alfarizqi

Subagio, serta untuk orang tua terkasih dengan segenap adik-adik tercinta;

Sanimun, Suparmi, Erma Budi Susilowati, Rizal Tri Susilo, Nono Sudiono, Siti

Djunaeni, Yudha Perwira Putra, Mirda Tiarasari yang telah memberikan kasih,

kehangatan, tawa, dan doa kepada penulis. Akhir kata, semoga Allah SWT

melimpahkan seluruh karma baik atas semua yang telah diberikan oleh pihak-

pihak yang membantu penulis dalam menyelesaikan pendidikan ini.

vii

Bandung, November 2020

Penulis,

Yoyok Nike Subagio

viii

DAFTAR ISI

LEMBAR PERNYATAAN ............................................................................. i

ABSTRAK ........................................................................................................ ii

ABSTRACT....................................................................................................... iii

KATA PENGANTAR ...................................................................................... iv

DAFTAR ISI ....................................................................................................viii

DAFTAR GAMBAR ........................................................................................ xi

DAFTAR TABEL ............................................................................................ xii

DAFTAR LAMPIRAN ....................................................................................xiii

DAFTAR SINGKATAN ..................................................................................xiv

BAB I PENDAHULUAN .......................................................................... 1

1.1 Latar Belakang ................................................................................ 1

1.2 Rumusan Masalah............................................................................ 5

1.3 Tujuan Penelitian ............................................................................. 5

1.4 Kegunaan Penelitian ........................................................................ 5

1.4.1 Kegunaan Ilmiah ............................................................................. 5

1.4.2 Kegunaan Praktis ............................................................................. 5

BAB II KAJIAN PUSTAKA, KERANGKA PEMIKIRAN DAN

HIPOTESIS ..................................................................................................... 6

2.1 Kajian Pustaka ................................................................................. 6

2.1.1 Anatomi Orbita Manusia .................................................................. 6

2.1.2 Kelenjar Tiroid ................................................................................ 8

2.1.3 Penyakit Gangguan Tiroid ............................................................... 11

ix

2.1.4 Thyroid Eye Disease ...................................................................... 15

2.1.5 Efek merokok pada Thyroid Eye Disease ......................................... 24

2.2 Kerangka Pemikiran ........................................................................ 28

2.2.1 Alur Kerangka Pemikiran ................................................................ 31

2.3 Premis dan Hipotesis ....................................................................... 32

2.3.1 Premis ............................................................................................. 32

2.3.2 Hipotesis.......................................................................................... 32

BAB III SUBJEK DAN METODE PENELITIAN ..................................... 33

3.1 Objek dan Sampel Penelitian ........................................................... 33

3.1.1 Subjek Penelitian ............................................................................. 33

3.1.2 Sampel............................................................................................. 33

3.1.3 Pemilihan Sampel ............................................................................ 33

3.1.4 Kriteria Inklusi ................................................................................ 34

3.1.5 Kriteria Eksklusi .............................................................................. 34

3.1.6 Penentuan Besar Sampel .................................................................. 34

3.2 Metode Penelitian ............................................................................ 35

3.2.2 Rancangan Penelitian ....................................................................... 35

3.2.2.1 Bebas dan Tergantung ..................................................................... 36

3.2.3 Definisi Operasional ........................................................................ 36

3.2.4 Cara Kerja dan Teknik Pengambilan Data ........................................ 39

3.2.5 Rancangan Analisis ......................................................................... 40

3.2.6 Tempat dan Waktu Penelitian .......................................................... 41

3.2.7 Implikasi / Aspek Etik Penelitian ..................................................... 41

x

3.3 Alur Penelitian ................................................................................ 43

BAB IV HASIL PENELITIAN DAN PEMBAHASAN .............................. 44

4.1 Hasil Penelitian ................................................................................ 44

4.2 Uji Hipotesis .................................................................................... 47

4.3 Pembahasan ..................................................................................... 47

BAB V SIMPULAN DAN SARAN ............................................................ 52

5.1 Simpulan ......................................................................................... 52

5.2 Saran ............................................................................................... 52

DAFTAR PUSTAKA ....................................................................................... 53

xi

DAFTAR GAMBAR

Gambar 2.1. Otot Ekstraokuler ……………............................................ 7

Gambar 2.2. Anatomi Tiroid ……………………................................... 9

Gambar 2.3. Interaksi antara Orbital Fibroblast dan Proses Autoimun

Menuju Perubahan Jaringan Karakteristik

Ophthalmopathy Graves ……………………....................

21

xii

DAFTAR TABEL

Tabel 4.1 Perbandingan Karakteristik Subjek Penelitian pada kelompok

pasien dengan TED dan Tanpa TED …….......

45

Tabel 4.2 Perbandingan antara Jumlah Rokok, Jenis Rokok, Status

Merokok …………………………………........................

46

xiii

DAFTAR LAMPIRAN

Lampiran 1 Surat Persetujuan Komite

Etik………………………………..………………..

56

Lampiran 2 Data Hasil

Penelitian…………………………………………

58

Lampiran 3 Perhitungan Analisis

Statistik………………………………...………………..

62

Lampiran 4 Kuesioner …………………………………...…………… 85

Lampiran 5 Daftar Riwayat Hidup

………………………………………...………………..

86

xiv

DAFTAR SINGKATAN

AS : Amerika Serikat

cAMP : Cyclic Adenosine Monophosphate

CN : Cranial Nerve

FT4 : Free Thyroxine

FT3 : Free Triiodothyronine

GAG : Glycosaminglycans

GO : Graves Ophthalmopathy

HLA-DR : Human Leucocyte Antigen-DR

IgG : Imunoglobulin G

IGF-1 : Insulin-Like Growth Factor-1

LATS : Long-Acting Thyroid Stimulator

Ofs : Orbital fibroblast

TAO : Thyroid-Associated Ophthalmopaty

TBII TSH : Binding Inhibitor Immunoglobulin Thyroid Stimulating Hormone

TED : Thyroid Eye Disease

TNF : Tumor Necrosis Factor

TRH : Thyrotropin-Releasing Hormone

TSH : Thyroid Stimulating Hormone

https://en.wikipedia.org/wiki/Thyroid-stimulating_hormonehttps://en.wikipedia.org/wiki/Thyrotropin-releasing_hormonehttps://en.wikipedia.org/wiki/Thyroid-stimulating_hormone

xv

TSI : Thyroid stimulating immunoglobulin

T3 : Triiodothyronine

T4 : Tiroksin

https://www.alodokter.com/ini-kegunaan-pemeriksaan-hormon-tiroksin

1

BAB I

PENDAHULUAN

1.1 Latar Belakang

Thyroid-Associated Ophthalmopathy (TAO), yang dikenal sebagai Graves

Ophthalmopathy (GO) atau Thyroid Eye Disease (TED), adalah penyebab paling

umum penyakit orbital pada orang dewasa dan merupakan penyebab

signifikan morbiditas pada pasien dengan penyakit Graves. Penyakit ini

merupakan suatu proses autoimun, yang berpotensi mengancam penglihatan,

merusak penampilan dan menurunkan kualitas hidup. TED pada umumnya terjadi

pada penyakit graves. Terdapat sekitar 25-50% pasien

dengan hipertiroidisme Graves dengan keterlibatan mata yang dapat mengancam

penglihatan karena neuropati optik atau kerusakan kornea pada 3-5% pasien.1-3

Penyakit graves adalah kondisi inflamasi autoimun yang merupakan

kelainan multisistem yang meliputi satu atau lebih keadaan seperti tirotoksikosis,

oftalmopati, limfadenopati, dermatopati dan meningkatnya kadar thyroid-

stimulating immunoglobulins dalam darah. Insidensi kejadian penyakit graves di

Amerika Serikat sekitar 0.4%, dan di Inggris sekitar 0.3%. Penderita perempuan

lebih banyak 6 sampai 7 kali lipat dibandingkan dengan laki-laki, dan umur

penderita umumnya sekitar 30-50 tahun. Sebuah studi di Amerika tentang pasien

penyakit graves di dapatkan tingkat insiden secara keseluruhan untuk wanita

adalah 16 kasus per 100.000 penduduk per tahun, sedangkan untuk pria adalah 3

kasus per 100.000 penduduk per tahun. Thyroid Eye Disease lebih sering terjadi

pada wanita dibanding pria (86% dibandingkan 14% kasus). Tingkat insiden

https://www.sciencedirect.com/topics/nursing-and-health-professions/morbidityhttps://www.sciencedirect.com/topics/medicine-and-dentistry/graves-diseasehttps://www.sciencedirect.com/topics/medicine-and-dentistry/hyperthyroidismhttps://www.sciencedirect.com/topics/nursing-and-health-professions/optic-nerve-disease

2

puncak pada wanita terjadi pada kelompok usia 60-64 tahun, dan 45-49 tahun

pada pria.4-7

Thyroid Eye Disease merupakan penyebab tersering proptosis unilateral

atau bilateral pada dewasa. Gejala dan tanda klinis TED yang sering muncul pada

kasus ringan, terdiri dari iritasi okular, mata kering dan perih, bila kasus sudah

lebih berat dapat terjadi fotofobia, epifora, diplopia, dan merasakan adanya

tekanan di belakang bola mata. Tanda klinis merupakan suatu karakteristik dan

mencakup kombinasi dari retraksi kelopak mata, proptosis, miopati ekstraokuler

restriktif dan neuropati optik. Penyebab utama TED pada orbita adalah adanya

peradangan, yang mengakibatkan terjadinya produksi berlebih dari

glycosaminglycans (GAG) dan adipogenesis. Proses ini diperkirakan diinduksi

oleh pelepasan sitokin inflamasi lokal.1, 2, 8

Sejak diketahui pertama kali, banyak peneliti yang telah mempelajari

sejumlah faktor risiko yang dapat membuat perkembangan atau memburuknya

kondisi dari TED ini. Secara sederhana faktor – faktor risiko TED dibagi menjadi

dua, kelompok faktor eksternal yaitu merokok, paparan yodium radioaktif,

distiroidisme dan kelompok faktor internal yaitu usia, genetik, jenis kelamin.

Salah satu faktor risiko eksternal yang dicurigai berhubungan dengan

perkembangan atau penurunan TED adalah berhubungan dengan rokok. 9

Senyawa tembakau diduga bertindak dalam beberapa cara yang mungkin

berhubungan dengan TED. Perubahan jaringan lunak orbita adalah salah satu

mekanisme utama di mana merokok kemungkinan dapat mempengaruhi

perkembangan dari TED. Pada perokok terdapat keterlibatan orbita tiga kali lebih

3

besar dan mungkin memiliki oftalmopati yang lebih parah dan

berkepanjangan. Merokok juga berkaitan dengan eksaserbasi oftalmopati setelah

menjalani terapi. Dalam penelitian yang dilakukan oleh A Sadeghi-Tari. dkk,

perokok memiliki jumlah proptosis yang lebih besar dan penyakit yang lebih aktif

dan berat daripada bukan perokok atau orang yang memiliki riwayat perokok. 10, 11

Pembentukan radikal superoksida dan hipoksia jaringan mungkin terlibat

dalam proses perkembangan ke arah TED. Radikal superoksida dapat

menginduksi fibroblast orbital pada pasien dengan TED, untuk perkembangannya

sendiri tergantung dari jumlah rokok, dan banyaknya asap rokok sendiri yang

masuk ke dalam tubuh sehingga dapat menghasilkan berbagai oksidan dan radikal

bebas. Hipoksia jaringan juga dapat merangsang fibroblas orbital, dan

mensintesis GAG. Fibroblas orbital yang bertambah telah terbukti meningkatkan

ekspresi antigen leukosit manusia (HLA-DR), menunjukkan mekanisme yang

memungkinkan dengan merokok dapat mengubah respons imun orbital pada TED.

Untuk pasien perokok yang memiliki penyakit Graves lima kali lebih besar

kemungkinannya untuk berkembang menjadi TED daripada pasien yang bukan

perokok dengan penyakit Graves. Terdapat hubungan antara rokok dan keparahan

TED, termasuk keparahan TED yang berhubungan dengan jumlah rokok yang

dihisap per hari dan persentase perokok berat yang lebih tinggi pada pasien

dengan oftalmopati yang lebih parah. Beberapa studi prospektif, menyebutkan

bahwa mantan perokok memiliki risiko lebih rendah untuk berkembang menjadi

TED dibandingkan dengan perokok.3, 12

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Sadeghi-Tari%20A%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=27540833

4

Menurut Riset Kesehatan Dasar 2013 sebanyak 51,1 persen rakyat

Indonesia adalah perokok aktif dan merupakan yang tertinggi di ASEAN. Hal ini

sangat jauh berbeda dengan negara-negara tetangga, misalnya: Brunei Darusallam

0,06% dan Kamboja 1,15%. Pada tahun 2013, 43,8% perokok berasal dari

golongan lemah; 37,7% perokok hanya memiliki ijazah SD; petani, nelayan dan

buruh mencakup 44,5% perokok aktif. 33,4% perokok aktif berusia di antara 30

hingga 34 tahun. Sebanyak 1,1% perempuan Indonesia adalah perokok aktif,

walaupun tentunya perokok pasif akan lebih banyak. 13

Faktor risiko eksternal tersebut penting untuk diketahui oleh klinisi agar

dapat memprediksi jalan penyakit TED dan mempermudah Pengambilan

keputusan klinis untuk tatalaksananya. Sejauh ini, hanya sedikit faktor risiko yang

dibahas, diantaranya efek merokok pada pasien graves. Merokok adalah risiko

yang dapat dicegah agar tidak berkembang menjadi TED, dan tingkat keparahan

TED terkait dengan jumlah rokok yang dikonsumsi per hari. Dengan besarnya

jumlah perokok yang cukup besar di indonesia, dan mengingat adanya perbedaan

dari genetik, ras dan wilayah, maka penulis tertarik untuk melakukan penelitian

dan menganalisis apakah merokok merupakan faktor risiko pada penderita TED di

Indonesia, yang akan menjadi dasar bahwa mengkonsumsi rokok berisiko untuk

terjadinya TED, sehingga dibuat tema sentral sebagai berikut:

Thyroid Eye Disease merupakan penyebab signifikan morbiditas pada

pasien dengan penyakit Graves, penyakit graves sendiri merupakan penyebab

paling umum untuk terjadinya hipertiroid. Pada kelainan hipertiroid terjadi

peningkatan kadar tiroksin bebas (FT4), triiodothyronine bebas (FT3), atau

keduanya mengarah pada kondisi hipermetabolik tirotoksikosis. TED merupakan

penyebab tersering proptosis unilateral atau bilateral pada dewasa. Mekanisme

utama TED adalah peradangan, dimana terjadi produksi berlebih dari

glycosaminglycans (GAG), dan adipogenesis yang didorong oleh pelepasan

https://id.wikipedia.org/wiki/ASEANhttps://www.sciencedirect.com/topics/nursing-and-health-professions/morbidityhttps://www.sciencedirect.com/topics/medicine-and-dentistry/graves-disease

5

sitokin inflamasi. Salah satu faktor risiko eksternal yang dicurigai berhubungan

dengan perjalanan penyakit (TED) adalah merokok yang dapat meningkatkan

keterlibatan orbita tiga kali lebih besar dan menyebabkan perubahan jaringan

lunak orbita. Proses ini dimulai dari fase aktif (inflamasi) dimana terjadi

pelepasan sitokin yang merangsang fibroblas orbital untuk berkembang dan

menghasilkan mucopolysaccharides, yang menyerap air. Akibatnya, otot-otot

ekstraokular menebal dan volume adiposa serta jaringan ikat retroorbita akan

meningkat sehingga akan mengakibatkan adanya gangguan pada orbita seperti

gangguan gerak bola mata dan diplopia. Asap tembakau mengandung zat sianida

yang ketika dihisap akan diubah menjadi tiosianat kimia yang dapat

mempengaruhi fungsi dari kelenjar tiroid. Oleh karena itu penulis ingin meneliti

apakah merokok menjadi faktor risiko peningkatan terjadinya TED pada pasien

dengan hipertiroid

1.2 Rumusan Masalah

Apakah merokok merupakan faktor risiko bagi terjadinya TED pada

pasien hipertiroid.

1.3 Tujuan Penelitian

Untuk mengetahui apakah merokok merupakan faktor risiko TED.

1.4 Kegunaan Penelitian

Penelitian ini diharapkan dapat berguna sebagai ilmu pengetahuan dan

memiliki manfaat sebagai berikut :

1.4.1 Kegunaan Ilmiah

Penelitian ini di harapkan menjadi bukti ilmiah dalam perkembangan ilmu

kesehatan mata, khususnya sebagai tambahan ilmu pengetahuan tentang faktor

risiko merokok pada pasien graves.

1.4.2 Kegunaan praktis

Hasil penelitian ini diharapkan menjadi pertimbangan bagi klinisi dalam

memberikan penjelasan bagi pasien dengan TED mengenai faktor risiko eksternal

yang dapat berpengaruh dalam perjalanan penyakitnya.

https://www.verywellhealth.com/the-thyroid-gland-and-thyroid-hormones-4149834

6

BAB II

KAJIAN PUSTAKA, KERANGKA PEMIKIRAN, PREMIS DAN

HIPOTESIS

2.1 Kajian Pustaka

2.1.1 Anatomi Orbita Manusia

Mata dibagi menjadi segmen anterior dan segmen posterior. Segmen anterior

terdiri dari kornea, iris dan lensa dan segmen posterior yang lebih besar, terdiri dari

koroid, retina, humor vitreous, dan saraf optik. Mata berada di dalam rongga

pelindung yang disebut rongga orbita. Dalam rongga orbita terdapat enam otot

ekstraokular di rongga orbita melekat pada mata. Otot-otot ini berfungsi untuk

menggerakkan mata ke atas, ke bawah, dari sisi ke sisi, dan memutar mata. 1). Otot

rektus superior berfungsi untuk gerakan adduksi dan rotasi medial bola mata, 2). Otot

rektus inferior berfungsi untuk gerakan adduksi dan rotasi lateral bola mata, 3). Otot

oblik inferior untuk berfungsi adduksi dan elevasi, 4). Otot rektus medial berfungsi

untuk pergerakan adduksi, ke empat otot ini dipersarafi oleh nervus okulomotor (CN

III), 5). Otot rektus lateral berfungsi untuk gerakan abduksi bola mata yang

dipersarafi oleh nervus abdusen (CN VI), 6). Otot oblik superior berfungsi untuk

gerakan abduksi bola mata yang dipersarafi oleh nervus troklearis (CN IV). Fungsi

otot ekstraokular dapat dinilai secara bersamaan dengan otot ekstraokular lainnya

selama pemeriksaan klinis. Pergerakan otot ekstraokular dapat dinilai dengan

meminta pasien melihat ke sembilan arah. 14, 15, 16

https://www.aao.org/eye-health/anatomy/eye-muscleshttps://www.aao.org/eye-health/anatomy/eye-muscleshttps://teachmeanatomy.info/head/cranial-nerves/oculomotor/https://teachmeanatomy.info/head/cranial-nerves/oculomotor/https://teachmeanatomy.info/head/cranial-nerves/oculomotor/https://teachmeanatomy.info/head/cranial-nerves/oculomotor/https://teachmeanatomy.info/head/cranial-nerves/trochlear-nerve/

7

Gambar 2.1 Otot Ekstraokuler16

Untuk mengendalikan gerakan bola mata terdapat 3 pasang otot yang cara

kerjanya bersifat antagonis yaitu: otot rektus lateral dan medial, otot rektus superior

dan inferior, dan otot obliq superior dan inferior. Otot-otot ini bertanggung jawab

untuk pergerakan mata pada tiga sumbu yang berbeda: 1). Gerakan horisontal, baik

ke arah hidung (adduksi) atau menjauh dari hidung (abduksi); 2). Gerakan vertikal,

baik elevasi atau depresi; dan torsional, 3). Gerakan diagonal yang membuat mata

bergerak ke arah hidung (intorsi) atau menjauh dari hidung (ekstorsi). Gerakan

horizontal dikendalikan sepenuhnya oleh otot-otot rektus medial dan lateral; otot

rektus medialis bertanggung jawab untuk adduksi, otot rektus lateral untuk

abduksi. Gerakan vertikal membutuhkan tindakan terkoordinasi dari otot-otot rektus

superior dan inferior, serta otot-otot oblik.16

Rektus Superior

Rektus Medial

Rektus Inferior Oblik Inferior

Rektus Lateral

Oblik Superior

8

2.1.2 Kelenjar Tiroid

Kelenjar tiroid adalah kelenjar berbentuk kupu-kupu yang terletak di pangkal

leher, terdiri dari dua lobus yang berada di kedua sisi trakea. Kelenjar tiroid

merupakan perkembangan dari suatu evaginasi epitel faring yang turun sebagai

bagian dari duktus tiroglosus dari foramen sekum, terletak di leher bagian anterior.

Berat tiroid dewasa normal sekitar 15 sampai 25 gram. Kelenjar tiroid memiliki

banyak jaringan kapiler intra kelenjar yang di pasok oleh arteri tiroidalis superior dan

inferior. Serat saraf dari ganglia simpatis servikalis secara tidak langsung

mempengaruhi sekresi tiroid dengan bekerja pada pembuluh darah. Tiroid dibagi oleh

sekat tipis yang menjadi lobulus-lobulus yang terdiri dari 20 sampai 40 folikel.

Folikel ini dilapisi oleh epitel kuboid dan terisi oleh tiroglobulin positif. Tiroid

melepaskan hormon yang diperlukan untuk banyak fungsi vital tubuh, termasuk

metabolisme, detak jantung, suhu tubuh, pertumbuhan dan perkembangan. 17, 18

Ada tiga hormon yang diproduksi dan dilepaskan oleh kelenjar tiroid,

yaitu tiroksin (T4), triiodothyronine (T3), dan kalsitonin. Kalsitonin juga berperan

dalam homeostasis kalsium. Sekresi dua hormon tiroid diatur oleh Thyroid

Stimulating Hormone (TSH), yang dikeluarkan dari kelenjar hipofisis

anterior . Thyroid Stimulating Hormone diatur oleh Thyrotropin-Releasing

Hormone (TRH), yang diproduksi oleh hipotalamus.

https://www.alodokter.com/risiko-penyakit-yang-mengintai-kelenjar-tiroidhttps://www.alodokter.com/ini-kegunaan-pemeriksaan-hormon-tiroksinhttps://en.wikipedia.org/wiki/Calcitoninhttps://en.wikipedia.org/wiki/Calcium_metabolism#Regulation_of_calcium_metabolismhttps://en.wikipedia.org/wiki/Thyroid-stimulating_hormonehttps://en.wikipedia.org/wiki/Thyroid-stimulating_hormonehttps://en.wikipedia.org/wiki/Anterior_pituitaryhttps://en.wikipedia.org/wiki/Anterior_pituitaryhttps://en.wikipedia.org/wiki/Thyroid-stimulating_hormonehttps://en.wikipedia.org/wiki/Thyrotropin-releasing_hormonehttps://en.wikipedia.org/wiki/Thyrotropin-releasing_hormonehttps://en.wikipedia.org/wiki/Hypothalamus

9

Gambar 2.2 Anatomi Tiroid 19

Karena hormon tiroid memegang peranan penting bagi tubuh, produksi yang

berlebihan maupun terlalu sedikit akan berdampak langsung kepada kesehatan tubuh

secara umum. Sebagai respon terhadap faktor-faktor trofik dari hipotalamus, tirotrof

di hipofisis anterior melepaskan TSH (tirotropin) ke dalam sirkulasi. Terikatnya TSH

ke reseptornya di epitel folikel tiroid menyebabkan pengaktifan dan perubahan

konformasi reseptor sehingga reseptor berikatan dengan protein G stimulatorik.

Pengaktifan dari protein G akan menyebabkan peningkatan kadar cAMP intrasel,

yeng merangsang pertumbuhan tiroid, dan sintesis hormon serta pelepasan melalui

protein kinase dependen cAMP. 17, 18, 20, 21

Sel epitel folikel tiroid akan merubah tiroglobulin menjadi T4 dan sebagian

kecil menjadi T3. Tiroksin dan triiodothyronine akan dilepaskan ke dalam sirkulasi

sistemik, dan sebagian besar dari peptida ini akan terikat ke protein plasma. Protein

Tulang Hyoid

Arteri tiroid superior

Carotid arteri Trachea

Isthmus

Cartilago Thyroid

https://www.alodokter.com/ini-kegunaan-pemeriksaan-hormon-tiroksin

10

pengikat ini berfungsi mempertahankan konsentrasi T3 dab T4 bebas dalam jumlah

yang terbatas, tetapi menjamin bahwa hormon tersedia bagi jaringan. Di jaringan

perifer sebagian besar T4 bebas akan mengalami deiodenasi menjadi T3. Lalu T3

akan berikatan dengan reseptor hormon tiroid di nukleus sel sasaran dengan aktivasi

sepuluh kali lipat di bandingkan T4 sehingga aktivitasnya lebih besar. Hormon tiroid

memiliki beragam efek pada sel, termasuk peningkatan katabolisme karbohidrat dan

lemak serta stimulasi sintesis protein di berbagai jenis sel. Hasil akhirnya adalah

meningkatnya laju metabolik basal. Salah satu fungsi terpenting hormon tiroid adalah

perannya dalam perkembangan otak karena tidak adanya hormon tiroid akan

memperngaruhi pertumbuhan intlektual.18

Sejumlah bahan kimia dapat menghambat fungsi kelenjar tiroid yang di sebut

goitrigen, bahan ini akan menekan sintesis T3 dan T4, kadar TSH meningkat dan

terjadi pembesaran hiperplastik kelenjar. Obat antitiroid akan menghambat oksidasi

iodida dan menghentikan pembentukan hormon tiroid, selain itu juga menghambat

deiodinasi T4 menjadi T3 pada sirkulasi jaringan perifer sehingga dapat mengurangi

gejala dari kelebihan hormon tiroid. Iodida dapat menghambat pelepasan hormon

tiroid, dalam dosis besar iodida akan menghambat proteolisis tiroglobulin. Folikel

kelenjar tiroid juga mengandung sel parafolikel atau sel C yang berfungsi untuk

membentuk dan mengeluarkan hormon kalsitonin yang berperan meningkatkan

penyerapan kalsium oleh sistem tulang dan juga menghambat resorpsi tulang oleh

osteoklas. 18

11

2.1.3 Penyakit Gangguan Tiroid

Kelenjar tiroid memiliki peran penting untuk mengatur berbagai proses

metabolisme di seluruh tubuh. Berbagai jenis gangguan tiroid mempengaruhi struktur

atau fungsi dari tiroid itu sendiri. Fungsi kelenjar tiroid diatur oleh mekanisme umpan

balik yang melibatkan otak. Ketika kadar hormon tiroid rendah, hipotalamus di otak

menghasilkan hormon yang dikenal sebagai TRH yang menyebabkan kelenjar

pituitari untuk melepaskan TSH. TSH akan merangsang kelenjar tiroid untuk

melepaskan lebih banyak T4. Karena kelenjar tiroid dikendalikan oleh kelenjar

hipofisis dan hipotalamus, gangguan jaringan ini juga dapat mempengaruhi fungsi

tiroid dan menyebabkan masalah tiroid. Ada beberapa jenis gangguan tiroid spesifik

yang meliputi: Hipotiroidisme, Hipertiroidisme, Gondok, Nodul tiroid, Kanker

tiroid.18, 21

Tirotoksikosis adalah suatu keadaan hipermetabolik akibat meningkatnya

kadar T3 dan T4 bebas dalam darah, umumnya disebabkan oleh hiperfungsi kelenjar

tiroid keadaan ini sering disebut dengan hipertiroidsme. Hipertiroidisme dibagi

menjadi 2 yaitu hipertiroidisme primer dan sekunder hal tersebut untuk mengetahui

hipertiroidsme yang berasal dari kelainan tiroid intrinsik dan yang ditimbulkan dari

proses di luar tiroid seperti tumor hipofisis. Pada hipertiroidisme terjadi serangkaian

gangguan yang melibatkan sintesis berlebihan dan sekresi hormon tiroid oleh kelenjar

tiroid. Hipertiroidisme ditandai dengan penurunan konsentrasi TSH dan konsentrasi

peningkatan hormon tiroid T 4 dan T 3. Peningkatan yang dihasilkan dalam kadar

thyroxine bebas (FT4), triiodothyronine bebas (FT3), atau keduanya mengarah pada

https://www.medicinenet.com/hyperthyroidism_pictures_slideshow/article.htmhttps://www.medicinenet.com/image-collection/pituitary_gland_picture/picture.htmhttps://www.medicinenet.com/image-collection/pituitary_gland_picture/picture.htmhttps://www.medicinenet.com/hypothyroidism/article.htmhttps://www.medicinenet.com/hyperthyroidism/article.htmhttps://www.medicinenet.com/thyroid_nodules/article.htmhttps://www.medicinenet.com/thyroid_cancer/article.htmhttps://www.medicinenet.com/thyroid_cancer/article.htm

12

kondisi hipermetabolik tirotoksikosis. Tiga penyebab tersering terjadinya

tirotoksikosis yang juga disebabkan oleh hiperfungsi kelenjar adalah Hiperplasia

difus tiroid yang 85 % kasus disebabkan oleh penyakit graves, gondok multinodular

hiperfungsional, dan adenoma tiroid hiperfungsional. 18

Manifestasi klinis dari hipertiroidisme dapat beragam dan mencakup

perubahan-perubahan yang disebabkan oleh overaktivitas sistem saraf simpatis yang

berlebihan. Jumlah hormon tiroid yang berlebihan akan menyebabkan peningkatan

laju metabolik basal sehingga pasien akan sering mengalami intoleransi terhadap

panas dan akan sering berkeringat. Peningkatan laju metabolik basal juga dapat

menyebabkan penurunan berat badan meskipun nafsu makan meningkat. Sebagian

pasein tirotoksikosis mengalami disfungsi diastolik reversibel dan gagal jantung.

Kelainan yang muncul di sistem neuromuskulus dapat menyebabkan tremor, emosi

tidak stabil, rasa cemas, sulit konsentrasi dan insomnia. 18, 22, 23

Gejala yang muncul pada mata sering menimbulkan perhatian akan

kemungkinan adanya hipertiroidisme. Mata tampak menonjol keluar dan lebar yang

disertai juga dengan terlambatnya kelopak mata saat menutup akibat dari rangsangan

simpatis yang berlebihan pada otot levator pelpebra superior. Pada TED proptosis

adalah gambaran yang hanya di jumpai pada penyakit graves. Diagnosis

tirotoksikosis di tegakkan saat pemeriksaan laboratorium untuk mencari penyebab

penurunan berat badan yang tidak jelas. 18, 22, 23

Hipertiroidisme merupakan serangkaian gangguan yang melibatkan sintesis

berlebihan dan sekresi hormon tiroid oleh kelenjar tiroid. Diagnosis hipertiroidisme

13

dapat ditegakkan berdasarkan gejala klinis dan pemeriksaan laboratorium.

Hipertiroidisme ditandai dengan penurunan konsentrasi TSH dan konsentrasi

peningkatan hormon tiroid: T 4 dan T 3. Pengukuran konsentrasi dari TSH serum

dengan menggunakan uji TSH yang sensitif merupakan pemeriksaan yang terpenting

untuk hipertiroidisme karena kadar TSH dapat berkurang, bahkan pada stadium

paling awal sekalipun saat penyakit masih subklinis. Thyroid Stimulating Hormone

yang rendah dapat dipastikan dengan pengukuran T4 bebas yang meningkat. Thyroid

Stimulating Hormone yang terikat ke reseptor pada kelenjar tiroid akan menyebabkan

pelepasan hormon tiroid terutama T4 dan pada tingkat yang lebih rendah T3,

peningkatan kadar hormon ini yang bekerja pada hipotalamus untuk mengurangi

sekresi TRH dan dengan demikian juga sintesis TSH. Setiap proses yang

menyebabkan peningkatan sirkulasi perifer hormon tiroid yang tidak terikat dapat

menyebabkan tirotoksikosis. Gangguan dari mekanisme homeostatis normal dapat

terjadi pada tingkat kelenjar hipofisis, kelenjar tiroid, atau di perifer. 18, 22, 24

Hipotiroidisme disebabkan oleh gangguan struktural atau fungsional yang

menggangu pembentukan hormon tiroid dalam kadar yang cukup. akibat produksi

hormon tiroid yang tidak mencukupi, sehingga dapat berkembang menjadi masalah

di dalam kelenjar tiroid, kelenjar hipofisis, atau hipotalamus. Kasus hipotiroidisme

dibagi menjadi hipotiroidisme primer dan sekunder, tergantung dari akibat kelainan

intrinsik dalam tiroid atau terjadi karena penyakit hipofisis. Hipotiroidisme primer

merupakan kasus yang paling sering terjadi pada kasus hipotiroidisme. 18

https://en.wikipedia.org/wiki/Thyroid-stimulating_hormonehttps://en.wikipedia.org/wiki/Thyroid-stimulating_hormonehttps://en.wikipedia.org/wiki/Thyroid-stimulating_hormone

14

Beberapa penyebab umum hipotiroidisme meliputi: Tiroiditis Hashimoto,

resistensi hormon tiroid, jenis tiroiditis lain, seperti tiroiditis akut dan tiroiditis

postpartum. Mekanisme terjadinya hipotiroidisme adalah, hipotalamus mengeluarkan

TRH yang merangsang kelenjar hipofisis untuk menghasilkan TSH. Thyroid

Stimulating Hormone merangsang kelenjar tiroid untuk memproduksi dan

mengeluarkan terutama T4 (sekitar 100-125 nmol setiap hari) dan jumlah T3 yang

lebih kecil. Tingkat T3 dan T4 yang sampai pada batas tertentu, akan memberikan

umpan balik negatif pada produksi TRH dan TSH. Perubahan struktur dan fungsi

organ atau jalur ini dapat menyebabkan hipotiroidisme. Penurunan produksi T4

menghasilkan peningkatan sekresi TSH oleh kelenjar hipofisis, menyebabkan

hipertrofi dan hiperplasia parenkim tiroid, sehingga menyebabkan peningkatan

produksi T3. Bila hal ini terjadi dalam waktu lama dapat terjadi peradangan kronis

pada parenkim menyebabkan infiltrasi limfositik sel T yang dominan sehingga dapat

terjadi gangguan metabolisme dalam tubuh. 18, 22,25

Fungsi tiroid sangat penting untuk metabolisme hampir semua jaringan dan

sangat penting untuk perkembangan sistem saraf pusat pada janin dan anak-

anak. Efek dari tiroid berasal dari dua hormon yang mengandung yodium, T3 dan T4.

Yodium adalah elemen pembatas laju untuk sintesis hormon tiroid. Saat ini, satu-

satunya peran fisiologis yang dikenal untuk yodium dalam tubuh manusia adalah

dalam sintesis hormon tiroid oleh kelenjar tiroid. Iodide dilaporkan menghambat

berbagai langkah metabolisme dalam sel tiroid. Apabila terjadi kekurangan iodium,

maka produksi hormon tiroid juga akan berkurang. Hormon tiroid adalah suatu

https://www.medicinenet.com/thyroiditis/article.htmhttps://en.wikipedia.org/wiki/Thyroid-stimulating_hormonehttps://en.wikipedia.org/wiki/Thyroid-stimulating_hormone

15

hormon yang dihasilkan oleh kelenjar tiroid yang sangat dibutuhkan untuk proses

pertumbuhan, perkembangan, dan kecerdasan.25, 26, 27, 28

2.1.4 Thyroid Eye Disease

Thyroid Eye Disease (TED) adalah penyakit inflamasi orbital yang kompleks,

yang dapat mengancam penglihatan, melemahkan, dan menurunkan kualitas

hidup. TED juga dikenal sebagai oftalmopati Graves, penyakit ini dinamai menurut

Robert J. Graves, seorang dokter Irlandia yang pertama kali menggambarkan

tirotoksikosis pada seorang wanita yang mengalami gondok, detak jantung yang

cepat, dan exophthalmos. Penyakit graves ditandai dengan adanya trias pada keadaan

klinis; 1) hipertiroidisme, 2) oftalmopati infiltratif dan 3) dermopati infiltratif.

Perkembangan akut dari penyakit ini adalah suatu keadaan darurat okular, khususnya

kompresi saraf optik dan penyakit kornea sekunder akibat paparan. Sebagian besar

pasien dengan TED memiliki bukti biokimia hipertiroidisme dengan penyebab paling

umum adalah penyakit Graves. Waktu berkembang menjadi TED mungkin berbeda

antara pasien. Perjalanan penyakit tiap individu dapat berbeda-beda, baik tiroid

mendahului perkembangan TED, ada juga dimana gangguan tiroid dan TED timbul

pada saat yang bersamaan, dan ada juga pasien dengan TED sebagai manifestasi

pertama yang muncul sebelum terjadi gangguan tiroid. 18, 29, 30

Insidensi penyakit graves terjadi pada usia 20 sampai 40 tahun, dan wanita

dapat terjadi lebih sering tujuh kali lipat di banding pria. Faktor genetik penting untuk

etiologi penyakit graves. Penyakit graves adalah penyakit autoimun yang disebabkan

16

terdapatnya sejumlah antibodi di dalam serum, termasuk antibodi terhadap reseptor

TSH, peroksisom tiroid dan tiroglobulin. Autoantibodi terhadap reseptor TSH

merupakan yang terpenting dalam patogenesis penyakit graves. Pada pasien graves

terdapat Thyroid stimulating immunoglobulin (TSI), serum pada pasien graves

memiliki suatu Long-Acting Thyroid Stimulator (LATS), yang berfungsi untuk

merangsang fungsi tiroid lebih lambat di bandingkan TSH. Long-Acting Thyroid

Stimulator merupakan antibodi IgG yang berikatan dengan reseptor TSH dan

memiliki kerja seperti TSH yang merangsang adenil siklase yang menyebabkan

peningkatan pelepasan hormon tiroid. Terdapat juga hormon Thyroid Growth-

Stimulating Imunoglobulin yang berperan dalam proliferasi epitel folikel tiroid. 18

Salah satu autoantibodi terhadap reseptor TSH adalah TSH binding inhibitor

immunoglobulin (TBII) yang berperan mencegah TSH berikatan secara normal

dengan reseptor yang berada di dalam sel epitel tiroid. Terdapat beberapa bentuk dari

TBII ini meniru cara kerja dari TSH sehingga terjadi stimulasi aktivitas sel epitel

tiroid, sedangkan bentuk yang lain menghambat fungsi dari sel tiroid. Dengan

ditemukannya keberadaan immunoglobulin perangsang dan penghambat pada serum

pasien yang sama, maka dapat menjelaskan mengapa sebagian pasien graves secara

spontan mengalami episode hipotiroidisme. 18

Thyroid Eye Disease adalah penyakit yang secara signifikan menurunkan

kualitas hidup, dapat mengancam penglihatan. Oleh karena itu sangat penting bahwa

pencegahan penyakit yang lebih baik dapat dicapai jika morbiditas yang signifikan

terkait dengan kondisi ini harus diatasi. Sejak diketahui pertama kali, banyak peneliti

17

yang telah mempelajari sejumlah faktor risiko yang dapat membuat perkembangan

atau memburuknya kondisi dari TED ini. Secara sederhana faktor – faktor risiko TED

dibagi menjadi dua yaitu kelompok faktor eksternal yaitu merokok, paparan yodium

radioaktif, distiroidisme dan kelompok faktor internal yaitu usia, genetik, jenis

kelamin. Salah satu faktor resiko eksternal yang dicurigai berhubungan dengan

perkembangan atau penurunan TED adalah merokok. 31

Thyroid Eye Disease merupakan kelainan inflamasi autoimun dari orbit dan

jaringan periorbital serta penyebab tersering proptosis unilateral atau bilateral pada

dewasa. Gejala dan tanda klinis TED pada kasus ringan, terdiri dari iritasi okular,

mata kering dan perih, pada kasus lebih berat dapat terjadi fotofobia, epifora,

diplopia, dan merasakan tekanan di belakang mata. Tanda klinis merupakan suatu

karakteristik dan mencakup kombinasi dari retraksi kelopak mata, proptosis, miopati

ekstraokuler restriktif dan neuropati optik. Retraksi kelopak mata atas adalah tanda

okuler yang paling umum dari TED. Retraksi kelopak mata disebabkan adanya

proptosis, selain itu proptosis juga menyebabkan lagophthalmos sehingga kornea

lebih rentan terhadap kekeringan dan dapat disertai dengan kemosis , abrasi epitel,

dan keratitis eksposure. 2, 8,

Diplopia terjadi akibat dari peradangan dan pembengkakan otot-otot

ekstraokular dan umumnya bersifat restriktif daripada paralitik. Rektus inferior

adalah otot yang paling sering terlibat. Retraksi kelopak mata atas disebabkan oleh

peningkatan stimulasi simpatik otot Muller, reaksi berlebihan otot levator saat

berkontraksi dengan rektus inferior yang ketat, atau jaringan parut antara levator dan

https://translate.googleusercontent.com/translate_c?client=srp&depth=1&hl=id&rurl=translate.google.com&sl=en&sp=nmt4&tl=id&u=https://en.m.wikipedia.org/wiki/Autoimmune&usg=ALkJrhi6qn8Z2hROyhqy2XY1ADmVmlAfCAhttps://translate.googleusercontent.com/translate_c?client=srp&depth=1&hl=id&rurl=translate.google.com&sl=en&sp=nmt4&tl=id&u=https://en.m.wikipedia.org/wiki/Chemosis&usg=ALkJrhgWQv1rLHIGOrmr-JXNXx6zjbVpfAhttps://translate.googleusercontent.com/translate_c?client=srp&depth=1&hl=id&rurl=translate.google.com&sl=en&sp=nmt4&tl=id&u=https://en.m.wikipedia.org/wiki/Punctate_epithelial_erosions&usg=ALkJrhgH5cSK0PtTCtln0NdpR4W1Qi54JAhttps://translate.googleusercontent.com/translate_c?client=srp&depth=1&hl=id&rurl=translate.google.com&sl=en&sp=nmt4&tl=id&u=https://en.m.wikipedia.org/wiki/Superior_limbic_keratoconjunctivitis&usg=ALkJrhiu2xR33KabHlvA9yzglFERf-nOOw

18

jaringan di sekitarnya. Penyebab utama TED pada orbita adalah peradangan, dimana

terjadi produksi berlebih dari glycosaminglycans (GAG), dan adipogenesis, dan

proses ini terjadi karena adanya pelepasan sebagian oleh lokal sitokin inflamasi. 2, 8, 30

Peradangan otot ekstraokular dapat menyebabkan gerakan mata terbatas dan

proptosis. Saraf optik dapat dikompresi yang dapat menyebabkan neuropati optik

yang mengakibatkan hilangnya penglihatan permanen. Selain itu, autoimunitas

terhadap otot mata antigen calsequestrin dan orbital jaringan ikat antigen kolagen

memainkan peran dalam patogenesis TED. Fitur unik TED dibandingkan dengan

penyakit autoimun lainnya adalah penyakit ini sembuh sendiri, alasan yang mungkin

adalah tidak adanya jaringan limfoid dalam orbit. Penyakit ini dimulai dengan fase

aktif (inflamasi) dengan gejala dan tanda yang memburuk dengan cepat, mencapai

titik keparahan maksimum yang kemudian membaik tetapi tidak kembali seperti

semula (fase tidak aktif).29, 31, 32

Neuropati optik disebabkan oleh peradangan yang menghasilkan

deposisi kolagen dan glikosaminoglikan pada otot, yang mengarah pada pembesaran

dan fibrosis selanjutnya. Ada juga induksi lipogenesis oleh fibroblas dan preadiposit ,

yang menyebabkan pembesaran lemak orbital dan kompartemen otot ekstra

okular. Peningkatan volume dari isi intraorbital dapat menyebabkan terjadinya

neuropati optik distiroid, peningkatan tekanan intraokuler meskipun sangat jarang

terjadi, proptosis dan edema periorbita. Perluasan volume jaringan lunak

intraorbital merupakan bentuk dekompresi otomatis. 33

https://translate.googleusercontent.com/translate_c?client=srp&depth=1&hl=id&prev=search&rurl=translate.google.com&sl=en&sp=nmt4&tl=id&u=https://en.m.wikipedia.org/wiki/Collagen&usg=ALkJrhhOp3c_z0lupNn3x7TOGQAPztFxFghttps://translate.googleusercontent.com/translate_c?client=srp&depth=1&hl=id&prev=search&rurl=translate.google.com&sl=en&sp=nmt4&tl=id&u=https://en.m.wikipedia.org/wiki/Glycosaminoglycans&usg=ALkJrhiO8vUNOPUtCerQfSlp5Sco-dmtXAhttps://translate.googleusercontent.com/translate_c?client=srp&depth=1&hl=id&prev=search&rurl=translate.google.com&sl=en&sp=nmt4&tl=id&u=https://en.m.wikipedia.org/wiki/Fibrosis&usg=ALkJrhiQBBmL3Dz9FlCm7uYIH4cEFDDq6Ahttps://translate.googleusercontent.com/translate_c?client=srp&depth=1&hl=id&prev=search&rurl=translate.google.com&sl=en&sp=nmt4&tl=id&u=https://en.m.wikipedia.org/wiki/Lipogenesis&usg=ALkJrhjJbNQiSQifJ2T02yUXewWFm3VHAwhttps://translate.googleusercontent.com/translate_c?client=srp&depth=1&hl=id&prev=search&rurl=translate.google.com&sl=en&sp=nmt4&tl=id&u=https://en.m.wikipedia.org/wiki/Fibroblasts&usg=ALkJrhhecBHOLrVRtDHRnUqxd7ZotRSTIghttps://translate.googleusercontent.com/translate_c?client=srp&depth=1&hl=id&prev=search&rurl=translate.google.com&sl=en&sp=nmt4&tl=id&u=https://en.m.wikipedia.org/wiki/Preadipocytes&usg=ALkJrhjz6Duxx7Mzf2wrlJs4hKnhInbsnA

19

Patofisiologi penyakit mata tiroid (TED) cukup kompleks dan belum

sepenuhnya dipahami. Mekanisme yang mendasari pemicu timbulnya reaksi

autoimun kemungkinan adalah gangguan sel T helper yang menyebabkan

terbentuknya autoantibodi anti-TSH. Sel T juga berperan dalam timbulnya

oftalmopati infiltratif yang khas pada penyakit graves. Pada oftalmopati ini terjadi

peningkatan volume dari jaringan ikat retro orbita dan otot eksraokuler yang terjadi

akibat, 1) infiltrasi di ruang retro orbita oleh sel mononukleus terutama sel T, 2)

edema dan pembengkakan inflamatorik otot ekstraokuler, 3) akumulasi matriks

ekstrasel khususnya glikosaminoglikan, dan 4) peningkatan adiposit (infiltrasi

lemak). Semua perubahan yang terjadi akan mendorong bola mata ke depan dan dapat

mengganggu fungsi dari otot ekstraokuler. Pelepasan sitokin yang merangsang

fibroblas orbital untuk berkembang dan menghasilkan glikosaminoglikan yang

menyerap air. Akibatnya, otot-otot ekstraokular menebal dan jaringan adiposa dan

ikat retro orbital meningkat dalam volume. 18, 34

Orbital fibroblast (OFs) menjadi sel efektor utama yang bertanggung jawab

untuk pembesaran jaringan lunak yang khas pada TED. Thyroid Eye Disease

disebabkan oleh peradangan retro orbital yang timbul karena aktivasi fibroblast

orbital. Aktivasi fibroblast terjadi akibat stimulasi auto-antibodi [anti-TSHR dan anti-

insulin-like growth factor-1 (IGF-1)]. Fibroblast ini mengekspresikan reseptor TSH

dan menghasilkan komponen matriks ekstraseluler dan molekul pro-inflamasi.

Fibroblas orbital ini mengeluarkan sejumlah besar hyaluronan sebagai respons

20

terhadap berbagai sitokin, dan sub kelompok fibroblas orbital dapat berdiferensiasi

menjadi adiposit matang yang telah meningkatkan ekspresi reseptor

thyrotropin. Perubahan seluler ini menyebabkan otot mata membesar secara khas dan

perluasan lemak orbital pasien dengan Graves oftalmopati. Interaksi yang rumit

antara autoantigen dan autoantibodi yang ditemukan pada penyakit Graves dapat

mengarah pada aktivasi OFs, yang kemudian mengarah pada peningkatan produksi

hyaluronan, sintesis sitokin proinflamasi, dan peningkatan diferensiasi menjadi

miofibroblas atau adiposit.29, 30, 35

Ketika diaktifkan oleh antibodi anti thyrotropin reseptor, fibroblas orbital

mulai berdiferensiasi menjadi adiposit dengan peningkatan ekspresi reseptor

thyrotropin, sementara yang lain yang mengandung antigen Thy-1 dirangsang oleh

sitokin, termasuk interferon dan Tumor Necrosis Factor (TNF), untuk meningkatkan

produksi hyaluronan. Demikian pula, stimulasi reseptor faktor pertumbuhan seperti

insulin (reseptor IGF-I) yang diekspresikan pada fibroblas orbital menghasilkan

sekresi chemokines interleukin-16 dan RANTES, yang meningkatkan rekrutmen dari

mengaktifkan sel T dan sel imun mononuklear lainnya ke dalam orbit. Ekspresi

CD154 dalam sel T memungkinkan untuk interaksi langsung dengan fibroblast orbital

melalui pembentukan jembatan CD40-CD154, menghasilkan produksi fibroblast

interleukin-1. Sel T helper 1 tipe aktif pada pasien dengan oftalmopati Graves dini

menghasilkan interferon-γ dan TNF, dan makrofag lokal mensekresikan interleukin-

1. Sitokin ini menstimulasi fibroblas orbital untuk menghasilkan kadar prostaglandin

E2 yang tinggi dan hyaluronan hidrofilik yang terakumulasi di antara serat otot

21

ekstraokular yang masih utuh dan di dalam jaringan adiposa orbital untuk

memperbesar volume jaringan ini. 34

Gambar 2.3 Interaksi antara Orbital Fibroblast dan Proses Autoimun

Menuju Perubahan Jaringan Karakteristik Ophthalmopathy Graves 34

Sel T yang diaktifkan pada pasien dengan oftalmopati Graves juga menghasilkan

prostaglandin proadipogenik yang menstimulasi preadiposit untuk berdiferensiasi

menjadi sel lemak dewasa, semakin memperluas volume jaringan. Adiposit dan

fibroblast menghasilkan interleukin-6, yang menambah pematangan sel B dan

meningkatkan produksi antibodi anti-thyrotropin-reseptor oleh sel-sel plasma dalam

orbit. Fibroblas orbital juga menghasilkan transformasi faktor pertumbuhan β (TGF-

β), yang merangsang produksi hyaluronan dan diferensiasi subkelompok Thy-1 +

menjadi myofibroblast yang berpartisipasi dalam pengembangan fibrosis, terutama

pada tahap akhir penyakit.34

22

Aktivasi dari sel T secara langsung akan melawan antigen pada sel-sel

folikuler tiroid, kemudian sel T menginfiltrasi orbita dan kulit pretibial interaksi

antara CD4 T sel yang teraktifasi dan fibroblast akan menghasilkan pengeluaran

sitokin ke jaringan sekitarnya, khususnya interferon-interleukin 1 dan Tumor

Nekrosis Faktor. Sitokin ini akan merangsang ekspresi dari protein-protein

immunomodulator (HLA-DR) dalam fibroblast orbital seterusnya akan muncul

respon autoinum pada jaringan ikat orbita. Sitokin khusus seperti interferon-

interlukin-1, TNF dan insulin like growth factor 1 akan merangsang produksi

glykosaminoglikan kemudian merangsang fibroblast atau keduanya, sehingga terjadi

akumilasi glykosaminoglikan dan edema pada jaringan ikat orbita. Reseptor

tyrotropin atau antibodi yang lain mempunyai hubungan biologi langsung terhadap

fibroblast orbital atau miosit, kemungkinan antibodi ini mewakili proses autoimun.34

Gambaran histologis oftalmopati Graves berfokus pada otot ekstraokular,

karena adanya pembesaran yang jelas pada pasien dengan penyakit ini. Otot

ekstraokular dipisahkan oleh akumulasi material granular amorf yang terutama terdiri

dari fibril kolagen dan glikosaminoglikan, di antaranya dominan hyaluronan. Muatan

polyanionik dan tekanan osmotik yang sangat tinggi dari bahan matriks ini

membuatnya sangat hidrofilik dan mampu mengikat berkali-kali beratnya dalam

air. Akibatnya, otot-otot tubuh menjadi edematous dan dapat membesar berkali-kali

lipat dari ukuran normalnya. Pada penyakit tidak aktif, atrofi dan fibrosis ikatan otot

terlihat jelas, dengan ekstensi fibrosa ke jaringan adiposa yang berdekatan. 30, 31, 37

23

Penelitian yang dilakukan oleh Mc Alinden, dkk serta Halliwell M, dkk.

menyatakan bahwa reseptor thyrotropin adalah target autoimunitas di dalam orbita

yang berhubungan dengan hipertiroidisme dan Graves oftalmopati. Kloning reseptor

thyrotropin memungkinkan penilaian langsung dari ekspresi reseptor ini dalam

jaringan ekstrathyroidal, dan beberapa kelompok melaporkan rendahnya reseptor

thyrotropin dalam fibroblast orbital dan pada jaringan orbital adiposa. terdapat

penelitian yang menunjukkan peningkatan ekspresi reseptor thyrotropin dalam

jaringan orbital pada pasien dengan Graves oftalmopati, dengan tingkat tertinggi pada

mereka yang memiliki penyakit aktif secara klinis. Temuan-temuan ini, memiliki

hubungan erat antara Graves oftalmopati dan level antibodi anti-thyrotropin yang

meningkat secara konsisten dalam Graves oftalmopati. Hal ini mendukung konsep

bahwa reseptor thyrotropin adalah autoantigen utama dalam Graves

oftalmopati. Kelebihan reseptor tirotropin yang rendah juga dapat dideteksi di

beberapa jaringan ekstrathyroidal, termasuk kulit, kelenjar adrenal, ginjal, dan

timus.29, 37

Pada pasien TED dapat terjadi pembesaran karakteristik otot ekstraokular dan

proliferasi adiposit menghasilkan temuan klinis, seperti retraksi kelopak mata,

exophthalmos, dan strabismus dari TED. Semua pasien memerlukan penatalaksanaan

penyakit tiroid sistemik mereka. Sebagian besar kasus TED dapat dikelola secara

konservatif. Perawatan simtomatik seringkali mencukupi bagi mereka yang menderita

TED ringan. Individu dengan TED sedang hingga berat mungkin memerlukan

eskalasi terapi termasuk steroid, radiasi atau imunomodulasi. Glukokortikoid

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=McAlinden%20C%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=26605355

24

intravena memiliki tingkat respons terbaik dan insiden efek samping terendah dan

dengan demikian memainkan peran penting dalam manajemen TED sedang hingga

berat serta TED yang mengancam penglihatan. Manajemen bedah diperlukan ketika

manajemen medis gagal. Prognosis dari TED ini baik bila mendapatkan penanganan

dan penatalaksaan yang tepat.38

2.1.5 Efek merokok pada Thyroid Eye Disease

Menurut Riset Kesehatan Dasar 2013 sebanyak 51,1 % rakyat Indonesia

adalah perokok aktif dan merupakan yang tertinggi di ASEAN. Hal ini sangat jauh

berbeda dengan negara-negara tetangga, misalnya: Brunei Darusallam 0,06% dan

Kamboja 1,15%. Pada tahun 2013, 43,8% perokok berasal dari golongan lemah;

37,7% perokok hanya memiliki ijazah SD; petani, nelayan dan buruh mencakup

44,5% perokok aktif. 33,4% perokok aktif berusia di antara 30 hingga 34 tahun.

Sebanyak 1,1% perempuan Indonesia adalah perokok aktif, walaupun tentunya

kemungkinan perokok pasif akan lebih banyak. 39

Dampak kesehatan yang merugikan dari rokok menyebabkan 440.000

kematian di AS setiap tahun. Merokok merusak hampir setiap organ dalam tubuh,

menyebabkan banyak penyakit dan mengurangi kesehatan perokok pada umumnya.

Kandungan senyawa dalam asap rokok yang bersifat karsinogenik. Di dalam satu

batang rokok, terdapat 250 jenis zat tosik dan 70 jenis zat yang bersifat karsinogenik.

Beberapa senyawa yang banyak terkandung dalam rokok antara lain; Karbon

https://id.wikipedia.org/wiki/ASEANhttps://www.alodokter.com/waspadai-bahaya-zat-karsinogenik-di-sekitar-kita

25

monoksida, Nikotin, Tar, Benzena, Formaldehida, Arsenik, Kadmium, Amonia,

Hidrogen sianida. 40, 41

Karbon monoksida, senyawa yang satu ini merupakan gas yang tidak

memiliki rasa dan bau. Jika terhirup terlalu banyak, sel-sel darah merah akan lebih

banyak berikatan dengan karbon monoksida dibanding dengan oksigen. Akibatnya

fungsi otot dan jantung akan menurun. Hal ini akan menyebabkan kelelahan, lemas,

dan pusing. Nikotin, akan terserap masuk ke aliran darah, kemudian merangsang

tubuh untuk memproduksi lebih banyak hormon adrenalin, sehingga menyebabkan

peningkatan tekanan darah, denyut jantung, dan pernapasan. Efek yang mungkin

muncul akibat paparan nikotin adalah muntah, kejang, dan penekanan pada sistem

saraf pusat.Tar, timbunan tar ini berisiko tinggi menyebabkan penyakit pada paru-

paru. Benzena, paparan benzena jangka panjang (setahun atau lebih), dapat

menurunkan jumlah sel darah merah dan merusak sumsum tulang, sehingga

meningkatkan risiko terjadinya anemia dan perdarahan. Formaldehida, merupakan

residu dari pembakaran rokok. mengakibatkan iritasi pada mata, hidung, dan

tenggorokan. Arsenik, merupakan golongan pertama karsinogen. dapat meningkatkan

risiko terjadinya kanker kulit, kanker paru-paru, kanker saluran kemih, kanker ginjal,

dan kanker hati. Kadmium, kadar yang tinggi dalam tubuh dapat menimbulkan

gangguan sensorik, muntah, diare, kejang, kram otot, gagal ginjal, dan meningkatkan

risiko kanker. Amonia, merupakan gas beracun, tidak berwarna, namun berbau tajam.

mengakibatkan napas pendek, sesak napas, iritasi mata, dan sakit tenggorokan.

https://www.alodokter.com/kanker-hatihttps://www.alodokter.com/gagal-ginjal-kronis

26

Sedangkan dampak jangka panjangnya yaitu pneumonia dan kanker tenggorokan.

Hidrogen sianida, efek dari senyawa ini dapat melemahkan paru-paru, menyebabkan

kelelahan, sakit kepala, dan mual. 40, 41

Faktor eksternal yang dianggap mempengaruhi fungsi tiroid dan penyakit

tiroid autoimun, serta merupakan faktor terkuat untuk berkembang menjadi TED

adalah merokok. Penelitian yang dilakukan oleh Su jin kim dkk, menunjukkan

bahwa perokok memiliki kadar hormon tiroid yang lebih tinggi daripada yang bukan

perokok. Untuk pasien perokok yang memiliki penyakit Graves kira-kira lima kali

lebih besar kemungkinannya untuk berkembang menjadi TED daripada pasien yang

bukan perokok dengan penyakit Graves. Terdapat hubungan dosis merokok dengan

respon dan perjalanan klinis TED, hal ini berkaitan dengan jumlah rokok yang

dihisap per hari, lamanya merokok dan persentase perokok berat yang lebih tinggi

pada pasien dengan opthalmopati yang lebih parah. Gerasimos E Krassas dkk.

menyatakan bahwa jumlah rokok yang di konsumsi akan berpengaruh terhadap

gejala yang muncul. Pasien perokok dengan disertai adanya keluhan diplopia

memiliki risiko relatif 1,8 untuk yang mengkonsumsi 1-10 rokok per hari, memiliki

risiko relatif 3,8 untuk yang mengkonsumsi 11-20 batang per hari, dan memiliki

risiko relatif 7,0 untuk yang mengkonsumsi > 20 batang per hari, dengan angka yang

sama untuk pasien perokok dengan proptosis. 3, 42, 43

Salah satu komponen tembakau yang dapat mempengaruhi fungsi kelenjar

tiroid adalah sianida yang saat berada di dalam tubuh akan diubah menjadi

Thiocyanate. Thiocyanate diketahui dapat mengganggu fungsi tiroid dalam tiga cara

https://eje.bioscientifica.com/search?f_0=author&q_0=Gerasimos+E+Krassashttps://eje.bioscientifica.com/search?f_0=author&q_0=Gerasimos+E+Krassashttps://www.verywellhealth.com/the-thyroid-gland-and-thyroid-hormones-4149834https://www.verywellhealth.com/the-thyroid-gland-and-thyroid-hormones-4149834

27

yaitu: menghambat penyerapan yodium ke dalam kelenjar tiroid, mengurangi

produksi hormon tiroid T4 dan T3, menghambat produksi hormon dengan

mengganggu proses sintesis di kelenjar tiroid. Meningkatnya ekskresi yodium dari

ginjal, meningkatkan risiko peradangan kelenjar tiroid dan gejala konstitusional

seperti demam, mual, dan sakit perut. Penyakit Graves, suatu bentuk hipertiroidisme

autoimun yang ditandai dengan pembesaran tiroid, terjadi dua kali lebih sering pada

perokok dibandingkan pada yang bukan perokok. Selain itu pasien dengan penyakit

ini, merokok dikaitkan dengan perkembangan penyakit yang lebih cepat,

memburuknya gejala, dan respons yang lebih buruk terhadap pengobatan tiroid.44, 45

Tiosianat akan mempengaruhi tiroid dengan cara menghambat penyerapan

dan pengorganisasian yodium di dalam kelenjar. Stimulasi sistem saraf simpatik oleh

asap rokok juga diperkirakan dapat mempengaruhi fungsi kelenjar tiroid. Graves

Oftalmopati dapat berhubungan dengan merokok, semakin parah penyakit mata

semakin kuat hubungannya. Penyakit Graves tanpa ophthalmopathy juga

berhubungan dengan merokok, meskipun hubungan ini lebih lemah. Penelitian yang

dilakukan oleh TJ cawood dkk. menunjukan bahwa paparan dari asap rokok dapat

meningkatkan produksi dan adipogenesis dari CAG. Belum ada studi yang secara

terpisah menjelaskan efek penghentian merokok, tetapi ada efek jangka panjang yang

disebabkan oleh merokok. 3, 46, 47

Laporan penelitian yang dilakukan oleh Utiger, R. D di dapatkan tentang

kemungkinan efek dari merokok pada sintesis hormon tiroid, ukuran kelenjar tiroid,

dan oftalmopati endokrin. Tiosianat dihasilkan dari rokok sebagai produk

28

detoksifikasi sianida. Konsentrasi tiosianat diperoleh dari merokok secara kompetitif

menghambat transportasi iodida ke kelenjar tiroid di dalam studi in vitro pada folikel

tiroid. Tiosianat yang tidak tergantung pada konsentrasi TSH menghambat

pengorganisasian iodida dan peningkatan refflux iodida dari sel. Kekurangan yodium

dapat meningkatkan aksi antitiroid tiosianat dan kelebihan yodium dapat mengurangi

efek ini. 46, 48

2.2 Kerangka pemikiran

Thyroid Eye Disease adalah penyebab paling umum penyakit orbital pada

orang dewasa dan merupakan penyebab signifikan morbiditas pada pasien

dengan penyakit Graves. Dimana penyakit ini adalah suatu proses autoimun, yang

berpotensi mengancam penglihatan, merusak penampilan dan menurunkan kualitas

hidup. Penyakit graves adalah kondisi inflamasi autoimun yang merupakan kelainan

multisistem yang meliputi satu atau lebih keadaan seperti struma difusa,

tirotoksikosis, oftalmopati, limfadenopati, dermatopati dan thyroid-stimulating

immunoglobulins dalam darah. Penderita perempuan lebih banyak dibandingkan

dengan laki-laki, dan umur penderita umumnya muncul pada pasien antara 40-60

tahun.1-3

Patofisiologi penyakit mata tiroid (TED) cukup kompleks dan belum

sepenuhnya dipahami. Mekanisme yang mendasari pemicu timbulnya reaksi

autoimun kemungkinan adalah gangguan sel T helper yang menyebabkan

terbentuknya autoantibodi anti-TSH. Sel T juga berperan dalam timbulnya

https://www.sciencedirect.com/topics/nursing-and-health-professions/morbidityhttps://www.sciencedirect.com/topics/medicine-and-dentistry/graves-disease

29

oftalmopati infiltratif yang khas pada penyakit graves. Pada oftalmopati ini terjadi

peningkatan volume dari jaringan ikat retro orbita dan otot eksraokuler yang terjadi

akibat, 1) infiltrasi di ruang retro orbita oleh sel mononukleus terutama sel T, 2)

edema dan pembengkakan inflamatorik otot ekstraokuler, 3) akumulasi matriks

ekstrasel khususnya glikosaminoglikan, dan 4) peningkatan adiposit (infiltrasi

lemak). Semua perubahan yang terjadi akan mendorong bola mata ke depan dan dapat

mengganggu fungsi dari otot ekstraokuler. 18, 34

Faktor eksternal yang dianggap mempengaruhi fungsi tiroid dan penyakit

tiroid autoimun, serta merupakan faktor terkuat untuk berkembang menjadi TED

adalah merokok. Terdapat penelitian yang menyebutkan bahwa rokok adalah faktor

risiko yang dapat mempengaruhi durasi, tingkat keparahan dan meningkatkan angka

kejadian dari TED. Mekanisme dimana merokok memperparah TED membutuhkan

penelitian lebih lanjut. Senyawa tembakau dalam rokok diduga bertindak dalam

beberapa cara yang mungkin. Perubahan jaringan lunak orbital adalah salah satu

mekanisme utama di mana merokok diketahui dapat mempengaruhi perkembangan

dari TED. Pada pasien yang mengkonsumsi rokok terdapat keterlibatan orbita tiga

kali lebih besar dan mungkin memiliki oftalmopati yang lebih parah dan

berkepanjangan. Pembentukan radikal superoksida dan hipoksia jaringan mungkin

terlibat dalam proses perkembangan ke arah TED. Radikal superoksida dapat

menginduksi fibroblast orbital pada pasien dengan TED, untuk perkembangannya

tergantung dari dosis, dan asap rokok sendiri mengandung atau dapat menghasilkan

30

berbagai oksidan dan radikal bebas. Hipoksia jaringan juga dapat merangsang

fibroblas orbital, dan mensintesis GAG. 3, 42, 43

Salah satu komponen tembakau yang dapat mempengaruhi adalah sianida

Asap tembakau yang mengandung zat sianida saat berada di dalam tubuh akan diubah

menjadi Thiocyanate. Thiocyanate diketahui dapat mengganggu fungsi tiroid dalam

tiga cara yaitu: menghambat penyerapan yodium ke dalam kelenjar tiroid,

mengurangi produksi hormon tiroid T4 dan T3, menghambat produksi hormon

dengan mengganggu proses sintesis di kelenjar tiroid. 44, 45

Ada berbagai cara merokok dianggap mempengaruhi fungsi tiroid. Tiosianat

dihasilkan dari asap rokok sebagai produk detoksifikasi sianida. (1). Konsentrasi

tiosianat diperoleh dari merokok secara kompetitif menghambat transportasi iodida ke

kelenjar tiroid di dalam studi in vitro pada folikel tiroid. Tiosianat yang tidak

tergantung pada konsentrasi TSH menghambat pengorganisasian iodida dan

peningkatan refflux iodida dari sel (2). Kekurangan yodium dapat meningkatkan aksi

antitiroid tiosianat dan kelebihan yodium dapat mengurangi efek ini. 46, 48

Oleh karena itu berdasarkan teori diatas dapat diketahui apakah rokok

merupakan faktor resiko terjadinya graves opthalmopaty. Tiosianat dalam asap

tembakau mempengaruhi tiroid dengan menghambat penyerapan dan

pengorganisasian yodium di dalam kelenjar. Juga stimulasi sistem saraf simpatik oleh

asap rokok dan benzpyrene adalah unsur lain tembakau yang diperkirakan dapat

mempengaruhi fungsi kelenjar tiroid.

31

2.2.1 Alur Kerangka Pemikiran

Hipertiroidisme

Thiocyanate

Melepaskan sitokin

G

lyc

osa

min

ogl

yca

ns

Gly

cos

ami

nog

lyc

ans

Aktifasi Fibroblas Orbital

Meningkatnya Volume : Otot-Otot Ekstraokular Jaringan Adipose Ikat Retroorbital

Thyroid Eye Disease

Merokok

Mengganggu fungsi Tiroid :

Menghambat penyerapan

yodium

Menurunkan produksi T 4 dan

T 3

Mengganggu proses sintesis di

kelenjar tiroid

Glycosaminoglycans

Adipogenesis

Peradangan

Hipoksia Jaringan

Tembakau

Hidrogen Sianida

32

2.3 Premis dan Hipotesis

2.3.1 Premis

Berdasarkan tinjauan pustaka dan kerangka pemikiran di atas, maka dapat

ditarik premis sebagai berikut :

Premis 1 :

Hipertiroid adalah peningkatan kadar tiroksin bebas (FT4), triiodothyronine bebas

(FT3), atau keduanya mengarah pada kondisi hipermetabolik tirotoksikosis. 25, 26

Premis 2 :

Hipertiroid dapat mengganggu metabolisme tubuh yang dapat mengakibatkan

inflamasi, inflamasi autoimun dari orbit dan jaringan periorbital di sebut Thyroid Eye

Disease (TED). 2, 8

Premis 3 :

Asap tembakau mengandung zat sianida saat berada di dalam tubuh akan diubah

menjadi Thiocyanate.48, 49

Premis 4 :

Thiocyanate mengganggu fungsi tiroid yang dapat menyebabkan terjadinya Thyroid

Eye Disease. 48, 49

Premis 5 :

Merokok dan jumlah rokok yang dikonsumsi berhubungan dengan keparahan Thyroid

Eye Disease. 3, 12

2.3.2 Hipotesis

Merokok merupakan faktor risiko untuk terjadinya TED.

https://translate.googleusercontent.com/translate_c?client=srp&depth=1&hl=id&rurl=translate.google.com&sl=en&sp=nmt4&tl=id&u=https://en.m.wikipedia.org/wiki/Autoimmune&usg=ALkJrhi6qn8Z2hROyhqy2XY1ADmVmlAfCA

33

1. BAB III

SUBJEK DAN METODE PENELITIAN

3.1 Objek dan Sampel Penelitian

3.1.1 Subjek Penelitian

Subjek penelitian ini adalah pasien yang terdiagnosis dengan TED yang

datang ke RS Mata Nasional Cicendo dan pasien yang terdiagnosis hipertiroidism

di bagian Endokrin Rumah Sakit Hasan Sadikin bandung. Penelitian ini bertujuan

untuk melihat hubungan antara rokok sebagai faktor risiko pada pasien graves di

RS Mata Nasional Cicendo, dengan mengambil data sekunder yang didapatkan

dari rekam medis pasien di RS Mata Nasional Cicendo dan pasien yang

terdiagnosis hipertiroidism di bagian Endokrin Rumah Sakit Hasan Sadikin

Bandung.

Populasi target pada penelitian ini adalah penderita TED dan

hipertiroidism. Populasi terjangkau adalah penderita TED dan hipertiroidism yang

memenuhi kriteria inklusi dan tidak termasuk dalam kriteria eksklusi.

3.1.2 Sampel

3.1.3 Pemilihan Sampel

Subjek diambil dari data sekunder yang didapatkan dari rekam medis

pasien dengan TED di Pusat Mata Nasional Rumah Sakit Mata Cicendo dan

pasien yang terdiagnosis hipertiroidism di bagian Endokrin Rumah Sakit Hasan

Sadikin bandung yang memenuhi kriteris inklusi sehingga terpenuhi besar sampel

minimal.

34

3.1.4 Kriteria Inklusi

Kriteria inklusi pada kelompok kasus adalah pasien yang telah

terdiagnosis menderita TED dan pasien yang telah terdiagnosis hipertiroidism.

Pasien bersedia menjadi subjek penelitian dan mengisi informed consent, terdapat

data hasil laboratorium sebagai penunjang diagnosis hipertiroidism tanpa TED

dan hipertiroidism dengan TED, pasien yang dapat di hubungi lewat telepon.

3.1.5 Kriteria Eksklusi

Kriteria eksklusi adalah pasien hipertiroidsm yang tidak terdapat data hasil

laboratorium, data rekam medis yang dimasukan dalam variable penelitian tidak

lengkap, nomer kontak tidak tersedia, dan tidak ada respon setelah dihubungi tiga

kali,pasien tidak bersedia mengikuti penelitian.

3.1.6 Penentuan Besar Sampel

Penelitiannya merupakan analitik kategorik tidak berpasangan. Dengan

menggunakan rumus penentuan besar sampel untuk penelitian analitik kategorik

tidak berpasangan maka digunakan rumus besar sampel menggunakan rumus

sampel untuk uji hipotesis antara dua populasi dari program sample size 2.0 dari

Hosmer danLemeshow. Rumus yang digunakan sebagai berikut:

Dimana :

Zα = Deviat baku alfa

Zβ = Deviat baku beta

Q2 = 1 – P2

2

1 1 2 2

1 2

1 2

2Z PQ Z PQ P Qn n

P P

35

P2 = Proporsi pada kelompok yang sudah diketahui nilainya.

P1-P2 = Selisih Proporsi yang dianggap bermakna

P1 = Proporsi pada kelompok yang nilainya merupakan judgement peneliti.

Q1 = 1-P1

P = Proporsi total .

Q = 1-P.

2

2

1 1 2 2

1 2

2 (1 ) (1 ) (1 )

( )n

Z P P Z P P P P

P P

Dengan menggunakan Zα dan Zβ yang diperoleh dari tabel distribusi

normal standar, didapat harganya sesuai untuk Zα = 1,96 dan untuk Zβ = 1.64,

maka akan diperoleh besar sampel minimal dari tiap kelompok.

Dimana :

P1= proporsi (persentase) populasi (asumsi di populasi 50%)

P2= proporsi populasi (asumsi di populasi 10%)

Maka P = (50% +10%)/2 = 30%

N = 30

Dengan demikian jumlah sampel minimal untuk masing-masing kelompok adalah

30 sampel. Karena merupakan penelitian cross-sectional maka minimal sampel

untuk 2 kelompok adalah total sebesar 60 sampel.

36

3.2 Metode Penelitian

3.2.1 Rancangan Penelitian

Penelitian ini adalah penelitian observasional analitik dengan rancangan

cross-sectional. Seluruh pasien yang telah memenuhi kriteria inklusi akan

dimasukkan sebagai subjek penelitian. Jenis penelitian ini berusaha mempelajari

dinamika hubungan antara faktor-faktor risiko terhadap TED. Data karakteristik

subjek penelitian diperoleh dari rekam medis pasien. Pengambilan sampel

penelitian dilakukan secara consecutive sampling.

3.2.1.1 Variabel Bebas Dan Tergantung

- Variabel tergatung penelitian ini adalah pasien dengan TED.

- Variabel bebas penelitian ini adalah status merokok pada pasien TED.

3.2.3 Definisi Operasional

Variabel Definisi Operasional Alat Ukur Skala

Jenis kelamin

Usia

Status rokok :

Bukan perokok

Perokok aktif

Perokok pasif

Laki-laki dan perempuan sesuai

yang tertulis dalam rekam medis

Usia dalam bentuk tahun sesuai

yang tertulis di rekam medis

Orang yang tidak mengkonsumsi

rokok sama sekali

Orang yang mengkonsumsi rokok

secara rutin dengan sekecil

apapun walau hanya satu batang

rokok sehari.

Orang yang tidak merokok tetapi

seseorang yang menghirup asap

Rekam

medis

Rekam

medis

Formulir

kuesioner

Formulir

kuesioner

Formulir

kuesioner

Nominal

Ordinal

Ordinal

Ordinal

Nominal

37

Perokok ringan

Perokok sedang

Perokok berat

Tingkat pendidikan :

Tingkat pendidikan

tinggi

Tingkatan pendidikan

sedang

Tingkat pendidikan

rendah

Pasien TED

Pasien tanpa TED

Wawancara

Terstruktur

Rokok filter

rokok dari perokok aktif.


secara rutin dengan jumlah 1

sampai 10 batang rokok sehari.


secara rutin dengan jumlah 11

sampai 20 batang rokok sehari.


secara rutin dengan jumlah lebih

dari 20 batang rokok sehari

Orang yang dapat menyelesaikan

pendidikannya minimal di tingkat

diploma atau tingkat sarjana.


pendidikannya minimal di tingkat

SMA/SMK.


pendidikannya minimal di

tingkatSD/sederajat dan

SMP/sederajat.

Pasien hipertiroid dengan gejala

TED seperti diplopia, lid

retraction, berair, mata merah,

exopthalmos dan adanya

keterlibatan kornea.

Pasien hipertiroid tanpa adanya

gejala TED

Dalam wawancara, menggunakan

instrumen penelitian berupa

pertanyaan tertulis dengan

alternatif jawabannya

Rokok filter juga dikenal

Formulir

kuesioner

Formulir

kuesioner

Formulir

kuesioner

Rekam

medis

Rekam

medis

Rekam

medis

NOSPECS

Rekam

medis

Kuesioner

Kuesioner

Ordinal

Ordinal

Ordinal

Ordinal

Ordinal

Ordinal

Ordinal

Ordinal

Ordinal

Ordinal

38

Rokok kretek

FT 4 normal

FT 4 Naik

FT 4 Turun

TSH Normal

TSH Naik

TSH Turun

dengan rokok putih adalah

jenis rokok tanpa campuran

cengkih

Rokok kretek adalah rokok yang

menggunakan tembakau asli yang

dikeringkan, dipadukan dengan

cengkih

Hasil laboratorium darah yang

menilai kadar hormon tiroid

dengan hasil 0.89 – 1.76 ng/dl

Hasil pemeriksaan laboratorium

darah yang terdapat peningkatan

kadar hormon tiroid dengan hasil

> 1.76 ng/dl


darah yang terdapat penurunan


< 0.89 ng/dl


darah yang menilai kadar hormon

tiroid dengan hasil 0.55 – 4.78

mikro IU




> 4.78 mikro IU




< 0.55 mikro IU

Kuesioner

Rekam

medis

Rekam

medis

Rekam

medis

Rekam

medis

Rekam

medis

Rekam

medis

Ordinal

Ordinal

Ordinal

Ordinal

Ordinal

Ordinal

Ordinal

https://id.wikipedia.org/wiki/Rokokhttps://id.wikipedia.org/wiki/Cengkihhttps://id.wikipedia.org/wiki/Rokokhttps://id.wikipedia.org/wiki/Tembakauhttps://id.wikipedia.org/wiki/Cengkih

39

3.2.4 Cara Kerja dan Teknik Pengambilan Data

1. Rancangan penelitian di ajukan ke komite etik penelitian kesehatan ( ethical

clearence) di Fakultas Kedokteran Universitas Padjadjaran dan RSHS.

2. Pencarian data rekam medis pasien berdasarkan kode 10 revision of the

international statistical classification of disease and related health problems

(ICD 10) yang didiagnosis TED dari bulan januari 2019 hingga bulan

desember 2019 hingga sample terpenuhi.

3. Data-data subjek yang memenuhi kriteria inklusi dan eksklusi di catat nomor

telepon yang tercantum pada data rekam medis tersebut

4. Peneliti menjelaskan secara lisan melalui media telepon mengenai maksud,

tujuan penelitian dan isi lembar persetujuan (inform consent).

5. Dilakukan wawancara melalui telepon untuk melengkapi kekurangan data

yang ada di rekam medis. Wawancara dilakukan oleh dokter umum yang

telah dilatih sebelumnya untuk melakukan wawancara. Wawancara dilakukan

secara terstruktur dengan kuesioner.

6. Pasien yang masuk kedalam kriteria inklusi dicatat identitas meliputi nama,

usia, jenis kelamin, pendidikan, kadar T3, T4, dan TSH, gambaran klinis.

3.2.5 Rancangan Analisis

Data yang sudah terkumpul diolah secara komputerisasi untuk mengubah

data menjadi informasi. Adapun langkah-langkah dalam pengolahan data di mulai

dari :

1) Editing, yaitu memeriksa kebenaran data yang diperlukan

40

2) Coding, yaitu mengubah data berbentuk kalmiat atau huruf menjadi data

angka atau bilangan.

3) Data entry yaitu memasukkan data, yakni hasil pemeriksaan dan pengukuran

subjek penelitian yang telah di-coding, dimasukan kedalam program

komputer.

4) Cleaning, yaitu apabila semua data dari res

FAKTOR RISIKO MEROKOK PADA PASIEN THYROID EYE...

Documents

Transcript of FAKTOR RISIKO MEROKOK PADA PASIEN THYROID EYE...