FACULTEIT FARMACEUTISCHE WETENSCHAPPEN · Samenvatting In het kader van een Antimicrobial...

FACULTEIT FARMACEUTISCHE

WETENSCHAPPEN

Vakgroep Farmaceutische Zorg

Academiejaar 2013 – 2014

ANTIMICROBIAL STEWARDSHIP: IMPACT OP

BEHANDELING VAN STAPHYLOCOCCUS AUREUS

BACTERIËMIE EN CANDIDEMIE IN HET UZ GENT

Andreas CAPIAU

Eerste Master in de Farmaceutische Zorg

Promotor

Prof. Dr. Apr. A. Somers

Commissarissen

Prof. Dr. S. Callens

Prof. Dr. Apr. C. Vervaet

Begeleider

Apr. F. Buyle

Auteursrecht

“De auteur en de promotor geven de toelating deze masterproef voor consultatie beschikbaar

te stellen en delen ervan te kopiëren voor persoonlijk gebruik. Elk ander gebruik valt onder de

beperkingen van het auteursrecht, in het bijzonder met betrekking tot de verplichting

uitdrukkelijk de bron te vermelden bij het aanhalen van de resultaten uit deze masterproef.”

3 juni 2014

Promotor Auteur

Prof. Dr. Apr. A. Somers Andreas Capiau

Samenvatting

In het kader van een Antimicrobial Stewardship programma werd in januari 2011 in het

UZ Gent een Multidisciplinair Infectie Team (MIT) opgericht bestaande uit medisch

microbiologen, infectiologen en ziekenhuisapothekers. Dagelijks bespreekt het MIT patiënten

(≥ 18 jaar) met een infectie die verblijven op een niet-intensieve zorg afdeling. De

behandeling wordt geëvalueerd en er wordt een multidisciplinair advies geformuleerd naar de

behandelende arts toe. Eén van de doelstellingen van het MIT is het optimaliseren van de

behandeling van bloedstroominfecties. In deze masterproef werd getracht de impact van het

MIT te evalueren op de behandeling van 2 bloedstroominfecties die geassocieerd zijn met een

hoge morbiditeit en mortaliteit, nl. Staphylococcus aureus bacteriëmie (SAB) en candidemie.

Vanuit het MIT werd afgesproken om patiënten met een SAB prospectief op te volgen. In

de praktijk werd vastgesteld dat dit niet adequaat werd toegepast. In deze masterproef werd

het prospectief design op een andere manier ingevuld en werden patiënten intensiever

opgevolgd. De behandeling werd zowel voor de retro- als de prospectieve groep geëvalueerd

aan de hand van 3 kwaliteitsindicatoren, nl. (1) minstens 10 dagen IV antibiotica, (2)

katheterverwijdering binnen de 10 dagen en (3) echocardiografie binnen de 10-14 dagen.

Voor wat betreft de retrospectieve groep (N=12) waren de resultaten respectievelijk 83.3%,

50.0% en 27.7%. Voor de prospectieve groep (N=7) was de congruentie met de richtlijn

respectievelijk 100.0%, 83.3% en 66.7%. De resultaten suggereren dat een intensiever

prospectief design een positieve impact heeft op de behandeling van SAB. Deze resultaten

waren niet statistisch significant verschillend omdat de studiepopulaties eerder klein waren en

de power van de studie daardoor laag was.

Voor de evaluatie van candidemieën werden retrospectief (N=37) 4 kwaliteitsindicatoren

beoordeeld, namelijk (1) minimaal 14 dagen antifungale therapie, (2) katheterverwijdering

binnen de 10 dagen, (3) een oogfundus binnen de 10-14 dagen en (4) een echocardiografie

binnen de 10-14 dagen. De percentages in deze studie bedroegen respectievelijk 64.3%,

85.7%, 12.1% en 15.2%. Hieruit kan besloten worden dat meer aandacht besteed moet

worden aan een adequate therapieduur enerzijds en vooral aan het uitvoeren van een

oogfundus en een echocardiografie binnen het correcte tijdsinterval anderzijds. Bij de

meerderheid werden de adviezen van het MIT opgevolgd en waren de antifungale middelen

geïndiceerd. Verder werd vastgesteld dat fluconazole bij 53.6% foutief werd opgeladen. Naar

aanleiding van deze resultaten werden een aantal praktische aanbevelingen voorgesteld.

Algemeen kan besloten worden dat het MIT een belangrijke bijdrage levert voor een

adequate behandeling van deze twee bloedstroominfecties.

DANKWOORD

In de eerste plaats bedank ik mijn promotor, prof. dr. apr. A. Somers, voor het mogelijk

maken van deze masterproef in de ziekenhuisapotheek van het Universitair Ziekenhuis Gent,

het toekennen van mijn thesisonderwerp en de nalezing ervan. In het bijzonder gaat mijn dank

uit naar mijn begeleider, apr. F. Buyle, voor zijn vele tips, opmerkingen en suggesties en

vooral om mij vol enthousiasme te laten kennismaken met de boeiende en uiteenlopende taken

en functies van een ziekenhuisapotheker. Ik wens ook een speciaal dankwoord te richten aan

dr. J. Boelens voor de rondleiding in het laboratorium bacteriologie van het UZ Gent, het

aanbrengen van patiëntengegevens en om mij steeds verder op weg te helpen. Prof. dr. D.

Vogelaers en prof. dr. J. Decruyenaere dank ik voor hun tijd om samen met mij een aantal

patiëntendossiers te overlopen. Ik dank alle leden van het Multidisciplinair Infectie Team en

de antibioticabeleidsgroep om mij toe te laten de vergaderingen bij te wonen en de kans die ik

kreeg om zelf patiënten aan te brengen. Verder wens ik een speciaal dankwoord te richten

aan alle personeelsleden van de ziekenhuisapotheek en in het bijzonder aan apr. J. De

Keulenaere, apr. S. Deryckere, apr. K. Vermis en alle ZAIO’s om de patiënten uit de

prospectieve studie mee op te volgen op het MIT. Tenslotte wil ik mijn ouders bedanken voor

hun steun gedurende mijn gehele studieperiode.

Allen, van harte bedankt.

Inhoudsopgave

1. INLEIDING ...................................................................................................................... 1

1.1. ANTIMICROBIAL STEWARDSHIP ........................................................................ 1

1.1.1. BAPCOC ............................................................................................................. 2

1.1.2. Multidisciplinair Infectie Team (MIT) ............................................................. 3

1.2. STAPHYLOCOCCUS AUREUS BACTERIËMIE ...................................................... 4

1.2.1. Bloedstroominfecties .......................................................................................... 4

1.2.2. Incidentie en mortaliteit ..................................................................................... 5

1.2.3. Methicilline gevoeligheid ................................................................................... 6

1.2.4. Kwaliteitsindicatoren ......................................................................................... 8

1.2.5. Therapie .............................................................................................................. 9

1.3. CANDIDEMIE .......................................................................................................... 12

1.3.1. Incidentie en mortaliteit ................................................................................... 12

1.3.2. Therapie ............................................................................................................ 12

1.3.3. Richtlijn UZ Gent ............................................................................................. 14

2. OBJECTIEVEN ............................................................................................................. 17

3. METHODEN .................................................................................................................. 18

3.1. STAPHYLOCOCCUS AUREUS BACTERIËMIE .................................................... 18

3.1.1. Studiedesign en datacollectie ........................................................................... 18

3.1.2. Statistische analyse ........................................................................................... 19

3.2. CANDIDEMIE .......................................................................................................... 19

3.2.1. Studiedesign en datacollectie ........................................................................... 19

3.2.2. Beschrijvende analyse ...................................................................................... 20

3.2.3. Kostenberaming ............................................................................................... 20

4. RESULTATEN ............................................................................................................... 21


4.1.1. Patiëntkarakteristieken ................................................................................... 21

4.1.2. Antibioticumbeleid ........................................................................................... 22

4.1.3. Katheterbeleid .................................................................................................. 23

4.1.4. Echocardiografie .............................................................................................. 24

4.2. CANDIDEMIE .......................................................................................................... 26

4.2.1. Patiëntkarakteristieken ................................................................................... 26

4.2.2. Antifungale therapie ........................................................................................ 27

4.2.3. Katheterbeleid .................................................................................................. 30

4.2.4. Oogfundus ......................................................................................................... 31


5. DISCUSSIE ..................................................................................................................... 33


5.1.1. Antibioticumbeleid ........................................................................................... 33

5.1.2. Katheterbeleid .................................................................................................. 34


5.1.4. Evolutie behandeling SAB in het UZ Gent .................................................... 37

5.1.5. Vergelijking met literatuur ............................................................................. 38

5.2. CANDIDEMIE .......................................................................................................... 39

5.2.1. Antifungale therapie ........................................................................................ 40

5.2.2. Katheterbeleid .................................................................................................. 43

5.2.3. Oogfundus ......................................................................................................... 43


5.2.5. Vergelijking met literatuur ............................................................................. 44

5.3. STERKTES EN BEPERKINGEN VAN DE STUDIES ........................................... 45

5.4. SAMENVATTING AANBEVELINGEN ................................................................ 46

6. CONCLUSIE .................................................................................................................. 48

7. LITERATUURLIJST .................................................................................................... 50

8. ADDENDA ....................................................................................................................... A

8.1. ADDENDUM 1: RICHTLIJN SAB ........................................................................... A

8.2. ADDENDUM 2: RICHTLIJN CANDIDEMIE ......................................................... D

8.3. ADDENDUM 3: REGISTRATIEFORMULIER SAB .............................................. K

8.4. ADDENDUM 4: REGISTRATIEFORMULIER CANDIDEMIE ............................. M

8.5. ADDENDUM 5: GOEDKEURING ETISCH COMITE ........................................... O

8.6. ADDENDUM 6: VERSLAG FRANQUI-LECTURES PROF CROMMELIN ......... Q

Lijst met gebruikte afkortingen

ABG Antibioticabeleidsgroep

BAPCOC Belgian Antibiotic Policy Coordination Committee

BSI Bloedstroominfecties

C. albicans Candida albicans

C. glabrata Candida glabrata

C. krusei Candida krusei

C. lusitaniae Candida lusitaniae

C. parapsilosis Candida parapsilosis

C. tropicalis Candida tropicalis

CA-infecties Community-acquired infecties

CAP Community-acquired pneumonia

CNS Coagulase negatieve Staphylococcen

CV katheter Centraal veneuze katheter

EARSnet European Antimicrobial Resistance Surveillance Network

EARSS European Antimicrobial Resistance Surveillance System

ECDC European Centre for Disease Prevention and Control

EPD Elektronisch patiëntendossier

ESCMID European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases

HA-infecties Hospital-acquired infecties

HC Hemocultuur

IDSA Infectious Diseases Society of America

IE Infectieuze endocarditis

IV Intraveneus

IZ Intensieve zorg

KB Koninklijk Besluit

MFC Medisch Farmaceutisch Comité

MIT Multidiscipliniair Infectie Team

MOS Medicatie order set

MRSA Methicilline resistente Staphylococcus aureus

MSSA Methicilline sensitieve Staphylococcus aureus

PBP Penicillin binding protein

PO Per-oraal

RIZIV Rijksinstituut voor Ziekte- en Invaliditeitsverzekering

S. aureus Staphylococcus aureus

SAB Staphylococcus aureus bacteriëmie

SHEA Society for Healthcare Epidemiology of America

TEE Transoesofagale echocardiografie

TTE Transthoracale echocardiografie

UZ Gent Universitair Ziekenhuis Gent

1

1. INLEIDING

1.1. ANTIMICROBIAL STEWARDSHIP

‘Antimicrobial Stewardship’ is een algemene term die wijst op een aantal interventies en

acties die ondernomen worden met als doel om enerzijds de medische problematiek van

patiënten met microbiologische infecties te verbeteren en anderzijds resistentie tegen

antimicrobiële middelen te verminderen en onnodige kosten te vermijden. Globaal hebben

deze interventies als doel antimicrobiële middelen meer oordeelkundig te gebruiken door te

kiezen voor het juiste geneesmiddel, de juiste dosis, de juiste therapieduur en de juiste

toedieningsweg. Concrete voorbeelden zijn het opstellen en toetsen van richtlijnen omtrent

een adequate behandeling van infecties, het opvolgen van verbruiken en resistenties en het

formuleren van consultadviezen naar de behandelende arts. Het hoofddoel van Antimicrobial

Stewardship is de onderliggende medische problematiek van de patiënt te verbeteren terwijl

tegelijkertijd het risico op onbedoelde gevolgen van gebruik verkleind wordt. Met onbedoelde

gevolgen van het antimicrobieel gebruik wordt onder meer bedoeld de toxiciteit van het

product, neveneffecten van het product en selectie van antimicrobieel resistente organismen.

Een tweede doel van Antimicrobial Stewardship is de kostprijs van de gezondheidszorg te

verlagen zonder daarbij de kwaliteit van de zorg te schaden. [1] [7]

IDSA (Infectious Diseases Society of America) en SHEA (Society for Healthcare

Epidemiology of America) stelden in 2011 richtlijnen op die bestonden uit op evidentie

gebaseerde aanbevelingen. [2]

Het doel was om aan de hand van deze richtlijnen een

Antimicrobial Stewardship programma in de praktijk toe te passen en zo de kwaliteit van de

gezondheidszorg te verhogen. Deze richtlijnen stellen dat een antibioticabeleidsgroep (ABG)

multidisciplinair moet zijn en minimaal moet bestaan uit een infectioloog, een medisch

microbioloog en een klinische apotheker. Er bestaan verschillende types van interventies in

Antimicrobial Stewardship. De meeste evidentie bestaat er enerzijds voor een prospectieve

audit van het antimicrobieel gebruik met directe interactie en feedback aan de voorschrijvende

arts en anderzijds voor restrictie van formularia en ‘pre-autorisatie’. Bij pre-autorisatie moet

een arts eerst toestemming hebben van een gespecialiseerd infectioloog vooraleer hij een

bepaald antibioticum mag voorschrijven. Minder evidentie bestaat er voor de volgende

interventies: educatie, richtlijnen en klinische pathways, de-escalatie van de therapie, dosis

optimalisatie en overstap van parenterale naar orale toediening. De minste evidentie bestaat er

voor combinatietherapie, antibioticum voorschrift met motivatie en zogenaamde

2

‘antimicrobial cycling’ waarbij geroteerd wordt in gebruik van verschillende klassen

antibiotica. [2]

In 2013 publiceerde ‘The Cochrane Library’ een review over de interventies die bedoeld

zijn om het voorschrijfgedrag van antibiotica voor gehospitaliseerde patiënten te verbeteren.

Er werd een meta-analyse uitgevoerd waarbij interventies werden vergeleken met enerzijds

een restrictief en anderzijds een persuasief element. Persuasieve interventies adviseren artsen

en geven hen feedback hoe ze best antibiotica voorschrijven. Restrictieve interventies gaan

iets verder: er zijn limieten voor het voorschrijven van bepaalde antibiotica, een arts heeft

bijvoorbeeld eerst goedkeuring nodig van een gespecialiseerde infectioloog om het

antibioticum te mogen voorschrijven. Deze meta-analyse toonde aan dat restrictieve

interventies sneller werken dan persuasieve en daardoor hebben restrictieve interventies de

voorkeur wanneer snel een interventie vereist is. Na verloop van tijd is er echter geen

significant verschil tussen beide soorten interventies. [3]

1.1.1. BAPCOC

In 1999 heeft het Belgisch Ministerie van Volksgezondheid de ‘Belgian Antibiotic Policy

Coordination Committee’, kortweg BAPCOC, opgericht (KB van 26 april 1999). Deze

Commissie bestaat uit verschillende werkgroepen zoals de werkgroep ‘Ambulante praktijk’,

‘Ziekenhuis-geneeskunde’, ‘Diergeneeskunde’, ‘Ziekenhuishygiëne’… De voornaamste

doelstellingen van BAPCOC zijn het (1) verantwoord gebruik van antibiotica bij mens én dier

te bevorderen, (2) informatie te verstrekken over een juiste aanpak bij infecties en (3)

ziekenhuishygiëne te verbeteren. Tevens tracht men (4) de antibioticaconsumptie te

verminderen omdat dit een belangrijke factor is in het ontstaan van antimicrobiële resistentie.

BAPCOC focust niet alleen op de humane sector maar ook op de veterinaire sector daar beide

ecosystemen antibioticaresistentie beïnvloeden. [4] [5]

BAPCOC zette verschillende nationale campagnes op touw om antibiotica juist en meer

oordeelkundig te laten gebruiken en betere handhygiëne in ziekenhuizen te verzekeren. [6] [7]

Verder publiceerde BAPCOC verschillende klinische richtlijnen en bood ze ondersteuning om

zogenaamde ‘antibioticabeleidsgroepen’ (ABG) op te richten in alle Belgische ziekenhuizen.

1.1.1.1. Antibioticabeleidsgroep

In 2002 werd een proefproject opgestart waarbij ABGs in 36 ziekenhuizen werden

opgericht. Een ABG vervult een belangrijke adviserende rol naar het ziekenhuis toe met

3

betrekking tot het verantwoord gebruik van antimicrobiële geneesmiddelen en toezicht op

resistente kiemen. Het proefproject werd geëvalueerd en wegens gunstige resultaten

uitgebreid in juli 2007 tot alle 112 acute zorg ziekenhuizen en de 4 chronische zorg

ziekenhuizen met meer dan 150 bedden. [8]

Het jaarlijks budget dat hiervoor wordt

uitgetrokken bedraagt 3.61 miljoen euro. BAPCOC ondersteunt deelnemende ziekenhuizen

door het organiseren van specifieke trainingen, nationale studiedagen, nationaal toezicht op

antibioticaverbruik enzovoort. [6]

Ook in het Universitair Ziekenhuis Gent (UZ Gent) werd in 2002 vanuit het Medisch

Farmaceutisch Comité (MFC) een ABG opgericht als onderdeel van het pilootproject van

BAPCOC. De minimale samenstelling en taken van dergelijke ABGs werden vastgelegd in

een Koninklijk Besluit van 12 februari 2008. De ABG moet minimaal bestaan uit een

infectioloog, een medisch microbioloog en een ziekenhuisapotheker. In het UZ Gent bestaat

de ABG verder ook nog uit pediaters, ziekenhuishygiënisten, intensivisten, orthopedisten,

hematologen, pneumologen en artsen van abdominale heelkunde. De ABG ontwikkelt onder

andere antibiotica formularia en klinische richtlijnen voor antibioticatherapie. Het organiseert

ook zelf initiatieven om het langdurig, verkeerd of overmatig gebruik van antibiotica te

vermijden en zorgverleners specifiek te trainen. Ook voert de ABG een audit uit van de

medische praktijk waarbij feedback wordt gegeven aan de voorschrijvers. De ABG moet ook

toezien op het lokaal antibioticaverbruik en microbiële resistentie. Jaarlijks moet een rapport

over de uitgevoerde activiteiten en het verbruik van antimicrobiële middelen worden

overgemaakt aan BAPCOC. [9]

1.1.2. Multidisciplinair Infectie Team (MIT)

In het UZ Gent werd in het kader van een Antimicrobial Stewardship programma op 1

januari 2011 een Multidisciplinair Infectie Team (MIT) opgericht. Het MIT bestaat uit

medisch microbiologen, infectiologen en ziekenhuisapothekers. Dagelijks wordt de therapie

van patiënten met een infectie, gehospitaliseerd op een niet-intensieve zorg afdeling en ouder

dan 18 jaar, besproken door het MIT en wordt een multidisciplinair advies geformuleerd naar

de behandelende arts toe. Hierbij wordt rekening gehouden met de principes van

Antimicrobial Stewardship.

Eén van de doelstelling van het MIT is een betere en meer adequate aanpak te voorzien

van bloedstroominfecties (BSI). In deze masterproef trachten we de impact van een

Antimicrobial Stewardship programma, meer specifiek van het MIT, te evalueren op de

4

behandeling van 2 bloedstroominfecties die geassocieerd zijn met een belangrijke mortaliteit,

namelijk Staphylococcus aureus bacteriëmie (SAB) en candidemie. In wat volgt wordt dieper

ingegaan op deze twee onderwerpen.

1.2. STAPHYLOCOCCUS AUREUS BACTERIËMIE

Staphylococcus aureus (S. aureus) behoort tot de familie van de Staphylococcaceae en

is een facultatief anaerobe Gram-positieve coc die karakteristiek voorkomt onder de vorm van

een druiventros. Net zoals alle andere Staphylococcus spp. is S. aureus een conditioneel

pathogeen. Het veroorzaakt namelijk enkel ziekte onder bepaalde condities, zoals het verlaten

van de normale commensale plaats of bij een verminderde weerstand. S. aureus is de op één

na belangrijkste verwekker van nosocomiale bloedstroominfecties wereldwijd. In het UZ

Gent worden 6% van de positieve bloedkweken geïdentificeerd als S. aureus. Men spreekt

van een Staphylococcus aureus bacteriëmie (SAB) wanneer de aanwezigheid van S. aureus

wordt aangetoond in de bloedbaan. Patiënten met een SAB hebben een verhoogd risico op

strooihaarden of metastatische infecties. Zo is S. aureus de verwekker van endocarditis in

ongeveer 35% van de gevallen en zijn het voorkomen van splinterhemorragieën een typisch

kenmerk bij SAB. [10]

1.2.1. Bloedstroominfecties

Bloedstroominfecties of bacteriëmieën zijn geassocieerd met een belangrijke

morbiditeit en mortaliteit. Standaard maakt men het onderscheid tussen ‘hospital-acquired’

(HA) en ‘community-acquired’ (CA) bloedstroominfecties. Infecties die 48u na

ziekenhuisopname tot stand komen worden gedefinieerd als HA-infecties of ook nosocomiale

infecties genoemd. In totaal blijken 40 tot 60% van alle SABs HA te zijn. Infecties opgelopen

in de gemeenschap en die tot stand komen binnen de 48u na ziekenhuisopname worden

gedefinieerd als CA-infecties. Dikwijls maakt men binnen de CA-infecties nog eens

onderscheid tussen een traditionele ‘community-acquired’ groep en een ‘health care-

associated’ groep. Er bestaan verschillende definities voor deze laatste groep. Meestal bestaat

ze uit patiënten die gezondheidszorg (‘healthcare’) hebben gekregen binnen de 30 dagen

voorafgaand aan de bestudeerde infectie, patiënten die hemodialyse afhankelijk zijn, patiënten

die voor twee of meer dagen gehospitaliseerd werden gedurende de afgelopen 90 dagen en/of

patiënten die continu verbleven in een rust- en verzorgingstehuis. [11]

5

Figuur 1.1.: incidentie en mortaliteit van

SAB tussen 1981 en 2000 in Denemarken [13]

Verschillende wereldwijd uitgevoerde studies vanaf 1970 toonden aan dat de

incidentie van bloedstroominfecties ligt tussen 80 en 189 gevallen per 100 000 personen per

jaar. Men stelt vast dat dit incidentiecijfer de laatste jaren toeneemt. De drie belangrijkste

verwekkers van BSI zijn Escherichia coli, Staphylococcus aureus en Streptococcus

pneumoniae met een incidentie van respectievelijk 35, 25 en 10 per 100 000 personen per

jaar. De incidentie van BSI kan sterk verschillen tussen de regio’s onderling. Dit heeft te

maken met de mate waarin hemoculturen worden afgenomen, demografische verschillen en

verschillen in het voorkomen van risicofactoren tussen de regio’s. [12]

1.2.2. Incidentie en mortaliteit

In de Verenigde Staten en Canada

wordt de incidentie van SAB geschat op

20 tot 40 gevallen per 100 000 personen.

Men ziet dat de incidentie de laatste twee

decennia stijgt. Ook in Europa ziet men

een toenemende incidentie van SAB.

Studies toonden aan dat de incidentie van

SAB in Denemarken (voorgesteld in

Figuur 1.1.) tussen 1981 en 2000 steeg van

18 tot ongeveer 31 gevallen per 100 000 personen [13]

en in IJsland tussen 1995 en 2008 steeg

van 23 tot 29 gevallen per 100 000 personen. [14]

In 1999 bedroeg de incidentie in Ierland 25

gevallen per 100 000 personen [15]

en 26 gevallen per 100 000 personen in Zweden tussen

2003-2005. [16]

De mortaliteit van SAB varieert tussen 20

en 40%. Zoals voorgesteld in Figuren 1.1. en

1.2. is de mortaliteit in Denemarken gedaald

van 35% in 1981-1985 naar 22% in 1996-2000.

[13] In IJsland zag men een daling van 37% in

1995-1996 naar 27.9% in 2007-2008. [14]

Het

aantal overlijdens daalde echter niet omdat de

incidentie van SAB toenam. [11]

Figuur 1.2.: mortaliteit van SAB tussen

1995 en 2008 in IJsland [14]

6

Tak et al. [17]

publiceerde in 2013 een studie die de epidemiologie bestudeerde van S.

aureus en Coagulase negatieve Staphylococcen (CNS) in India. De studie werd uitgevoerd

tussen januari 2009 en juni 2011 en kwam tot de conclusie dat Staphylococcus spp. een

belangrijke oorzaak zijn van bloedstroominfecties en geassocieerd zijn met significante

mortaliteit en morbiditeit. Gedurende deze periode werden 10,509 bloedstalen afgenomen bij

2,938 patiënten. Enkel stalen van patiënten die positief waren voor S. aureus en/of CNS

werden opgenomen in de studie. Voor S. aureus waren dit 248 positieve stalen. Deze studie

vond een mortaliteit van 29% onder de patiënten met S. aureus bacteriëmie. Deze bevinding

bevestigt eerder gevonden resultaten in studies uitgevoerd door Conterno et al. (1998),

Kanafani et al. (2009) en Forsblom et al. (2011) die mortaliteitsratio’s vonden van 7 tot 39%.

Algemeen stelt men vast dat de incidentie van SAB en zijn complicaties toeneemt de

laatste jaren. Mogelijke verklaringen voor deze stijging zijn het toegenomen aantal invasieve

procedures, toegenomen aantal immuun-gecompromiteerde patiënten en toegenomen

resistentie van S. aureus aan de beschikbare antibiotica. [18]

Men maakt een onderscheid tussen S. aureus species die gevoelig zijn aan

methicilline, de zogenaamde methicilline sensitieve S. aureus (MSSA) en deze die resistent

zijn voor methicilline, de zogenaamde methicilline resistente S. aureus (MRSA).

Verschillende studies suggereerden een hogere mortaliteit bij patiënten waarbij het ging om

een MRSA bacteriëmie. Studies toonden echter ook aan dat MRSA infecties vaker

voorkwamen bij patiënten die algemeen zieker waren. [19]

Shurland et al. onderzocht

retrospectief 438 patiënten met SAB tussen 1995 en 2003 en kwam tot de conclusie dat

patiënten met MRSA-infecties anders dan pneumonie inderdaad een hogere mortaliteitsrisico

hebbben dan patiënten met MSSA-infecties anders dan pneumonie, onafhankelijk van de ernst

van de onderliggende medische problematiek. [19]

1.2.3. Methicilline gevoeligheid

MRSA is net zoals S. aureus een belangrijke verwekker van zowel nosocomiale als

community-acquired infecties. Methicilline kwam op de markt in 1960 als eerste semi-

synthetisch penicilline derivaat dat resistent was aan het beta-lactamase geproduceerd door

Staphylococcus spp. Echter, binnen het jaar na zijn introductie werd reeds resistentie

gerapporteerd in het Verenigd Koninkrijk. Deze resistentie wordt gemedieerd door productie

van een nieuw penicillin binding protein (PBP) met lagere bindingsaffiniteit voor alle beta-

7

Figuur 1.3.: percentage van S. aureus resistent aan methicilline in Europa in 2012 [21]

lactam antibiotica waaronder methicilline. Dit nieuwe PBP, ook gekend als PBP2a, wordt

gecodeerd door het mecA gen. [20]

Methicilline wordt in de praktijk niet meer gebruikt maar is

vervangen door de andere isoxazolylpenicillines zoals flucloxacilline. MRSA verwijst

algemeen naar resistentie tegen alle isoxazolylpenicillines.

In de decennia na de introductie van methicilline varieerde de prevalentie van MRSA tot

een vrij constante waarde, met een erg hoge piek in de jaren ‘90. In 1999 werd het European

Antimicrobial Resistance Surveillance System (EARSS) opgericht, nu beter bekend als het

European Antimicrobial Resistance Surveillance Network (EARSnet). EARSnet houdt

toezicht op en rapporteert data over antimicrobiële resistentie in Europa. Specifiek is er veel

aandacht voor bloedstroominfecties waaronder MRSA bacteriëmie. In 2002 werden de eerste

data gerapporteerd en zag men dat MRSA een belangrijk en wijdverspreid probleem was.

Meer dan 25% van alle S. aureus infecties werden veroorzaakt door methicilline resistente

species. In de daarop volgende jaren bleef de prevalentie van MRSA hoog. ECDC (European

Centre for Disease Prevention and Control) richtte in 2007 een werkgroep op die zich

specifiek bezighoudt met het ontwerpen en implementeren van acties om MRSA onder

controle te krijgen in Europa. In 2008 rapporteerde EARSS voor het eerst dat meer Europese

8

landen een daling in de prevalentie van MRSA vertoonden dan een stijging. Echter toonde

datzelfde rapport aan dat in 1/3 van de Europese landen MRSA nog steeds meer dan 25%

uitmaakt van alle SABs. In 2010 zag men dat de prevalentie van MRSA in de meeste

Europese landen stabiliseerde of zelfs daalde. Echter, in 8 van de 28 Europese landen waren

nog steeds meer dan 25% van alle S. aureus species methicilline resistent. Het ging hier

vooral om landen in het zuiden en oosten van Europa.

De vele acties die ondernomen zijn om de prevalentie van MRSA te doen dalen, lijken dus

hun impact te hebben. De prevalentie blijft echter nog hoog tot zeer hoog in een aantal

Europese landen. MRSA moet daarom ook in de toekomst gezien worden als een groot

potentieel gevaar voor de volksgezondheid en inspanningen dienen gecontinueerd te worden.

Figuur 1.3. toont het percentage van MRSA in Europa in 2012. [20] [21] [22]

1.2.4. Kwaliteitsindicatoren

Om de kwaliteit van zorgprocessen te evalueren wordt gebruik gemaakt van

kwaliteitsindicatoren. Een kwaliteitsindicator wordt gedefinieerd als volgt: “een meetbaar

aspect van de geleverde zorg waarvoor evidentie en/of consensus bestaat dat het

representatief is voor de kwaliteit van de geleverde zorg op grond van wetenschappelijk

onderzoek of consensus tussen experten”. [23]

Er wordt een onderscheid gemaakt tussen externe en interne kwaliteitsindicatoren.

Externe kwaliteitsindicatoren worden gebruikt om de gezondheidszorg te vergelijken tussen

verschillende verzorgingsinstellingen op nationaal en internationaal niveau. Interne

kwaliteitsindicatoren worden aangewend bij het evalueren van de gezondheidszorg binnen

één verzorgingsinstelling. Donabedian classificeerde kwaliteitsindicatoren nog eens in

structuur-, proces- en uitkomstindicatoren. Structuurindicatoren evalueren de kwaliteit van

organisatorische middelen en structuren in de gezondheidszorg. Procesindicatoren meten de

kwaliteit van zorgprocessen in de gezondheidszorg. Uitkomstindicatoren zijn een maat voor

de resultaten die de gezondheidszorg opgeleverd heeft. [24]

1.2.4.1. ABS International

Het Europees project “ABS International – Implementing antibiotic strategies for

appropriate use of antibiotics in hospitals in member states of the European Union” ging in

september 2006 van start in 9 Europese lidstaten waaronder België. Dit project liep 2 jaar en

9

werd mede gefinancierd door de Europese Unie, DG Health en Consumer Protection. De

algemene doelen van dit project waren enerzijds het verder ontwikkelen van organisatorische

maatregelen teneinde een juister en verstandiger gebruik van antibiotica te bekomen en

anderzijds methoden te ontwikkelen om de geïmplementeerde antimicrobiële maatregelen te

evalueren. Specifiek werd een trainingsprogramma ontwikkeld voor zogenaamde ‘nationale

ABS trainers’ en werden standaardmodellen opgesteld omtrent antibioticaprofylaxe en

therapie. Tevens had dit project als doel kwaliteitsindicatoren met betrekking tot antibiotica te

ontwikkelen en deze te valideren. [25]

Er werden 48 structuurindicatoren geselecteerd en 11 procesindicatoren. Deze laatste

bestonden uit 4 antibioticaprofylaxe kwaliteitsindicatoren en 7 antibioticatherapie-indicatoren

met betrekking tot community acquired pneumonia (CAP), IV/PO switch en SAB. In deze

masterproef worden de 3 procesindicatoren voor SAB geëvalueerd. De eerste indicator betreft

het percentage patiënten die een echocardiografie ondergingen binnen de 10 dagen na

aanvang van community-acquired SAB. De tweede indicator heeft betrekking op het

percentage patiënten (bij wie bij aanvang van SAB een katheter aanwezig was) waarbij de

katheter binnen de 10 dagen na aanvang van SAB verwijderd werd. De derde indicator

evalueert het percentage patiënten, geïnfecteerd met een methicilline gevoelige kiem, die

minstens 10 dagen intraveneus (IV) beta-lactam antibiotica toegediend kregen. [26]

1.2.5. Therapie

In het UZ Gent werd door de ABG een richtlijn opgesteld omtrent de behandeling van

SAB. Algemeen zal men bij een sepsis met vermoeden van een Gram-positieve infectie een

hemocultuur (HC) afnemen en reeds onmiddellijk empirisch antibiotica toedienen. Indien

hemoculturen positief zijn voor S. aureus wordt een behandeling opgestart die steunt op drie

pijlers: een antibioticumbeleid, een katheterbeleid en het uitvoeren van een echocardiografie

ter uitsluiting van endocarditis. Behandeling van SAB is ook afhankelijk van het verloop

(ongecompliceerd of gecompliceerd). Men definieert een ongecompliceerd verloop als volgt:

(1) uitsluiting van endocarditis, (2) geen prothesen, (3) negatieve opvolgculturen die afgeprikt

werden na dag 2 en 4, (4) daling van de lichaamstemperatuur binnen de 72 uur na de start van

antibioticatherapie en (5) geen aanwijzingen in de richting van een metastatische infectie.

Indien aan één van volgende criteria niet voldaan wordt, spreekt men van een gecompliceerd

verloop. [27]

10

1.2.5.1. Antibioticumbeleid

Het is essentieel dat SAB gedurende minstens 10 dagen behandeld wordt met

intraveneuze antibiotica, zelfs wanneer bij de patiënt een gunstige klinische evolutie wordt

waargenomen. Het is namelijk zo dat wanneer te kort behandeld wordt, er een verhoogd risico

bestaat op complicaties zoals strooi-infecties. [27]

De antibioticatherapie moet steeds individueel afgestemd worden op de patiënt. Men

dient rekening te houden met de gevoeligheid van de kiem voor het antibioticum, de bron van

de infectie en het al of niet aanwezig zijn van strooi-infecties zoals endocarditis. Ook de

algemene gezondheidstoestand van de patiënt en eventuele allergieën of intoleranties voor het

antibioticum zijn meebepalend voor de keuze van de therapie. [28]

Bij vermoeden van een Gram-positieve infectie wordt aangeraden onmiddellijk

empirisch te starten met antibioticatherapie. Meestal start men met beta-lactam antibiotica.

Vancomycine wordt soms geassocieerd indien het gaat om patiënten die ernstig ziek zijn of

een verhoogd risico hebben voor MRSA-infecties.

Men baseert zich op de richtlijnen van ‘the Sanford Guide to Antimicrobial Therapy

2012-2013’ [29]

om de antibacteriële therapie te bepalen. In geval van een methicilline

sensitieve Staphylococcus aureus (MSSA) wordt aanbevolen te starten met

isoxazolylpenicillines, meestal flucloxacilline (Floxapen®). Indien bij de patiënt reeds IgE-

gemedieerde allergie voor penicillines werd vastgesteld, wordt overgeschakeld naar

vancomycine (Vancocin®) of linezolid (Zyvoxid®). In geval van een methicilline resistente

Staphylococcus aureus (MRSA) zijn isoxazolylpenicillines niet werkzaam en kiest men voor

een glycopeptide zoals vancomycine of een oxazolidinone zoals linezolid.

1.2.5.2. Katheterbeleid

Intraveneuze katheters worden heel vaak gebruikt in het ziekenhuis. Soms

veroorzaken ze echter complicaties zoals bloedstroominfecties. Het is dan essentieel om de

katheter te verwijderen om verdere schade te vermijden. Bij het katheterbeleid maakt men een

onderscheid tussen perifeer of centraal veneuze katheters enerzijds en permanente katheters of

intravasculair devices anderzijds. Bij SAB dient steeds de katheter of het device verwijderd te

worden en dient de patiënt gedurende minimum 14 dagen behandeld te worden met een

systemisch antibioticum. In geval van een gecompliceerd verloop kan het zelfs nodig zijn om

11

de antibioticatherapie verder te zetten voor 4 tot zelfs 8 weken, bijvoorbeeld in geval van

osteomyelitis. Indien echter omwille van contra-indicaties het niet mogelijk is de katheter of

het device te verwijderen dient men 4 weken te behandelen met een systemisch antibioticum

aangevuld met een ‘antibioticum lock’ therapie. Deze antibioticum lock techniek werd

ontwikkeld eind jaren ‘80. Deze techniek zorgt ervoor dat een hoog geconcentreerde

antibioticum oplossing, hier vancomycine, voor een welbepaalde tijd aanwezig blijft in het

katheterlumen door de oplossing te combineren met een anti-coagulans, meestal heparine. Op

die manier tracht men de katheter te steriliseren. [30] [31]

1.2.5.3. Echocardiografie

Infectieuze endocarditis (IE) kan optreden als een complicatie van SAB. De frequentie

hievan varieert van 5 tot zelfs 65%. [31]

Om IE op te sporen wordt aanbevolen een

echocardiografie uit te voeren. Kaasch et al. stelden 6 criteria op die moeten geëvalueerd

worden om het risico op IE in te schatten en bijgevolg de nood aan het uitvoeren van een

echocardiografie te bepalen bij patiënten met een nosocomiale SAB. Deze 6 risicofactoren

zijn (1) positieve bloedculturen, (2) bacteriëmie die langer aanhoudt dan 4 dagen, (3)

aanwezigheid van een permanent intracardiaal device, (4) hemodialyse afhankelijkheid, (5)

spinale infectie en (6) nonvertebrale osteomyelitis. [10]

Transthoracale echocardiografie (TTE) zou minder gevoelig zijn dan transoesofagale

echocardiografie (TEE) voor het diagnosticeren van endocarditis. Het is echter wel zo dat een

TTE gemakkelijker uit te voeren is dan een TEE en beter verdragen wordt door de patiënt.

Een echocardiografie moet minstens één keer binnen de 2 weken na de diagnose van SAB

uitgevoerd worden. Bij klinisch vermoeden van endocarditis wordt aangeraden om de

echocardiografie zo snel mogelijk uit te voeren, indien er geen verdachte kliniek is, wordt

gewacht tot 10 – 14 dagen na opstart van antibioticatherapie. Het is belangrijk om de

echocardiografie niet te vroeg te plannen omdat dit zou kunnen leiden tot vals negatieve

resultaten. Om latente endocarditis te kunnen uitsluiten is het noodzakelijk dat een

echocardiografie wordt uitgevoerd vooraleer de antibacteriële therapie gestaakt wordt. Het

voorkomen van een aantal risicofactoren maken dat een echocardiografie sneller moet

uitgevoerd worden teneinde endocarditis te kunnen uitsluiten. Voorbeelden van dergelijke

risicofactoren zijn persisterende koorts of bacteriëmie, community-acquisition, klepprothesen

en abnormaliteiten, onderliggende hartziekte, voorgeschiedenis van endocarditis, ongekende

bron of onverwijderde bron en IV druggebruik. Indien via echocardiografie de diagnose van

12

endocarditis of andere strooi-infecties wordt gesteld dan moet de behandelingsduur verlengd

worden tot 4 à 6 weken.

1.3. CANDIDEMIE

Candida is het genus van een gistachtige schimmel waarvan meerdere species bestaan.

Vele species komen voor als commensalen en zijn onschadelijk. Een aantal van deze species

zijn echter opportunistische pathogenen, deze veroorzaken typisch infecties bij patiënten die

verzwakt of immuundeficiënt zijn. Candida kan zowel oppervlakkige als meer invasieve

infecties veroorzaken. Het zijn vooral deze laatste die levensbedreigend kunnen zijn, vaak

omdat ze te laat worden opgespoord of omdat de initiële antifungale therapie niet volstaat.

Belangrijke risicofactoren voor een candidemie zijn recente abdominale chirurgie,

brandwonden, verblijf op een intensieve zorg afdeling, gebruik van immunosuppresiva en/of

breed-spectrum antibiotica, aanwezigheid van centraal veneuze katheters, parenterale voeding

en neutropenie. Medisch relevante Candida species zijn C. albicans, C. glabrata, C.

parapsilosis, C. tropicalis, C. krusei, C. lusitaniae. [33] [34]

1.3.1. Incidentie en mortaliteit

Geschat wordt dat ongeveer 15% van de nosocomiale infecties veroorzaakt worden

door fungi. Candida spp. veroorzaken 70 tot 90% van alle invasieve fungale infecties,

Aspergillus spp. 10 tot 20%. Candida spp. zijn ook een belangrijke oorzaak van nosocomiale

bloedstroominfecties. In de Verenigde Staten zou Candida de op drie na belangrijkste

verwekker zijn, dit komt overeen met 8 tot 10% van alle bloedstroominfecties. In Europa ligt

deze incidentie wat lager, daar is Candida in 2 tot 3% van de BSI gevallen de verwekker,

daarmee komt Candida op de zesde tot tiende plaats. [35]

Candidemieën zijn geassocieerd met

een hoge mortaliteit. Sommige schatten een mortaliteit van 47%, maar veel autoriteiten

schatten eerder een mortaliteit van 15 – 25% voor volwassenen en 10 – 15% voor neonaten en

kinderen. [34]

1.3.2. Therapie

Candida infecties kunnen systemisch behandeld worden met verschillende klassen van

antifungale middelen. Hieronder volgt een korte bespreking.

Azolen - Deze klasse van antifungale middelen inhiberen het 14-α-demethylase, een

enzym dat betrokken is in de biosynthese van ergosterol. Ergosterol is de belangrijkste sterol

13

component in de celmembraan van fungi. Deze verbindingen zijn dus selectief en meestal niet

schadelijk voor de mens aangezien het target (ergosterol) bij ons ontbreekt. Azolen vormen de

grootste klasse van antifungale geneesmiddelen. We onderscheiden imidazolen en triazolen.

Bij de behandeling van candidemieën worden vooral de triazolen gebruikt. Daartoe behoren

fluconazole (Diflucan®) en zijn tweede generatie derivaat voriconazole (Vfend®), evenals

itraconazole (Sporanox®) en zijn gehydroxyleerd analoog posaconazole (Noxafil®). Echter

C. glabrata en C. krusei vertonen resistentie tegen deze triazolen. Alle azolen inhiberen

cytochroom P450 enzymes, artsen moeten daarom bij het voorschrijven van azolen waakzaam

zijn voor potentiële interacties met andere geneesmiddelen. [33]

Echinocandines - Echinocandines zoals caspofungine (Cancidas®) en anidulafungine

(Ecalta®) inhiberen het (1,3)-β-D-glucaan synthase. Hierdoor wordt de integriteit van de

celwand verstoord wat uiteindelijk resulteert in osmotische lyse. Er is discussie ontstaan

omtrent de effectiviteit van echinocandines bij bloedstroominfecties veroorzaakt door C.

parapsilosis omdat de minimaal inhiberende concentratie van de echinocandines voor C.

parapsilosis hoger blijkt te zijn dan voor de andere Candida spp. Fernández-Ruiz et al.

toonden echter aan dat het initieel gebruik van echinocandines de klinische uitkomst van

bloedstroominfecties veroorzaakt door C. parapsilosis niet negatief lijken te beïnvloeden. [36]

Polyenen - Polyenen zoals nystatine en amfotericine B worden geïsoleerd uit

Streptomyces spp. Ze binden ergosterol en verstoren daardoor de integriteit van de

celmembraan. Hierdoor ontstaan poriën en lekken er essentiële componenten weg uit het

cytosol. Voor C. glabrata, C. krusei en C. lusitaniae wordt resistentie beschreven in de

literatuur [33]

, vaak zijn hogere dosissen nodig om effectief te zijn tegen deze species.

Oorspronkelijk was enkel het amfotericine B deoxycholaat preparaat beschikbaar. Dit

preparaat is echter nefrotoxisch en kan bij 50% van de patiënten acuut renaal falen

veroorzaken. Er zijn drie alternatieve lipide formulaties ontwikkeld waarvan er twee in België

op de markt zijn, namelijk Abelcet® (lipidecomplex) en Ambisome® (liposomaal). [33]

Nucleoside analogen - Flucytosine (Ancotil®) is een pyrimidine analoog. Met behulp

van een cytosine permease wordt het binnengebracht in de cel. Vervolgens treedt deaminatie

en fosforylatie op wat resulteert in de vorming van 5-fluorodeoxyuridine monofosfaat. Dit

gemodificeerd nucleoside inhibeert het thymidylaat synthase en op die manier de DNA

synthese. Het kan ook verder gefosforyleerd worden en vervolgens geïncorporeerd worden in

RNA. Enkel C. krusei vertoont een lagere gevoeligheid voor flucytosine. [33]

14

1.3.3. Richtlijn UZ Gent

In het UZ Gent werd een richtlijn opgesteld voor de profylaxe en behandeling van

invasieve candidiasis. Deze richtlijn is gebaseerd op de Sanford Guide 2010-2011 en IDSA

guidelines (update 2009). Aan de hand van majeure en mineure criteria wordt de keuze van

een geneesmiddel voor de behandeling van een candidemie bepaald. Onder majeure criteria

wordt verstaan: “het dominant aanwezige Candida species en de huidige gevoeligheidsdata,

vroegere of recente azole blootstelling met risico op uitselectie van resistente Candida

species, gekende kolonisatie met azole resistente Candida species en ernst van de ziekte.

Mineure criteria zijn geschiedenis van intolerantie voor een bepaald antifungaal middel,

relevante comorbiditeiten, evidentie van betrokkenheid van centraal zenuwstelsel,

hartkleppen en/of viscerale organen en potentiële interacties” (bron: richtlijn UZ Gent, zie

addendum 2). Bij een hemocultuur positief voor C. albicans verschijnt automatisch in het

elektronisch patiëntendossier (EPD) van het UZ Gent bijhorende behandelingsrichtlijn. Dit

biedt ondersteuning aan de behandelende arts om een juiste aanpak te voorzien. De richtlijn

vermeldt dat antifungale therapie zo snel als mogelijk moet worden opgestart en dat deze

gedurende minimaal 14 dagen na de laatste positieve hemocultuur moet worden aangehouden.

Net zoals andere bloedstroominfecties, moet men bij candidemieën beducht zijn voor

eventuele complicaties, zoals strooi-infecties. Om Candida endoftalmitis en chorioretinitis uit

te sluiten dienen alle patiënten met een candidemie een oftalmologisch onderzoek te

ondergaan. De richtlijn vermeldt dat de oogfundus met pupildilatatie het best wordt

uitgevoerd één week na de start van de therapie. Deze procedure is therapeutisch zinvol omdat

patiënten met endoftalmitis chirurgie en lokale therapie vereisen en patiënten met uitgezaaide

ziekte een langere systemische therapie nodig hebben. Aangezien bij neutropene patiënten

endoftalmitis soms niet zichtbaar is, wordt het oftalmologisch onderzoek best uitgevoerd

wanneer het neutrofielenaantal terug genormaliseerd is.

In overeenstemming met de richtlijn omtrent SAB dient ook een echocardiografie

uitgevoerd te worden om (latente) endocarditits uit te sluiten. TEE heeft opnieuw de voorkeur

op TTE (zie 1.2.6.3.). De richtlijn vermeldt dat dergelijk echocardiografisch onderzoek

minstens één keer binnen de 2 weken dient te gebeuren. [34]

15

Tabel 1.1.: vergelijking van de IDSA en ESCMID richtlijnen omtrent invasieve

candidiasis [37]

1.3.3.1. Verschillen IDSA en ESCMID

Net zoals voor de meeste infectieziekten bestaan er voor de behandeling van een

candidemie verschillende richtlijnen gepubliceerd door verschillende organisaties. Deze

richtlijnen wijken inhoudelijk soms van elkaar af. Een reviewartikel uit 2013 evalueerde in

hoeverre richtlijnen van vijf verschillende instanties omtrent de behandeling van een

candidemie overeenstemden met elkaar. Deze review bekeek onder andere de richtlijnen van

IDSA (Infectious Diseases Society of America) en ESCMID (European Society of Clinical

Microbiology and Infectious Diseases). Tabel 1.1. vergelijkt de IDSA en ESCMID richtlijnen

omtrent invasieve candidiasis. [37]

Een eerste verschil is er bij de keuze van de initiële therapie. Daar waar ESCMID de

voorkeur geeft voor echinocandines bij alle patiënten, gebruikt IDSA een risicostratificatie

model om te beslissen of er gestart wordt met echinocandines dan wel met fluconazole. Bij

aanwezigheid van risicofactoren zoals hoge leeftijd, diabetes mellitus, kanker,

IDSA ESCMID

Initiële therapie Echinocandine indien Echinocandine

Hemodynamisch

onstabiel

Geriatrische patiënt

Diabetes mellitus

Kanker

Recente blootstelling aan

azoles

Fluconazole bij alle andere

Alternatieve therapie Amfotericine B (deoxycholaat of

lipidecomplex) of voriconazole

Amfotericine B liposomaal,

voriconazole of fluconazole

IV/PO switch Fluconazole na 3 – 5 dagen

indien

Fluconazole na 10 dagen

indien

Patiënt klinisch stabiel Patiënt klinisch stabiel

Gist wellicht fluconazole

gevoelig

Orale route verdragen

wordt

Gist fluconazole

gevoelig

Therapieduur 14 dagen na klaring Candida

BSI en verdwijnen symptomen

14 dagen na klaring Candida

BSI

CVC verwijderen Sterk aangeraden Sterk aangeraden

Oogfundus Aangeraden Aangeraden

Echocardiografie Niet vermeld TEE aangeraden

Opvolg

hemoculturen

Dagelijks of om de dag Dagelijks of zelfs frequenter

16

hemodynamische instabiliteit en recente blootstelling aan azoles kiest men voor een

echinocandine als initiële therapie. In het andere geval wordt gestart met fluconazole. [37]

Een

tweede belangrijk verschil ziet men in de aanbevelingen omtrent step-down therapie. IDSA

geeft aan om van echinocandines over te schakelen naar oraal fluconazole vanaf dag 3 – 5,

indien de patiënt klinisch stabiel is en de gist wellicht gevoelig is voor fluconazole. De

ESCMID richtlijnen geven dan weer aan om pas na 10 dagen over te schakelen van IV naar

orale antifungale therapie. [37]

Een belangrijk aantal patiënten met een candidemie loopt het risico op infectieuze

endocarditis. In de richtlijnen van ESCMID staat dan ook de aanbeveling om een TEE uit te

voeren. In de richtlijnen van IDSA staat hier echter niets over vermeld. Een laatste verschil

ziet men in de richtlijnen om opvolghemoculturen af te prikken. IDSA geeft aan om dit

dagelijks of om de dag te doen. ESCMID gaat hierin verder, zij stellen namelijk dat opvolg

hemoculturen dagelijks tot zelfs meerdere malen daags moeten afgeprikt worden. [37]

1.3.3.2. Herevaluatie richtlijn

Tijdens het bestuderen van de richtlijn, die van kracht was toen de studie werd

uitgevoerd, werd vastgesteld dat deze niet meer volledig strookte met de huidige praktijk en

literatuur. Naar aanleiding daarvan werd de richtlijn herbekeken, een voorstel voor een

nieuwe richtlijn werd besproken door de ABG van het UZ Gent. In overeenstemming met de

richtlijn omtrent de behandeling van SAB, werd in het voorstel eveneens gefocust op 3

pijlers: een adequaat antimycoticumbeleid, correct katheterbeleid en tenslotte preventie en

aanpak van complicaties geassocieerd met een candidemie. Betreffende het

antimycoticumbeleid werd voorgesteld te starten met een echinocandine. Dit wordt ook zo

geadviseerd in de ESCMID richtlijnen en wanneer het risicostratificatiemodel, waarvan

sprake in de IDSA richtlijnen, toegepast wordt in de praktijk, dient men bij de meerderheid

eveneens te starten met een echinocandine. Verder werd voorgesteld om het tijdsinterval voor

het uitvoeren van een oftalmologisch onderzoek en een echocardiografie aan te passen tot 10

– 14 dagen na de eerste positieve hemocultuur. Op die manier kan de problematiek zich

voldoende ontwikkelen en wordt het risico op een vals negatief resultaat verlaagd.

17

2. OBJECTIEVEN

In het kader van een Antimicrobial Stewardship programma werd in januari 2011 in het

UZ Gent een Multidisciplinair Infectie Team (MIT) opgericht. Het MIT bestaat uit medisch

microbiologen, infectiologen en ziekenhuisapothekers en bespreekt dagelijks patiënten (≥ 18

jaar) met een infectie die verblijven op een niet-intensieve zorg afdeling. De behandeling

wordt geëvalueerd en er wordt een multidisciplinair advies geformuleerd naar de

behandelende arts toe.

Eén van de doelstellingen van het MIT is het optimaliseren van de behandeling van

bloedstroominfecties. In deze masterproef werd getracht de impact van het MIT te evalueren

op de behandeling van 2 types bloedstroominfecties die geassocieerd zijn met een belangrijke

mortaliteit, namelijk Staphylococcus aureus bacteriëmie (SAB) en candidemie.

Vanuit het MIT werd afgesproken om de behandeling van alle patiënten met een SAB

prospectief op te volgen. In de praktijk werd vastgesteld dat dit niet adequaat werd toegepast.

In deze masterproef werd het prospectief design op een andere manier ingevuld en werden

patiënten intensiever opgevolgd. De behandeling van SAB patiënten werd zowel voor de

retro- als de prospectieve groep geëvalueerd aan de hand van 3 kwaliteitsindicatoren, namelijk

(1) minstens 10 dagen IV antibiotica, (2) katheterverwijdering binnen de 10 dagen en (3) een

echocardiografie binnen de 10 – 14 dagen. Het doel was na te gaan of er met de nieuwe

invulling van het prospectieve design betere resultaten bekomen worden.

In het UZ Gent wordt de behandeling van patiënten met een candidemie ondersteund door

de beschikbaarheid van een richtlijn en een prospectieve opvolging door het MIT die

consultadviezen verleent aan de behandelende arts. In deze masterproef werd retrospectief de

behandeling van patiënten met een candidemie beoordeeld aan de hand van 4

kwaliteitsindicatoren, namelijk (1) minimaal 14 dagen antifungale therapie, (2)

katheterverwijdering binnen de 10 dagen, (3) een oogfundus binnen de 10 – 14 dagen en (4)

een echocardiografie binnen de 10 – 14 dagen. Het doel was na te gaan in hoeverre de

richtlijn omtrent de behandeling van candidemieën in de praktijk wordt opgevolgd en in

welke domeinen nog progressie gemaakt kan worden. Verder werd getracht de impact van het

MIT te evalueren en berekend hoeveel eventueel bespaard kon worden door correcte

stepdown en doseringen van de antifungale therapie te adviseren.

18

3. METHODEN

Voor de twee luiken van deze masterproef werden gegevens geraadpleegd van patiënten

die gehospitaliseerd waren in het UZ Gent; een derdelijns universitair ziekenhuis met 1,054

bedden. Hiervoor werd toelating verleend door het Ethisch Comité van het UZ Gent

(registratienummer B670201420596, zie addendum 5), tevens gaven alle betrokken

diensthoofden hun fiat. Om inzicht te krijgen in het volledige verloop vertrekkende van

afname van hemoculturen, positief worden, communicatie naar de behandelende arts en

uiteindelijk identificatie en gevoeligheidsbepaling, werd een aantal dagen meegevolgd met de

routinewerking in het laboratorium bacteriologie van het UZ Gent.


3.1.1. Studiedesign en datacollectie

De behandeling van SAB werd geëvalueerd aan de hand van 3 kwaliteitsindicatoren:

(1) SAB patiënten gedurende minstens 10 dagen behandeld met IV antibiotica, (2)

katheterverwijdering binnen de 10 dagen na aanvang SAB en (3) echocardiografie binnen de

10 – 14 dagen na aanvang. In deze masterproef werd zowel een retrospectief als een

prospectief onderzoek uitgevoerd bij patiënten gehospitaliseerd in het UZ Gent waarbij S.

aureus werd teruggevonden in één of meerdere hemoculturen. Retrospectief werd gekeken

naar de behandeling van patiënten tussen 1 november 2013 tot en met 28 februari 2014.

Prospectief werden patiënten vanaf 1 maart 2014 tot en met 30 april 2014 opgevolgd. Enkel

gehospitaliseerde patiënten werden geïncludeerd. Patiënten op een intensieve zorg afdeling en

patiënten jonger dan 18 jaar werden niet opgenomen in de studie omdat voor deze patiënten

het multidisciplinair overleg via andere kanalen dan het MIT verloopt.

Voor de retrospectieve groep werden data gecollecteerd met behulp van het

elektronisch patiëntendossier (EPD) van het UZ Gent en data aangebracht door de afdeling

microbiologie. Voor de prospectieve groep werd het prospectieve design op een intensievere

manier ingevuld dan het prospectief design waarmee de patiënten uit de retrospectieve groep

in het verleden werden opgevolgd. Er werd als volgt te werk gegaan. Bij een positieve

hemocultuur voor S. aureus werd dit gecommuniceerd door het laboratorium bacteriologie

van het UZ Gent. De opgestarte behandeling van deze patiënten werd aan de hand van de

data, die terug te vinden waren in het EPD, geëvalueerd en deze patiënten werden aangehaald

op een bespreking van het MIT. Er werd een advies geformuleerd naar de behandelende arts

19

(elektronisch en/of telefonisch). Verder werd gecontroleerd of de adviezen daadwerkelijk

werden geïmplementeerd. Indien dat niet het geval was, werd contact opgenomen met de arts

om de behandeling bij te sturen. Voor beide studiegroepen werden systematisch een aantal

gegevens weerhouden (zie registratieblad addendum 3) nl. adremanummer, geboortedatum,

geslacht, ligduur, datum van SAB aanvang en eventueel datum van overlijden. Verder werd

ook gekeken naar de aanwezigheid en datum van katheterverwijdering, datum en type

echocardiografie, tolerantie aan penicillines, classificatie SAB en antibacteriële therapie.

Tenslotte werd geregistreerd of er een gedocumenteerde bespreking van het MIT terug te

vinden was in het EPD.

3.1.2. Statistische analyse

De resultaten van de retrospectieve en prospectieve groep werden onderling statistisch met

elkaar vergeleken. Hiervoor werd gebruik gemaakt van het programma ‘SPSS Statistics’

versie 22. Statistische testen werden uitgevoerd met behulp van de Mann-Whitney U test,

Pearson’s Chi-square test en de Fisher’s Exact test. Alle testen waren tweezijdig en een p-

waarde kleiner of gelijk aan 0.05 werd als statistisch significant beschouwd.

De therapieduur werd geëvalueerd door eind- en startdatum van de antibioticatherapie

met elkaar te verminderen. Voor de evaluatie van het katheterbeleid en echocardiografie werd

het tijdstip vergeleken ten opzichte van de eerste positieve hemocultuur. De datum die in het

EPD onder ‘LabView’ vermeld staat, is het moment dat het staal binnenkomt in het

laboratorium. Op dat moment is het staal nog niet positief en de stam dus nog niet

geïdentificeerd. Daarom werd om deze parameters te evalueren, de datum van de eerste

positieve hemocultuur gelijkgesteld aan het tijdstip waarop door de microbioloog naar de arts

werd doorgebeld dat er Staphylococcus spp. in de hemocultu(u)r(en) aanwezig waren.

3.2. CANDIDEMIE

3.2.1. Studiedesign en datacollectie

In deze masterproef werd retrospectief nagegaan of de behandeling van candidemieën

conform was aan de richtlijnen opgesteld door de ABG van het UZ Gent. Hiervoor werden

patiënten met een candidemie aanvang tussen 1 januari 2013 en 18 maart 2014 bekeken.

Enkel gehospitaliseerde patiënten werden opgenomen in de studie. Overige exclusiecriteria

waren leeftijd jonger dan 18 jaar en overlijden binnen de 24 uur na de eerste positieve

hemocultuur.

20

Data werden verzameld met behulp van het EPD van het UZ Gent, data aangebracht door

de afdeling microbiologie en het programma ‘IZIS’ van de afdeling intensieve zorg.

Gegevens werden verzameld aan de hand van een opgesteld registratieformulier (zie

addendum 4). Een aantal algemene gegevens werden weerhouden en de behandeling werd

geëvalueerd aan de hand van 4 kwaliteitsindicatoren namelijk (1) minimaal 14 dagen

antifungale therapie na de eerste negatieve hemocultuur, (2) katheterverwijdering binnen de

10 dagen na de eerste positieve hemocultuur, (3) oogfundus onderzoek uitgevoerd 10 – 14

dagen na de eerste positieve hemocultuur en (4) echocardiografie uitgevoerd 10 – 14 dagen na

de eerste positieve hemocultuur. Verder werd ook geëvalueerd welke antifungale middelen

werden toegediend en of de keuze, de dosering en de therapieduur hiervan correct was.

3.2.2. Beschrijvende analyse

De data werden geanalyseerd gebruikmakend van het programma ‘SPSS Statistics’ versie

22. De therapieduur werd geëvalueerd door de stopdatum van de therapie te verminderen met

de datum van de eerste negatieve hemocultuur zoals teruggevonden in ‘LabView’ in het EPD.

Oogfundus, echocardiografie en katheterbeleid dienen geëvalueerd te worden ten opzichte van

de eerste positieve hemocultuur. Om deze parameters te evalueren werd de eerste positieve

hemocultuur gelijkgesteld aan het tijdstip waarop door de microbioloog naar de arts werd

doorgebeld dat er gisten in de hemocultu(u)r(en) aanwezig waren.

3.2.3. Kostenberaming

Er werd een kostenberaming gemaakt van hoeveel bespaard kon worden door

optimalisatie van de antifungale therapie. Indien het geïsoleerde species fluconazole gevoelig

is en de patiënt klinisch stabiel is, moet overwogen worden of de therapie niet kan worden

overgeschakeld op fluconazole. Bij een aantal patiënten leek dit op het eerste zicht mogelijk.

Van deze patiënten werden diegene die op een intensieve zorg afdeling verbleven, besproken

met het diensthoofd. Voor alle anderen werd de toegediende antifungale therapie besproken

met het diensthoofd van Algemene Interne. Na deze bespreking werd berekend hoeveel

bespaard kon worden indien de-escalatie werd toegepast. Hiertoe werd de totale kost berekend

van alle antifungale middelen die werden toegediend gedurende de volledige therapieduur.

Vervolgens werd de totale kost op dezelfde manier berekend indien overgeschakeld zou

geweest zijn op fluconazole op het moment dat dit geadviseerd werd door infectiologie. Het

bedrag dat bespaard kon worden, werd berekend door beide bedragen van elkaar af te trekken.

De berekening werd afzonderlijk gedaan voor fluconazole IV en fluconazole PO.

21

4. RESULTATEN


4.1.1. Patiëntkarakteristieken

Eén patiënt die beantwoordde aan de inclusiecriteria werd uit de retrospectieve studie

geëxcludeerd omdat deze patiënt elke behandeling weigerde. Uiteindelijk werd retrospectief

de behandeling van 12 patiënten met SAB geëvalueerd, prospectief werden 7 patiënten

opgevolgd. De patiëntkarakteristieken van beide groepen worden voorgesteld in Tabel 4.1. In

de retrospectieve groep waren de helft van de patiënten vrouwen en de mediaan van de

leeftijd bedroeg 76 jaar (IQR 60 – 80). In de prospectieve groep bevonden zich meer mannen

(71.4%) dan vrouwen (28.6%), de mediaan van de leeftijd bedroeg 75 jaar (IQR 66 – 77). In

de retrospectieve groep bleek bij 4 (33.3%) patiënten de kiem methicilline resistent, voor de

prospectieve groep was dat bij 1 (14.3%) patiënt het geval. Bij 8 (66.7%) patiënten van de

retrospectieve groep werd de bacteriëmie buiten het ziekenhuis verworven (community-

acquired (CA)), bij de overige 4 patiënten ging het om een hospital-acquired (HA) SAB. Voor

de prospectieve groep bedroeg de verhouding CA op HA 4 op 3. De mediaan van de ligduur

bedroeg 25 dagen (IQR 18 – 62) in de retrospectieve en 42 dagen (IQR 28 – 76) in de

prospectieve groep. In beide groepen overleed geen enkele patiënt tijdens de opname. De 12

retrospectieve patiënten lagen op 9 verschillende medische disciplines waarvan 3 (25.0%)

patiënten op hematologie en 2 (16.7%) patiënten op endocrinologie. De 7 patiënten van de

prospectieve groep lagen op 7 verschillende medische disciplines.

a voor parameter ‘mortaliteit’ kon geen p-waarde berekend worden

b Mann-Whitney U test

c Fisher’s Exact test

Retrospectieve

groep (N=12)

Prospectieve

groep (N=7)

p – waardea

Leeftijd

(jaren)

Mediaan (IQR) 76 (60 – 80) 75 (66 – 77) 0.498b

Min – Max 32 – 82 56 – 78

Geslacht Vrouwen (%) 6 (50.0) 2 (28.6) 0.633c

Mannen (%) 6 (50.0) 5 (71.4)

Type S.

aureus

MSSA (%) 8 (66.7) 6 (85.7) 0.603c

MRSA (%) 4 (33.3) 1 (14.3)

Classificatie Community-acquired (%) 8 (66.7) 4 (57.1) 1.000c

Hospital-acquired (%) 4 (33.3) 3 (42.9)

Ligduur

(dagen)

Mediaan (IQR) 25 (18 – 62) 42 (28 – 76) 0.150b

Min – Max 13 – 159 26 – 85

Mortaliteit In leven (%) 12 (100.0) 7 (100.0)

Overleden (%) 0 (0.0) 0 (0.0)

MIT Gedocumenteerde

bespreking

6 (50.0) 7 (100.0) 0.044c

Tabel 4.1.: patiëntkarakteristieken retrospectieve en prospectieve groep

22

4.1.2. Antibioticumbeleid

Van de 8 patiënten met MSSA in de retrospectieve groep werd bij 4 patiënten

amoxicilline/clavulaanzuur, bij 3 patiënten piperacilline/tazobactam en bij 1 patiënt

ceftazidim empirisch opgestart. Voor de 6 patiënten met MSSA in de prospectieve groep werd

bij 3 patiënten empirisch gestart met amoxicilline/clavulaanzuur, bij 2 patiënten met

piperacilline/tazobactam en bij 1 patiënt met cefuroxim. Nadat gecommuniceerd was dat het

ging om een methicilline gevoelige S. aureus werd in de retrospectieve groep de therapie bij 6

patiënten geswitcht naar flucloxacilline. Bij 1 patiënt werd overgeschakeld op vancomycine

omwille van de aanwezigheid van een Enterococcus faecium in de urine. Bij de laatste patiënt

werd de behandeling met piperacilline/tazobactam gecontinueerd. Voor de prospectieve groep

werd de therapie bij 5 van de 6 patiënten met een methicilline gevoelige kiem overgeschakeld

naar flucloxacilline na beschikbaar worden van het antibiogram. Voor 1 patiënt werd de

opgestarte behandeling met piperacilline/tazobactam nog verder aangehouden omwille van

een mogelijks onderliggend pneumonisch infiltraat. Na bespreking door het MIT werd

geadviseerd om uiteindelijk toch over te schakelen naar flucloxacilline. Dit advies werd ook

opgevolgd.

Voor de 4 patiënten met MRSA uit de retrospectieve groep werd bij 3 van hen

vancomycine empirisch opgestart en na beschikbaar worden van het antibiogram ook

gecontinueerd. Bij 1 patiënt werd initieel meropenem empirisch opgestart, later werd

overgeschakeld op vancomycine. In de prospectieve groep was 1 patiënt geïnfecteerd met een

methicilline resistente S. aureus. Bij deze patiënt werden meropenem en ceftazidim empirisch

opgestart, later werd overgeschakeld op linezolid. Na bespreking door het MIT werd de

therapie uiteindelijk gewijzigd naar teicoplanine.

Een eerste kwaliteitsindicator die de behandeling van SAB beoordeelt, stelt dat

patiënten met een methicilline gevoelige S. aureus bacteriëmie minimaal 10 dagen moeten

behandeld worden met intraveneuze beta-lactam antibiotica. Bij IgE-gemedieerde penicilline

allergie wordt als alternatief vancomycine of linezolid toegediend. In beide groepen had geen

enkele patiënt een penicilline allergie. In de retrospectieve groep werd bij 7 van de 8 patiënten

met MSSA intraveneus beta-lactam antibiotica toegediend. Van deze 7 patiënten werden 5

langer behandeld dan 10 dagen. Bij de overige 2 patiënten werd respectievelijk 5 en 9 dagen

behandeld (zie Tabel 4.2.). In de prospectieve groep kregen alle 6 de patiënten, waarbij de

23

kiem methicilline gevoelig was, beta-lactam antibiotica toegediend. Dit gebeurde telkens

langer dan 10 dagen.

a voor parameter waar geen verschil geobserveerd werd, kon geen p-waarde berekend worden

b Fisher’s Exact

test

Over de therapieduur stelt de richtlijn dat minimaal 14 dagen moet behandeld worden of

langer, afhankelijk van katheterbeleid en echocardiografie. De mediaan van de therapieduur

bedroeg in de retrospectieve 17 dagen (IQR 13 – 22) en in de prospectieve groep 25 dagen

(IQR 14 – 29), dit verschil was niet statistisch significant. In de retrospectieve groep werden 3

(25.0%) patiënten korter dan 14 dagen behandeld. In de prospectieve groep was er 1 (14.3%)

patiënt waarbij de therapie na 13 dagen reeds beëindigd werd, alle anderen werden minimaal

14 dagen behandeld.

Naast de keuze van het antibioticum en de therapieduur moet ook aandacht besteed

worden aan de dosering. In de richtlijn staat voor flucloxacilline een doseringsschema van 6 x

2g IV/dag. Tijdens het prospectief onderzoek werd vastgesteld dat door de artsen soms een

doseringsschema wordt aangehouden van 6 x 1g IV/dag. Na bespreking op een vergadering

van het MIT bleek dat in de praktijk pas hoog gedoseerd wordt indien een patiënt extra

risicofactoren of complicaties heeft zoals de aanwezigheid van prothesen en/of endocarditis.

Van de 6 patiënten die in de retrospectieve groep behandeld werden met flucloxacilline, werd

de helft hooggedoseerd (6 x 2g IV/dag). In de prospectieve groep werden 2 van de 6 patiënten

initieel hooggedoseerd. Van de 4 overige patiënten waarbij initieel laag gedoseerd werd,

hadden 2 patiënten nochtans een mogelijke geïnfecteerde prothese. Dit werd aangehaald op

een bespreking van het MIT waarna een advies werd geformuleerd om de dosering te

verhogen naar 6 x 2g IV/dag. Dit advies werd ook nageleefd.

4.1.3. Katheterbeleid

Bij patiënten met SAB dienen eventueel aanwezige katheter(s) en/of intravasculaire

device(s) verwijderd te worden binnen de 10 dagen na de eerste positieve hemocultuur. Bij 4

Retrospectief N (%) Prospectief N (%) p – waardea

MSSA 8 (66.7) 6 (85.7)

0.462b

IV beta-lactam AB 7 (87.5) 6 (100.0)

≥ 10 dagen 5 (62.5) 6 (100.0)

MRSA

4 (33.3) 1 (14.3)

≥ 10 dagen IV AB 4 (100.0) 1 (100.0)

Tabel 4.2.: antibioticumbeleid

24

(33.3%) patiënten in de retrospectieve groep en bij 6 (85.7%) patiënten in de prospectieve

groep was een katheter/device aanwezig op het moment van aanvang SAB. In de

retrospectieve groep ging het om een centraal veneuze katheter, een dialysekatheter, een

poortkatheter en een pacemaker. Op de poortkatheter na werden deze devices bij alle

patiënten verwijderd. Indien de patiënt met de poortkatheter klinisch achteruit zou gaan, werd

aangeraden deze ook te verwijderen. Dit bleek niet nodig te zijn. De pacemaker werd

verwijderd na 30 dagen. Bij de overige 2 (50.0%) patiënten werd de katheter conform de

aanbeveling verwijderd binnen de 10 dagen. In de prospectieve groep was bij 4 patiënten een

centraal veneuze katheter aanwezig, bij 1 patiënt een dialysekatheter en bij 1 patiënt een

perifeer veneuze katheter. Bij alle 6 werd de katheter verwijderd. Bij 1 patiënt met een

centraal veneuze katheter gebeurde dit na 12 dagen. Tabel 4.3. geeft een overzicht van het

katheterbeleid.

N (%)

Verwijderd N (%) Verwijderd binnen

de 10 dagen N (%)a

Retro. Pros. Retro. Pros. Retro. Pros.

Aanwezig op het

moment van SAB

4 (33.3) 6 (85.7) 3 (75.0) 6 (100.0) 2 (50.0) 5 (83.3)

CV katheter 1 (25.0) 4 (66.7) 1 (100.0) 4 (100.0) 1 (100.0) 3 (75.0)

Permanente IV

katheter

2 (50.0) 1 (16.7) 1 (50.0) 1 (100.0) 1 (50.0) 1 (100.0)

Andere devices 1 (25.0) 1 (16.7) 1 (100.0) 1 (100.0) 0 (0.0) 1 (100.0)

Afwezig op het

moment van SAB

8 (66.7)

1 (14.3)

a er is geen statistisch significant verschil voor deze parameter (Fisher’s Exact test, p-waarde=1.000)

4.1.4. Echocardiografie

Naast het antibioticum- en katheterbeleid focust de richtlijn ook nog op een derde luik; het

uitvoeren van een echocardiografie. Er wordt aangeraden een echocardiografie minstens één

keer binnen de 2 weken uit te voeren. Bij een klinisch vermoeden van endocarditis moet de

echocardiografie wel onmiddellijk uitgevoerd worden. Een TEE krijgt steeds de voorkeur op

een TTE tenzij er contra-indicaties aanwezig zijn. In de retrospectieve groep werd bij 7

(58.3%) patiënten een echocardiografie uitgevoerd, waarvan het bij 4 ging om een TEE. Van

de 3 patiënten waarbij initieel een TTE werd uitgevoerd, werd bij 2 patiënten later ook een

TEE uitgevoerd zodat uiteindelijk 6 (50.0%) patiënten een transoesofagaal echocardiografisch

onderzoek ondergingen. Bij alle patiënten werd het onderzoek uitgevoerd binnen de 14 dagen

Tabel 4.3.: katheterbeleid – status bij aanvang SAB en verwijdering in functie van type

katheter en tijdsinterval

25

na de eerste positieve hemocultuur, bij 3 patiënten gebeurde dat binnen het tijdsinterval van

10 – 14 dagen na de eerste positieve hemocultuur (zie Tabel 4.4.).

In de prospectieve groep ondergingen alle patiënten een echocardiografisch onderzoek.

Dit was echter niet statistisch significant verschillend van het resultaat bij de retrospectieve

groep. Bij 2 patiënten werd een TEE uitgevoerd, bij de andere 5 een TTE. Bij 1 patiënt

waarbij een TTE initieel werd uitgevoerd werd later ook nog een TEE uitgevoerd, zodat

uiteindelijk bij 3 (42.9%) patiënten een TEE werd uitgevoerd. Bij 2 patiënten werd een

echocardiografie uitgevoerd in het interval van 10 – 14 dagen.

Retrospectief N (%) Prospectief N (%) p -

waarde

Echocardiografie 7 (58.3) 7 (100.0) 0.106a

TEE 4 (57.1) 2 (28.6)

TTE 1 (14.3) 4 (57.1)

TTE + TEE 2 (28.6) 1 (14.3)

< 10 dagen 4 (57.1) 3 (42.9)

≥ 10 en ≤ 14 d 3 (42.9) 2 (28.6)

> 14 dagen 0 (0.0) 2 (28.6)

Geen echocardiografie 5 (41.7) 0 (0.0) a Fisher’s Exact test

Tabel 4.4.: echocardiografiebeleid

26

4.2. CANDIDEMIE

4.2.1. Patiëntkarakteristieken

Tussen 1 januari 2013 en 18 maart 2014 werden in totaal 44 patiënten gehospitaliseerd

met een candidemie. Hiervan waren 3 patiënten jonger dan 18 jaar en 4 patiënten overleden

binnen de 24 uur, deze patiënten werden uit de studie geëxcludeerd. Van de 37 overblijvende

patiënten varieerde de leeftijd tussen 21 en 92 jaar met een mediaan van 66 jaar (IQR 52 –

75), 64.9% van de patiënten waren mannen. De geïsoleerde kiem werd bij 15 (40.5%)

patiënten geïdentificeerd als zijnde C. albicans, bij 10 (27.0%) vond men C. glabrata, bij 6

(16.2%) C. parapsilosis en bij 3 (8.1%) C. tropicalis. Verder waren er nog 3 patiënten waarbij

respectievelijk C. glabrata + C. parapsilosis, C. krusei en C. lusitaniae werd teruggevonden

in de hemoculturen. De mediaan van de ligduur bedroeg 51 dagen (IQR 25 – 86). In totaal

lagen de patiënten op 20 verschillende medische disciplines op het moment van de eerste

positieve hemocultuur. De 4 meest voorkomende diensten waren Algemene Interne (18.9%),

Medische Oncologie (10.8%), Algemene en Hepatobiliaire heelkunde (8.1%) en Gastro-

enterologie (8.1%). Tijdens de opname overleden 8 patiënten (21.6%) waarvan 4 binnen de 14

dagen na de eerste positieve hemocultuur (zie Tabel 4.5.).

a Van 2 patiënten kon de ligduur niet geëvalueerd worden aangezien deze nog gehospitaliseerd werden op het

moment dat de studie beëindigd werd.

Leeftijd (jaren) Mediaan (IQR) 66 (52 – 75)

Min – Max 21 – 92

Geslacht Vrouwen (%) 13 (35.1)

Mannen (%) 24 (64.9)

Species C. albicans (%) 15 (40.5)

C. glabrata (%) 10 (27.0)

C. parapsilosis (%) 6 (16.2)

C. tropicalis (%) 3 (8.1)

C. glabrata + C. parapsilosis (%) 1 (2.7)

C. krusei (%) 1 (2.7)

C. lusitaniae (%) 1 (2.7)

Ligduur (dagen)a Mediaan (IQR) 51 (25 – 86)

Min – Max 5 – 226

Mortaliteit In leven (%) 29 (78.4)

Overleden tijdens opname (%) 8 (21.6)

< 14 dagen na 1e pos HC (%) 4 (50.0)

Medische discipline Intensieve zorg afdeling 15 (40.5)

Andere 22 (59.5)

MIT Gedocumenteerde bespreking 15 (68.2)

Geen gedocumenteerde bespreking 7 (31.8)

Telefonisch advies microbioloog 5 (71.4)

Tabel 4.5.: patiëntkarakteristieken van de 37 geïncludeerde patiënten

27

4.2.2. Antifungale therapie

Een correcte behandeling van een candidemie vereist een adequate antifungale therapie.

Een vroege opstart hierbij is essentieel. Bij 13 (35.1%) patiënten werden reeds empirisch

antifungale farmaca toegediend voordat gecommuniceerd werd dat er gisten waren

teruggevonden in de hemocultu(u)r(en). Voor de overige 24 patiënten werd bij 17 (70.8%)

van hen antifungale therapie toegediend binnen de 5 uur nadat gecommuniceerd werd dat er

gisten waren teruggevonden in de hemocultu(u)r(en), voor de overige 7 (29.2%) patiënten

gebeurde dit later maar wel binnen de 24 uur.

Uit de antimycogrammen bleek dat het bij 26 (70.3%) isolaten ging om een

fluconazole gevoelig species. Bij 5 (13.5%) isolaten waren species resistent voor fluconazole,

6 (16.2%) isolaten hadden een intermediaire gevoeligheid voor fluconazole (zie Tabel 4.6.).

a Bij 1 patiënt werden in de hemoculturen 2 species terug gevonden (C. glabrata en C. parapsilosis). C.

parapsilosis was fluconazole gevoelig, C. glabrata had intermediaire gevoeligheid. In deze tabel werd dit

gecatalogeerd als zijnde C. glabrata met intermediaire gevoeligheid.

Bij 23 (62.2%) patiënten werd initieel fluconazole opgestart. Een echinocandine

(anidulafungine of caspofungine) werd bij 12 (32.4%) patiënten als eerste lijnstherapie

verkozen. Bij de overige 2 patiënten werd respectievelijk voriconazole en een

combinatietherapie van amfotericine en flucytosine opgestart.

De therapie werd bij 22 (59.5%) van de 37 behandelde patiënten geswitcht. Van de 23

patiënten die initieel gestart waren met fluconazole zijn er 14 (60.9%) geswitcht, waarvan 11

patiënten naar anidulafungine, 2 patiënten naar caspofungine en 1 patiënt naar voriconazole.

Bij de overige 9 (39.1%) patiënten werd de behandeling met fluconazole gecontinueerd. 6 van

de 8 patiënten waarbij intieel anidulafungine werd opgestart, zijn geswitcht naar een ander

therapeuticum (5 naar fluconazole en 1 naar voriconazole). Van de 4 patiënten die intieel op

caspofungine stonden, werd bij 1 patiënt overgeschakeld op voriconazole. Bij de ene patiënt

Species Totaal N (%) Gevoelig

N (%)

Intermediair

N (%)

Resistent

N (%)

C. albicans 15 (40.5) 15 (100.0) 0 (0.0) 0 (0.0)

C. glabrata a 11 (29.7) 2 (18.2) 5 (45.5) 4 (36.4)

C. parapsilosis 6 (16.2) 5 (83.3) 1 (16.7) 0 (0.0)

C. tropicalis 3 (8.1) 3 (100.0) 0 (0.0) 0 (0.0)

C. lusitaniae 1 (2.7) 1 (100.0) 0 (0.0) 0 (0.0)

C. krusei 1 (2.7) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (100.0)

Totaal 37 (100.0) 26 (70.3) 6 (16.2) 5 (13.5)

Tabel 4.6.: fluconazole gevoeligheid van Candida spp.

28

waarbij initieel voriconazole werd toegediend werd overgeschakeld naar caspofungine. Een

volledig overzicht wordt weergegeven in Tabel 4.7.

Van de 5 patiënten waar het species fluconazole resistent bleek te zijn, stonden 3

patiënten initieel op fluconazole. Bij alle 3 werd de therapie op basis van de

gevoeligheidsbepaling geswitcht naar anidulafungine binnen de 12 uur na beschikbaar worden

van het antimycogram. Bij de overige 2 patiënten werd de initiële therapie (anidulafungine)

gecontinueerd.

Van de 26 patiënten die geïnfecteerd waren met een fluconazole gevoelig species werd

bij 17 initieel fluconazole opgestart. Toch werd bij 8 patiënten de therapie geswitcht (bij 5

patiënten naar anidulafungine, bij 2 patiënten naar caspofungine en bij 1 patiënt naar

voriconazole). Bij 5 van deze 8 patiënten werd de therapie reeds omgeschakeld naar een

echinocandine vóór het beschikbaar worden van het antimycogram. Bij de overige 3 patiënten

gebeurde dat erna, en werd de therapie gewijzigd naar respectievelijk anidulafungine,

caspofungine en voriconazole. Bij 2 patiënten werd de therapie overgeschakeld naar

caspofungine omwille van het persisterend positief blijven van hemoculturen. Bij 1 patiënt

werd overgeschakeld naar voriconazole omwille van het feit dat tevens Aspergillus spp.

aanwezig waren. Bij 3 van de 5 patiënten waarbij overgeschakeld werd op anidulafungine,

werd later opnieuw gedowngraded naar fluconazole respectievelijk op dag 8, 11 en 14 na de

eerste positieve hemocultuur. Bij de overige 2 patiënten werd de behandeling met

anidulafungine gecontinueerd.

Bij 8 patiënten die geïnfecteerd waren met een fluconazole gevoelig species, werd

gestart met een echinocandine (5 met anidulafungine en 3 met caspofungine). Bij 4 patiënten

die initieel behandeld werden met anidulafungine, werd na het beschikbaar worden van het

antimycogram, geswitcht naar fluconazole. Bij de vijfde patiënt werd de behandeling

daarvóór reeds omgeschakeld naar fluconazole. Later werd bij 1 patiënt de therapie terug

overgeschakeld op anidulafungine wegens het persisterend positief blijven van de

opvolghemoculturen. Bij de 3 patiënten die op caspofungine stonden werd de behandeling

niet aangepast. Tenslotte werd bij 1 patiënt initieel voriconazole toegediend, die daags nadien

werd vervangen door caspofungine.

Bij 6 patiënten toonde het antimycogram aan dat het ging om een species met

intermediaire gevoeligheid. Bij 3 van hen werd initieel fluconazole opgestart, na beschikbaar

29

worden van het antimycogram werd bij alle 3 overgeschakeld op anidulafungine. De overige

3 patiënten stonden initieel op respectievelijk anidulafungine, caspofungine en een

combinatietherapie van amfotericine en flucytosine. De therapie van de 2 patiënten waarbij

initieel een echinocandine werd toegediend, werd na respectievelijk 10 en 24 dagen

overgeschakeld naar voriconazole. Bij de laatste patiënt werd de combinatietherapie van

amfotericine en flucytosine aangehouden omwille van endocarditis. Tabel 4.7. geeft een

overzicht weer van de toegediende therapie en eventuele omschakeling naar aanleiding van

het antimycogram.

Initiële

therapie

Totaal

N (%)

Fluconazole

gevoeligheid isolaat

Switch N (%) Medicatie na

switch

Fluconazole 23 (62.2)

17 Gevoelig 8 (47.1)

5 (29.4) Anidulafungine

2 (11.8) Caspofungine

1 (5.9) Voriconazole

3 Intermediair 3 (100.0) Anidulafungine

3 Resistent 3 (100.0) Anidulafungine

Anidulafungine 8 (21.6)

5 Gevoelig 5 (100.0) Fluconazole

1 Intermediair 1 (100.0) Voriconazole

2 Resistent 0 (0.0)

Caspofungine 4 (10.8)

3 Gevoelig 0 (0.0)

1 Intermediair 1 (100.0) Voriconazole

0 Resistent 0 (0.0)

Voriconazole 1 (2.7)

1 Gevoelig 1 (100.0) Caspofungine

0 Intermediair 0 (0.0)

0 Resistent 0 (0.0)

Combinatie

(Amfotericine

+ Flucytosine)

1 (2.7)

0 Gevoelig 0 (0.0)

1 Intermediair 0 (0.0)

0 Resistent 0 (0.0)

Een adequate antifungale therapie vereist ook een juiste dosering. Bij 8 van de 23

patiënten waarbij initieel fluconazole werd toegediend, was het doseringsschema volledig

correct. Bij 8 patiënten was de oplaaddosis foutief, bij 4 de onderhoudsdosis en bij de overige

3 patiënten was zowel oplaad- als onderhoudsdosis incorrect. Patiënten die initieel op

anidulafungine, voriconazole en een combinatietherapie van amfotericine en flucytosine

Tabel 4.7.: evaluatie antifungale therapie

30

stonden, werden correct gedoseerd. Bij 1 van de 4 patiënten waarbij caspofungine werd

opgestart was de oplaaddosis foutief.

Als gekeken wordt naar de dosering bij die patiënten waarbij de antifungale therapie

geswitcht werd, dan werd vastgesteld dat de dosering correct was voor alle patiënten die op

anidulafungine, caspofungine of voriconazole stonden na switch. Voor de 5 patiënten die

overgeschakeld werden op fluconazole werd vastgesteld dat de dosering bij 1 patiënt volledig

correct was. Bij de overige 4 patiënten werd foutief opgeladen.

Voor de evaluatie van de therapieduur werd de stopdatum van de antifungale therapie

verminderd met de datum van de eerste negatieve hemocultuur. Vier patiënten overleden

binnen de 2 weken waardoor deze parameter niet geëvalueerd kon worden. Voor de overige

33 patiënten kon de therapieduur bij 5 patiënten niet geëvalueerd worden omdat bij 2 van hen

geen gegevens waren over de effectieve stopdatum en bij 3 patiënten geen opvolgculturen

werden afgenomen tot negativering. Voor de overige 28 patiënten bedroeg de mediaan van de

therapieduur 17 dagen (IQR 11 – 20). Aanbevolen wordt om de therapie minimaal 14 dagen

aan te houden na de eerste negatieve hemocultuur. Bij 10 van de 28 patiënten werd korter

behandeld dan 14 dagen. Van deze 10 patiënten werden 7 patiënten minimaal 10 dagen

behandeld, 1 patiënt werd korter behandeld dan 7 dagen (zie Tabel 4.8.).

N (%)

Therapieduur < 14 dagen 10 (35.7)

< 7 dagen 1 (10.0)

≥ 7 en < 10 dagen 2 (20.0)

≥ 10 en < 14 dagen 7 (70.0)

Therapieduur ≥ 14 dagen 18 (64.3)


Bij patiënten met een candidemie dienen eventuele aanwezige katheters(s) en/of

intravasculaire device(s) verwijderd te worden binnen de 10 dagen na de eerste positieve

hemocultuur. Bij 35 (94.6%) patiënten was een katheter aanwezig bij aanvang van de

candidemie. Daarvan hadden 26 (74.3%) patiënten een centraal veneuze katheter. Verder

hadden 7 (20.0%) patiënten een perifeer veneuze katheter en bij 2 (5.7%) patiënten was er een

permanent IV katheter aanwezig, namelijk een port-a-cath.

De katheter werd bij 31 (88.6%) patiënten verwijderd. Bij de overige 4 patiënten bleef

de katheter ter plaatse. Bij één persoon gebeurde katheterverwijdering (namelijk port-a-cath)

Tabel 4.8.: evaluatie therapieduur

31

niet binnen de 10 dagen na de eerste positieve hemocultuur. Perifere of permanente katheters

werden steeds verwijderd. Voor centraal veneuze katheters gebeurde dit bij 22 (84.6%)

patiënten (zie Tabel 4.9.).

N (%) Verwijderd

N (%)

Verwijderd binnen

de 10 dagen N (%)

Aanwezigheid

katheter(s)/intravasculaire device(s)

op het moment van candidemie

35 (94.6) 31 (88.6) 30 (85.7)

Perifeer veneuze katheter 7 (20.0) 7 (100.0) 7 (100.0)

Centraal veneuze katheter 26 (74.3) 22 (84.6) 22 (84.6)

Permanente IV katheter 2 (5.7) 2 (100.0) 1 (50.0)

Afwezigheid

katheter(s)/intravasculaire device(s)

op het moment van candidemie

2 (5.4)

4.2.4. Oogfundus

Om Candida endoftalmitis/chorioretinitis uit te sluiten dienen alle patiënten met een

candidemie een oftalmologisch onderzoek te ondergaan. Een oogfundus werd bij 21 (56.8%)

patiënten uitgevoerd. Bij 1 patiënt werd het eerste onderzoek binnen de 14 dagen en na 10

dagen uitgevoerd. Bij 6 (28.6%) patiënten werd de oogfundus nog eens herhaald, waardoor

uiteindelijk bij 4 (19.0%) patiënten een oftalmologisch onderzoek werd uitgevoerd binnen het

tijdsinterval van 10 – 14 dagen na de eerste positieve hemocultuur. Bij 3 (14.3%) patiënten

gebeurde dit later dan 14 dagen, bij 14 (66.7%) patiënten vroeger dan 10 dagen (zie Tabel

4.10.).

N (%)

Oogfundus uitgevoerd 21 (56.8)

< 10 dagen 14 (66.7)

≥ 10 en ≤ 14 dagen 4 (19.0)

> 14 dagen 3 (14.3)

Oogfundus niet uitgevoerd 16 (43.2)

Aangezien bij neutropene patiënten endoftalmitis soms niet zichtbaar is, wordt

aanbevolen het oftalmologisch onderzoek pas uit te voeren of te herhalen wanneer het

Tabel 4.9.: katheterbeleid – status bij aanvang candidemie en verwijdering in functie

van type katheter en tijdsinterval

Tabel 4.10.: oogfundusbeleid

32

neutrofielenaantal terug genormaliseerd is. Er waren 2 (5.4%) patiënten neutropeen op het

ogenblik van candidemie. Bij deze patiënten werd geen oogfundus onderzoek uitgevoerd.


Candidemieën kunnen aanleiding geven tot strooi-infecties waaronder endocarditis.

Om endocarditis uit te sluiten moet een echocardiografie uitgevoerd worden. TEE heeft de

voorkeur op TTE. Bij 23 (62.2%) patiënten werd een echocardiografie uitgevoerd. Bij 15

(65.2%) patiënten werd initieel een TEE uitgevoerd. Bij 3 van de 8 patiënten waarbij initieel

een TTE werd uitgevoerd, werd later nog een TEE uitgevoerd zodat uiteindelijk bij 18

patiënten een transoesofagaal echocardiografisch onderzoek werd uitgevoerd. Bij 19 (82.6%)

patiënten werd de echocardiografie uitgevoerd binnen de 14 dagen na de eerste positieve

hemocultuur. Bij 1 patiënt gebeurde de eerste echocardiografie binnen de 14 dagen en na 10

dagen. Bij 8 (34.8%) patiënten werd de echocardiografie nog eens herhaald, waardoor

uiteindelijk bij 5 (21.7%) patiënten een echocardiografie werd uitgevoerd binnen het

tijdsinterval van 10 – 14 dagen na de eerste positieve hemocultuur. Bij 14 (60.9%) patiënten

werd een echocardiografie vroeger dan 10 dagen uitgevoerd, bij 4 (17.4%) patiënten later dan

14 dagen. Tabel 4.11. vat de resultaten omtrent het echocardiografiebeleid samen.

N (%)

Echocardiografie 23 (62.2)

TEE 15 (65.2)

TTE 5 (21.7)

TTE + TEE 3 (13.0)

< 10 dagen 14 (60.9)

≥ 10 en ≤ 14 dagen 5 (21.7)

> 14 dagen 4 (17.4)

Geen echocardiografie 14 (37.8)

Tabel 4.11.: echocardiografiebeleid

33

5. DISCUSSIE


Eerst werd nagegaan of beide studiegroepen statistisch wel vergelijkbaar zijn. Er waren

geen significante verschillen tussen beide studiegroepen voor wat betreft de

patiëntkarakteristieken. In wat volgt wordt verder ingegaan op de resultaten van beide

studiegroepen. Na statistische analyse bleken deze niet significant verschillend te zijn van

elkaar voor wat betreft de onderzochte parameters. Dit is wellicht te wijten aan het feit dat

beide studiegroepen zeer klein waren, waardoor de studie onvoldoende power had. Er bestaat

enkel een statistisch significant verschil tussen beide studiegroepen omtrent de parameter

‘bespreking door het MIT’. In de prospectieve groep werd iedereen door het MIT besproken.

In de retrospectieve groep werd bij slechts de helft van de patiënten een gedocumenteerde

bespreking teruggevonden. Aangezien de beste behandeling bekomen wordt wanneer gewerkt

wordt vanuit een multidisciplinair standpunt, is het belangrijk om bijvoorbeeld na een

telefonisch contact dit eveneens te documenteren in het EPD. Op deze manier kan de

behandeling optimaal bestudeerd worden door de verschillende zorgverleners.

5.1.1. Antibioticumbeleid

De eerste kwaliteitsindicator die de behandeling van een SAB evalueert stelt dat patiënten

minimaal 10 dagen intraveneus behandeld moeten worden met antibiotica, meer specifiek met

beta-lactam antibiotica in geval van een MSSA. In de retrospectieve groep werden 2 (16.7%)

patiënten korter dan 10 dagen met IV antibiotica behandeld, in de prospectieve groep

voldeden alle patiënten aan dit criterium (100.0% compliantie). Vrij gelijkaardige resultaten

werden teruggevonden bij de evaluatie van de volledige therapieduur. De richtlijn stelt dat

minimaal 14 dagen moet behandeld worden en eventueel langer afhankelijk van het

katheterbeleid en het resultaat van de echocardiografie. In de retrospectieve groep werd bij 3

patiënten (25.0%) te kort behandeld. De prospectieve groep scoort beter, daar werd namelijk

maar bij 1 (14.3%) patiënt een dag te kort behandeld.

Wanneer de keuze van het therapeuticum werd geëvalueerd, werd vastgesteld dat dit bij

alle patiënten uit beide studiegroepen correct was. Op 1 patiënt na werden alle patiënten,

waarbij het ging om een methicilline gevoelige S. aureus, na beschikbaar worden van het

antibiogram correct behandeld met flucloxacilline. Bij die ene patiënt werd vancomycine

verkozen om ook de aanwezige Enterococcus faecium in te dekken. Voor de 4 patiënten in de

34

retrospectieve groep waarbij het ging om een methicilline resistente kiem werd correct

behandeld met vancomycine. In de prospectieve groep was er 1 patiënt met een MRSA

bacteriëmie. Hierbij werd, zoals geadviseerd door het MIT, behandeld met teicoplanine

omwille van een verminderde nierfunctie, wat eveneens als een correcte behandeling kan

beschouwd worden.

Zoals reeds vermeld (zie 4.1.2.) bleek tijdens het prospectief onderzoek dat voor wat

betreft de dosering van flucloxacilline, de richtlijn niet meer strookte met wat in de praktijk

werd uitgevoerd. Zo stelt de richtlijn een doseringsschema van 6 x 2g IV/dag voor. Echter in

de praktijk kiest men enkel voor deze hoge dosering wanneer risicofactoren aanwezig zijn

zoals prothesen en/of endocarditis. In de andere gevallen wordt doorgaans 6 x 1g IV/dag

gedoseerd. Omwille van deze vaststelling werd beslist om de dosering te herbespreken door

de ABG op 15 mei 2014. In het kader hiervan werd onderzocht wat terug te vinden was

omtrent deze dosering in de literatuur. Nergens was er echter een consensus om een

welbepaalde dosering te verkiezen. Mitchell & Howden adviseren zelfs een doseringsschema

van 4 x 2g IV/dag bij ongecompliceerde SAB. [28]

In “Mandell, Douglas, and Bennett's

Principles and Practice of Infectious Diseases” werd een dosering van 2g om de 4 tot 8 uur

teruggevonden. [39]

Dit komt dus overeen met een toegediende dagdosis van respectievelijk 12

en 6 gram. Door de ABG werd beslist om de dosering van 6 x 2g IV/dag als dusdanig in de

richtlijn te laten staan, maar werd wel de opmerking gemaakt dat een lagere dosering van 6 x

1g IV/dag ook kan volstaan indien er geen complicaties en/of risicofactoren aanwezig zijn. Er

is wel eensgezindheid omtrent de dosering van flucloxacilline indien bij de patiënt

endocarditis wordt vastgesteld. In dat geval wordt altijd geadviseerd een doseringsschema van

6 x 2g IV/dag aan te houden.

Algemeen kan gesteld worden dat zeer goed gescoord wordt wat betreft de keuze van het

antibioticum. Deze werd namelijk in beide studiegroepen steeds afgestemd op de

gevoeligheid van de kiem en de algemene toestand van de patiënt. Voor wat betreft de

therapieduur zijn er nog verbeteringen mogelijk en suggereert het prospectief onderzoek dat

betere resultaten bekomen worden wanneer patiënten intensiever worden opgevolgd.


In de retrospectieve groep werd bij 2 van de 4 patiënten de katheter verwijderd binnen de

10 dagen na de eerste positieve hemocultuur, bij 1 patiënt bleef de katheter ter plaatse met

35

goedkeuring van het MIT. Bij de 7 patiënten die prospectief opgevolgd werden, was er bij 6

van hen een katheter aanwezig. Deze werden steeds verwijderd binnen de 10 dagen, met

uitzondering van 1 patiënt die tijdelijk verzwakt was waardoor de katheter pas op dag 12 kon

verwijderd worden. Qua katheterbeleid kan besloten worden dat de richtlijn vrij goed

opgevolgd werd, te meer omdat bij het niet verwijderen steeds een overleg met het MIT

plaatsvond.


In de richtlijn omtrent de behandeling van SAB die van kracht was ten tijde van de studie,

werd aanbevolen om een echocardiografie minstens één maal binnen de 2 weken na optreden

van de SAB uit te voeren. Bij een klinisch vermoeden van endocarditis moet dit onderzoek

onmiddellijk gebeuren. In een herziening van de richtlijn, die goedgekeurd werd door de

ABG op 15 mei 2014, wordt echter aanbevolen een echocardiografie te plannen 10 – 14

dagen na de eerste positieve hemocultuur zodanig dat de problematiek zich voldoende kan

ontwikkelen en het risico op een vals negatief resultaat verlaagd wordt. In de retrospectieve

groep werd bij 7 (58.3%) patiënten een echocardiografie uitgevoerd. Dit gebeurde steeds

binnen de 2 weken. Bij 4 patiënten werd de echocardiografie uitgevoerd binnen de 10 dagen.

Bij slechts 1 patiënt was dit gerechtvaardigd omwille van een klinisch vermoeden van

endocarditis. In de prospectieve groep ondergingen alle patiënten een echocardiografisch

onderzoek. Bij 2 patiënten werd een echocardiografie uitgevoerd in het vooropgestelde

tijdsinterval van 10 – 14 dagen na de eerste positieve hemocultuur. Bij 3 patiënten gebeurde

dit vroeger namelijk na respectievelijk 6, 7 en 9 dagen. Bij 2 patiënten was dit

gerechtvaardigd omwille van een klinsch vermoeden van endocarditis.

Tijdens het prospectief onderzoek werd aan de hand van de criteria opgesteld door Kaasch

et al. nagegaan of de patiënt een verhoogd risico heeft op endocarditis en of er dus een

echocardiografie moet uitgevoerd worden. Hierbij bleken 5 patiënten een verhoogd risico te

hebben. Bij de overige 2 patiënten werd een echocardiografie respectievelijk op dag 18 en 26

uitgevoerd, vóór het stoppen van de antibioticatherapie, om een latente endocarditis uit te

sluiten. Er kan dus besloten worden dat van de 7 patiënten die prospectief gevolgd werden, 5

van hen beantwoordden aan de criteria om een echocardiografie uit te voeren binnen de 10 –

14 dagen na de eerste positieve hemocultuur. Bij 2 van hen bestond er een klinisch vermoeden

van endocarditis, bij deze patiënten werd daarom onmiddellijk een echocardiografie

36

uitgevoerd. Voor de overige 3 patiënten werd bij 2 van hen, conform de aanbeveling, een

echocardiografie uitgevoerd binnen het tijdsinterval van 10 – 14 dagen.

Deze resultaten suggereren dat wanneer patiënten intensiever opgevolgd worden ook beter

gescoord wordt wat betreft het uitvoeren van een echocardiografie. Het tijdstip van het

onderzoek blijft een heikel punt. Een mogelijke verklaring hiervoor kan zijn dat heel wat

praktische zaken een invloed hebben op het tijdstip van het onderzoek, zoals bijvoorbeeld

weekends, feestdagen... Verder dient erop gewezen te worden dat een TEE, ondanks het feit

dat het een invasieve procedure is die niet vrij is van complicaties [40]

, toch steeds de voorkeur

heeft op een TTE tenzij er contra-indicaties aanwezig zijn. In de retrospectieve groep

ondergingen uiteindelijk 5 patiënten een TEE. In de prospectieve groep gebeurde dit slechts

bij 3 van de 7 patiënten, nochtans was een TEE bij slechts 1 patiënt gecontra-indiceerd

omwille van orofarynxcarcinoom en dysfagieklachten. Fowler et al. onderzocht in 1997 het

verschil tussen een TTE en TEE voor de diagnose van endocarditis bij patiënten met SAB.

Hiertoe ondergingen 103 patiënten met SAB zowel een TTE als een TEE. Endocarditis werd

vastgesteld bij 7% van de patiënten na het uitvoeren van een TTE. Na het uitvoeren van een

TEE werd endocarditis bij 25% van de patiënten gediagnosticeerd. [41]

Dit geeft aan dat bij het

uitvoeren van een TTE het risico bestaat op een vals negatief resultaat, waardoor toch steeds

moet getracht worden een TEE uit te voeren indien er geen contra-indicaties aanwezig zijn.

In de literatuur is er discussie omtrent het belang van het uitvoeren van dergelijk

onderzoek. Kaasch et al. stelden, zoals reeds vermeld, criteria op om het risico op

endocarditis en dus de noodzaak van een echocardiografie in te schatten bij patiënten met een

nosocomiale SAB (zie 1.2.5.3.). Deze criteria werden retrospectief getoetst op patiënten van

twee prospectieve SAB cohortes. Uit de eerste, Europese, cohorte (INSTINCT, N=309) bleek

dat van de 87 patiënten die volgens de criteria geen risico vertoonden op endocarditis, ook

geen enkele patiënt endocarditis had ontwikkeld. In de tweede, Noord-Amerikaanse, cohorte

(SABG, N=459) voldeden 135 patiënten niet aan de criteria, en slechts 1 van hen ontwikkelde

een endocarditis. [10]

Deze resultaten suggereren dat een echocardiografie niet altijd nodig is

bij patiënten met een SAB indien deze niet voldoen aan de vooropgestelde criteria. Op deze

manier kunnen ook kosten bespaard worden. Het is echter wel belangrijk om een onderzoek

steeds uit te voeren bij patiënten die wel lijken te voldoen aan de criteria omdat endocarditis

geassocieerd is met een zeer hoge morbiditeit en mortaliteit. De kosten die gepaard gaan met

deze aandoening zouden bovendien veel hoger zijn dan deze van een preventief onderzoek.

37

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

2007 2009 2013 2014 (retro) 2014 (pros)

% p

ati

ënte

n w

aarb

ij i

nd

icato

r co

ng

ruen

t is

aan

ric

htl

ijn

Studies in het UZ Gent

Antibioticumbeleid

Katheterbeleid

Echocardiografie

Ondanks het feit dat deze criteria werden opgesteld voor patiënten met een nosocomiale SAB,

werd vanuit de ABG beslist om deze criteria in het UZ Gent zowel voor patiënten met

nosocomiale als patiënten met community-acquired infecties te gebruiken om te beslissen of

een echocardiografisch onderzoek moet uitgevoerd worden of niet.

5.1.4. Evolutie behandeling SAB in het UZ Gent

Wanneer de resultaten van deze studie vergeleken worden met die van eerder uitgevoerde

studies in het UZ Gent dan is duidelijk te zien dat er sinds de oprichting van het MIT in 2011

een verbetering is ten opzichte van de resultaten in 2007 en 2009. [42]

Grafisch valt ook het

verschil op tussen de retrospectieve en prospectieve groep. Opvallend is dat de retrospectieve

groep minder goed scoort in vergelijking met de studie uitgevoerd in 2013. [43]

Mogelijke

verklaring hiervoor is dat het aantal patiënten in de retrospectieve groep veel kleiner is en er

daardoor een onvoldoende representatief beeld gevormd kan worden.

Er dienen een aantal opmerkingen gemaakt te worden bij deze grafiek. Het is zo dat de

resultaten voor het antibioticumbeleid bij de studies uitgevoerd in 2007 en 2009 gebaseerd

zijn op het toedienen van minimaal 10 dagen IV beta-lactam antibiotica aan patiënten met een

MSSA bacteriëmie. Voor de studies van 2013 en 2014 werd echter geëvalueerd of alle

Figuur 5.1.: evolutie van de behandeling van SABs in het UZ Gent geëvalueerd aan

de hand van 3 kwaliteitsindicatoren [42] [43]

38

patiënten met SAB gedurende minstens 10 dagen intraveneuze antibiotica (inclusief

bijvoorbeeld een glycopeptide) toegediend kregen. Ook voor wat betreft het uitvoeren van een

echocardiografie waren de criteria verschillend. Voor de studies in 2007 en 2009 werd

geëvalueerd of een echocardiografie werd uitgevoerd binnen de 10 dagen. Voor de studies

uitgevoerd in 2013 en 2014 werd het tijdsinterval echter op 10 – 14 dagen gesteld.

Desondanks schetst deze grafiek toch een beeld omtrent de evolutie van de behandeling van

SAB in het UZ Gent.

Uit de studie uitgevoerd in deze masterproef kunnen geen harde conclusies getrokken

worden omwille van het kleine aantal patiënten. De verschillen die gevonden werden tussen

beide studiegroepen waren daardoor niet statistisch significant. De resultaten suggereren wel

dat er zeker nog progressie kan gemaakt worden in de behandeling van patiënten met een

SAB en dat ook betere resultaten bereikt worden wanneer patiënten intensiever opgevolgd

worden.

5.1.5. Vergelijking met literatuur

López-Cortés et al. (2013) onderzochten de impact van Antimicrobial Stewardship op de

behandeling van SAB. Initieel werd een literatuurstudie uitgevoerd waarbij uiteindelijk 6

kwaliteitsindicatoren werden geselecteerd. Deze werden geïmplementeerd in 12 Spaanse

ziekenhuizen waarna de impact op de behandeling van SAB werd geëvalueerd. Vergelijkbaar

met het prospectieve design die in deze masterproef werd uitgevoerd, evalueerden López-

Cortés et al. minstens 3 keer per week de behandeling en werd een advies geformuleerd naar

de behandelende arts. Men kon aantonen dat deze interventies de behandeling van SAB

significant verbeterden. [44]

Van de 6 kwaliteitsindicatoren die in deze studie bestudeerd

werden, werden er 2 ook in deze masterproef geëvalueerd namelijk het uitvoeren van een

echocardiografie en een adequate therapieduur van minimaal 14 dagen. López-Cortés et al.

stelden vast dat het percentage van de patiënten waarbij een echocardiografie werd uitgevoerd

in de pre-interventie en post-interventie groep respectievelijk 52.8% en 73.3% bedroeg. [44]

In

deze masterproef werd een percentage van 58.3% en 100.0% vastgesteld bij respectievelijk de

retrospectieve en prospectieve groep. Wanneer gekeken werd naar de impact van de

interventies op de therapieduur in de Spaanse studie, stelde men vast dat het percentage steeg

van 72.9% naar 85.2% na de implementatie van de Antimicrobial Stewardship interventies.

[44] Deze resultaten liggen ook in de lijn met wat in deze masterproef werd vastgesteld (75.0%

en 85.7% voor de retrospectieve en prospectieve groep respectievelijk).

39

Johnston et al. evalueerden in 2010 retrospectief de behandeling van SAB in het Verenigd

Koninkrijk aan de hand van de ABS kwaliteitsindicatoren die ook gebruikt werden in deze

masterproef. De interventies die werden uitgevoerd omvatten eveneens het beschikbaar stellen

van richtlijnen omtrent de behandeling en het formuleren van consultadviezen door een

multidisciplinair team. Uit de studie bleek dat 46.0% van de patiënten een echocardiografie

ondergingen binnen de 10 dagen na de eerste positieve hemocultuur. Bij 76.0% van de

patiënten waarbij de focus van de bacteriëmie een katheter was, werd deze verwijderd binnen

de 10 dagen. [45]

Aangezien het echocardiografie- en katheterbeleid via andere tijdsintervallen

geëvalueerd werden, konden deze resultaten niet vergeleken worden met de resultaten uit deze

masterproef. De therapieduur werd wel op dezelfde manier geëvalueerd; 72.0% van de

patiënten werden minimaal 14 dagen behandeld. [45]

In deze masterproef bedroeg dat

percentage 75.0% voor de retrospectieve groep en 85.7% voor de prospectieve groep.

Johnston et al. maakten eveneens de bemerking dat er een aantal beperkingen verbonden zijn

aan een retrospectieve studie. Er wordt gesuggereerd dat het prospectief opvolgen van

patiënten met een SAB een grotere bijdrage zou kunnen leveren aan een goede ondersteuning

van de behandelende artsen. [45]

Dit alles geeft aan dat de resultaten bekomen in deze

masterproef vergelijkbaar zijn met deze van andere studies die de impact van Antimicrobial

Stewardship onderzochten.

5.2. CANDIDEMIE

Initieel was het de bedoeling om patiënten die op een intensieve eenheid hadden gelegen

tijdens hun hospitalisatie te excluderen uit de studie aangezien door het MIT enkel niet-IZ

patiënten besproken worden. Nadat echter werd vastgesteld dat 15 (40.5%) patiënten met een

candidemie op een intensieve eenheid hadden verbleven, werd beslist om ook deze patiënten

in de studie te includeren. Voor deze patiënten kon de impact van het MIT dus niet

geëvalueerd worden. Van de 22 patiënten die potentieel besproken konden worden door het

MIT, werd bij slechts 15 (68.2%) van hen een gedocumenteerde bespreking teruggevonden in

het EPD. Van de overige 7 patiënten werd bij 5 van hen wel een telefonisch advies gegeven

door de microbioloog. Deze resultaten geven aan dat er nog extra aandacht moet gevestigd

worden op het feit dat de behandeling van niet-IZ en niet-pediatrische patiënten met een

candidemie steeds moet besproken worden door het MIT mét documentatie in het EPD.

Bij het evalueren van de richtlijn voor de behandeling van candidemieën bleek dat deze

niet meer volledig strookte met de huidige literatuur en met wat in de praktijk werd

40

uitgevoerd. Naar aanleiding daarvan werd beslist om de richtlijn te herzien. De herwerkte

versie werd voorgesteld aan de ABG van het ziekenhuis. Verder werd tijdens het onderzoek

vastgesteld dat de richtlijn enkel maar automatisch verschijnt in het EPD indien het ging om

C. albicans in de hemocultuur. Mogelijks kon dit tot gevolg hebben dat de richtlijn niet zo

goed werd opgevolgd indien het ging om een Candida species anders dan C. albicans,

statistisch kon dit echter niet aangetoond worden. Er werd voorgesteld om de richtlijn te laten

verschijnen telkens wanneer om het even welk Candida species in de hemoculturen werd

teruggevonden.

Door verschillende artsen en microbiologen werd aangegeven dat in de praktijk meestal

empirisch gestart wordt met een echinocandine en dat na beschikbaar worden van het

antimycogram gedowngraded wordt naar fluconazole indien mogelijk. Ook in de literatuur

wordt vaak gesuggereerd snel te starten met een echinocandine. Daar waar ESCMID de

voorkeur geeft om bij alle patiënten te starten met een echinocandine, gebruikt IDSA een

risicostratificatie model om te beslissen of gestart wordt met een echinocandine dan wel met

fluconazole. [37]

Naar aanleiding daarvan werd in de nieuwe richtlijn ook voorgesteld om bij

een positieve hemocultuur voor een gist initieel te starten met een echinocandine. Te meer

omdat bij het toepassen van het risicostratificatiemodel, waarvan sprake in de IDSA

richtlijnen, nagenoeg alle patiënten hier aan voldoen en dienen te starten met een

echinocandine.

5.2.1. Antifungale therapie

Een snelle start met antifungale therapie is essentieel. [38]

Bij de 37 bestudeerde patiënten

bleek dat dit ook adequaat werd opgevolgd. Bij 30 (81.1%) patiënten werden namelijk

antifungale middelen toegediend minstens binnen de 5 uur nadat gecommuniceerd werd dat er

gisten waren teruggevonden in de hemocultu(u)r(en), voor de overige 7 patiënten werd de

antifungale therapie binnen de 24 uur opgestart.

Zoals hierboven besproken werd in de nieuwe richtlijn voorgesteld om te starten met een

echinocandine. Uit de retrospectieve studie bleek echter dat bij 62.2% fluconazole als eerste

therapeuticum werd toegediend en pas bij 32.4% een echinocandine. Een mogelijke

verklaring hiervoor kunnen de terugbetalingscriteria voor een echinocandine zijn. Die stellen

namelijk dat een echinocandine bij een fluconazole gevoelig Candida species enkel maar

terugbetaald wordt indien de patiënt refractair was aan fluconazole. Daardoor wordt vaak

41

geadviseerd een initiële dosis fluconazole toe te dienen en daarna een echinocandine op te

starten.

De resulaten tonen aan dat bij alle patiënten, waarbij het ging om een isolaat resistent of

intermediair gevoelig aan fluconazole, de initiële therapie met fluconazole correct werd

overgeschakeld naar een echinocandine.

Van de 37 patiënten bleek het bij 26 van hen te gaan om een fluconazole gevoelig

species. Bij 3 patiënten werd initieel caspofungine opgestart, deze therapie werd ook

gecontinueerd. Deze 3 patiënten lagen op een intensieve zorg afdeling waar de antifungale

therapie drie maal per week geëvalueerd werd op interdisciplinaire besprekingen aan bed of in

een staf. Na bespreking met het diensthoofd Intensieve Zorgen bleek dat het bij deze patiënten

niet mogelijk was om de therapie te downgraden naar fluconazole.

Bij 17 patiënten met een fluconazole gevoelig Candida species werd fluconazole als

eerste therapeuticum toegediend. Toch werd bij 8 van hen de therapie geswitcht (5 naar

anidulafungine, 2 naar caspofungine en 1 naar voriconazole). Bij 6 van hen was deze

therapieswitch gerechtvaardigd omwille van andere medische motieven. Deze waren

persisterende aanwezigheid van Candida op brandwonden, klinische achteruitgang van de

patiënt, persisterend positief blijven van hemoculturen, vermoeden van endocarditis en

aanwezigheid van Aspergillus spp.

Bij 2 patiënten waarbij de therapie overgeschakeld werd naar anidulafungine, werd de

behandeling gecontinueerd respectievelijk tot en met dag 12 en dag 15 na de start van de

antifungale therapie. Daarna werd overgeschakeld op fluconazole. Bij de eerste patiënt werd

reeds na dag 4 door het MIT geadviseerd om anidulafungine te stoppen en over te schakelen

op fluconazole gezien de patiënt beantwoordde aan alle voorwaarden om te downgraden. Er

werd dus 8 dagen te lang anidulafungine toegediend. Bij de tweede patiënt werd tot en met

dag 15 anidulafungine toegediend. Na bespreking met het diensthoofd van Algemene Interne

werden hiervoor geen argumenten teruggevonden. Bij deze 2 patiënten kon dus met therapie

bespaard worden. De totale kost van de toegediende antifungale therapie van deze 2 patiënten

bedroeg € 12,149.18. Indien fluconazole IV of PO zou toegediend geweest zijn nadat het MIT

dat geadviseerd had, zou de totale therapiekost respectievelijk maar € 4,375.44 en € 4,138.14

bedraagd hebben. Er kon hier dus een bedrag van respectievelijk € 7,773.74 of € 8,011.04

bespaard worden. Dit wordt grafisch voorgesteld in Figuur 5.2.

42

0

2000

4000

6000

8000

10000

12000

14000

Totale kost antifungale

therapie

Totale kost indien de-

escalatie naar fluconazole

IV

Totale kost indien de-

escalatie naar fluconazole

PO

Ko

stp

rijs

(€

)

Figuur 5.2.: grafische voorstelling mogelijke kostenbesparing

Wanneer gekeken werd naar de doseringen van de diverse toegediende antifungale

farmaca, werd vastgesteld dat bij slecht 18 (48.6%) patiënten het totale doseringsschema voor

de volledige therapieduur correct was. Bij patiënten waarbij anidulafungine en voriconazole

initieel werd toegediend, werd steeds correct gedoseerd. Bij de 4 patiënten waarbij

caspofungine werden opgestart, werd bij 1 van hen foutief opgeladen. Voor de andere 3

patiënten werd adequaat gedoseerd. In de richtlijn staat voor fluconazole een oplaaddosis van

12 mg/kg/dag en een onderhoudsdosis van 6 mg/kg/dag vermeld. De resultaten geven aan dat

van de 28 patiënten die tijdens hun therapie met fluconazole werden behandeld, maar bij 13

(46.4%) van hen correct werd opgeladen. Bij 7 (25.0%) patiënten was de onderhoudsdosis

foutief. Dit geeft aan dat voor wat betreft de dosering van de antifungale farmaca goed

gescoord werd, met uitzondering van fluconazole dat bij slechts 32.1% van de patiënten

volledig correct gedoseerd werd. In dit opzicht zou het een goed idee kunnen zijn om het

voorschrijven van fluconazole bij candidemieën te laten gebeuren via het medicatie order set

(MOS) systeem van het UZ Gent. In de praktijk is dit mogelijk aangezien fluconazole in de

herziening van de richtlijn, die reeds besproken werd door de ABG, niet langer op gewicht

gedoseerd wordt maar dat een algemene oplaad- en onderhoudsdosis wordt verkozen

(respectievelijk 800 en 400 mg/dag). De klinisch apotheker kan hierbij ook een rol spelen

door de dosering te controleren bij de validatie van de voorschriften. Op die manier wordt de

behandelende arts ondersteund om steeds correct te doseren, voor zowel de oplaad- en

onderhoudsdosis.

43

Zoals reeds vermeld kon de therapieduur bij 9 patiënten niet geëvalueerd worden omwille

van overlijden, geen afname van opvolgculturen tot negativering en/of ontbreken van

gegevens over de effectieve stopdatum van de antifungale therapie. Twee patiënten werden

namelijk tijdens de Candida episode getransfereerd naar de afdeling neurochirugie waar niet

gewerkt werd met het EPD. Na toelating van het diensthoofd werd ook het archief van het UZ

Gent geraadpleegd, daar was evenmin informatie omtrent de antifungale therapie terug te

vinden. De richtlijn stelt dat de antifungale therapie minimaal 14 dagen moet aangehouden

worden na de eerste negatieve hemocultuur. Daarom is het belangrijk om opvolgculturen te

nemen tot negativering. Bij 2 patiënten werden er geen opvolgculturen genomen tot

negativering, bij 3 patiënten werden er helemaal geen opvolgculturen afgenomen. Van de 28

patiënten die wel geëvalueerd konden worden, werden 10 (35.7%) patiënten korter behandeld

dan 14 dagen, 7 (70.0%) van hen werden wel minimaal 10 dagen behandeld. Deze resultaten

suggereren dat nog extra aandacht moet besteed worden enerzijds aan het nemen van

opvolgculturen tot negativering en anderzijds aan het aanhouden van een therapie van

minimaal 14 dagen en dit tijdsinterval berekend vanaf de eerste negatieve hemocultuur.


Bij 30 (85.7%) van de 35 patiënten waar een katheter aanwezig was bij aanvang

candidemie werd de katheter verwijderd binnen de 10 dagen. Bij 1 patiënt gebeurde de

katheterverwijdering pas op dag 11 na de eerste positieve hemocultuur. Van de 4 patiënten

waarbij de katheter niet verwijderd werd, overleed 1 patiënt echter na 3 dagen. Uit deze studie

blijkt dat de aanbevelingen omtrent katheterbeleid goed opgevolgd werden.

5.2.3. Oogfundus

Bij slechts 21 (56.8%) patiënten werd een oogfundus uitgevoerd. Echter 4 van de 16

patiënten waar geen oogfundus werd uitgevoerd overleden binnen de 14 dagen na aanvang

candidemie. De richtlijn die van kracht was ten tijde van de studie stelt dat een oogfundus

moet uitgevoerd worden 1 week na de start van de therapie. In de herziening van de richtlijn,

die reeds besproken werd door de ABG, geeft men echter de aanbeveling om een oogfundus

uit te voeren 10 – 14 dagen na de eerste positieve hemocultuur. Wanneer een oogfundus

immers vroeger wordt uitgevoerd, bestaat het gevaar dat dit aanleiding geeft tot een vals

negatief resultaat. Bij 2 patiënten werd conform de richtlijn een oogfundus uitgevoerd 1 week

na de start van de antifungale therapie. Bij 4 patiënten werd de oogfundus uitgevoerd binnen

de 10 – 14 dagen na de eerste positieve hemocultuur. In de richtlijn wordt ook vermeld dat

44

indien de patiënt neutropeen is, de oogfundus moet uitgevoerd of herhaald worden nadat het

neutrofielenaantal hersteld is. Slechts 2 patiënten waren neutropeen en bij beiden werd

helemaal geen oogfundus uitgevoerd. Deze resultaten suggereren dat op vlak van het

oogfundusbeleid nog veel progressie gemaakt kan worden, meer specifiek in de uitvoering

enerzijds en het tijdstip van het onderzoek anderzijds.


Bij 23 (62.2%) patiënten werd een echocardiografie uitgevoerd. Bij een candidemie

bestaat een kleiner risico op het ontwikkelen van endocarditis als strooi-infectie in

vergelijking met een SAB. Daarom wordt in de praktijk vaak pas een echocardiografie

uitgevoerd wanneer de patiënt risicofactoren heeft voor het ontwikkelen van endocarditis.

Van de 14 patiënten waarbij geen echocardiografie werd uitgevoerd, zijn 4 patiënten binnen

de 14 dagen overleden waardoor deze in feite niet goed getoetst konden worden. De richtlijn

die van kracht was ten tijde van de studie stelt dat de echocardiografie minstens één maal

moet uitgevoerd worden binnen de 2 weken en vroeger indien suggestieve kliniek. Bij 19

(82.6%) patiënten werd dit ook binnen de 14 dagen uitgevoerd. In de nieuwe richtlijn wordt

echter, analoog met het oogfundusbeleid, aanbevolen een echocardiografie uit te voeren

binnen het tijdstinterval van 10 – 14 dagen na de eerste positieve hemocultuur bij patiënten

die beantwoorden aan de risicofactoren zoals beschreven door Kaasch et al. [10]

(zie 1.2.5.3.).

Deze aanbeveling heeft opnieuw de argumentatie dat wanneer de echocardiografie vroeger

gebeurt, de kans bestaat dat de problematiek zich nog onvoldoende heeft kunnen ontwikkelen

waardoor men risico loopt op een vals negatief resultaat. Echter bij patiënten waarbij er een

klinisch vermoeden bestaat van endocarditis dient het onderzoek onmiddellijk te gebeuren.

Bij slechts 5 patiënten werd het onderzoek uitgevoerd binnen dat tijdsinterval. Uit deze

resultaten kan eveneens besloten worden dat er nog meer aandacht dient besteed te worden

aan het uitvoeren van een echocardiografie, rekening houdend met de risicofactoren. Verder

dient erop gewezen te worden dat een echocardiografie niet te vroeg mag gepland worden.

5.2.5. Vergelijking met literatuur

Verschillende studies hebben aangetoond dat de behandeling van candidemie sterk kan

verbeterd worden door Antimicrobial Stewardship interventies. Mondain et al. onderzochten

specifiek de impact van antifungal stewardship op het verbruik, de kosten en de behandeling

van invasieve aspergillosis en candidemieën in een Frans derdelijns ziekenhuis. Er werd

vastgesteld dat door dit soort interventies, significant sneller effectieve antifungale therapie

45

werd opgestart. Verder zag men een verbetering in de kwaliteitsindicatoren van de geleverde

zorg en het adequaat gebruik van antifungale middelen. [46]

Reed et al. evalueerden in 2013

eveneens de impact van Antimicrobial Stewardship op de behandeling van candidemie in een

ziekenhuis met 1229 bedden in Ohio, Verenigde Staten. In een studiepopulatie van 88

personen bleek dat bij 78% van hen een echocardiografie werd uitgevoerd, 53% onderging

een oftalmologisch onderzoek. [47]

Deze resultaten zijn vergelijkbaar met wat in onze

retrospectieve studie werd vastgesteld.

5.3. STERKTES EN BEPERKINGEN VAN DE STUDIES

Voor iedere studie bestaan er sterktes en zwaktes. Een sterk punt is dat de studies die

in deze masterproef werden uitgevoerd, werden gedragen door de ABG van het UZ Gent en

multidisciplinair werden uitgevoerd. Voor de evaluatie van de behandeling van SAB werd

gebruik gemaakt van kwaliteitsindicatoren die opgesteld en gevalideerd waren in het

Europees project ‘ABS international’ (zie 1.2.4.1.). [26]

Vanuit de ABG bestond er ook een

consensus omtrent de kwaliteitsindicatoren die gebruikt werden voor de evaluatie van

candidemieën. Bovendien werd er steeds beroep gedaan op de klinische expertise van

specialisten in het specifieke domein bij het evalueren van de verschillende parameters.

Er zijn echter ook een aantal beperkingen te weerhouden. Zo werden retrospectieve

studies uitgevoerd, hierbij ontbraken soms een aantal gegevens die nodig waren voor de

evaluatie van de therapie. Aangezien de behandeling van deze patiënten retrospectief werd

geëvalueerd, konden deze ontbrekende gegevens niet meer achterhaald worden.

Voor de studie van SAB werd naast een retrospectief ook een prospectief onderzoek

uitgevoerd. Bij dit prospectief onderzoek vielen een aantal beperkingen weg die aanwezig

waren bij het retrospectief onderzoek. Bij ontbrekende of onduidelijke gegevens kon namelijk

de behandelde arts hierover gecontacteerd worden om duidelijkheid te scheppen. Anderzijds

waren er nog steeds een aantal beperkingen verbonden aan het prospectieve design. Patiënten

met SAB werden aangeleverd door het labo bacteriologie die communiceerden wanneer een

hemocultuur positief was geworden voor S. aureus. Omwille van praktische redenen

(bijvoorbeeld weekends) kon dit bij een aantal patiënten niet onmiddellijk gebeuren waardoor

patiënten soms maar prospectief werden opgevolgd nadat reeds een aantal dagen verstreken

waren. Bovendien werden sommige aanbevelingen, die geadviseerd werden na bespreking

46

door het MIT, niet of niet tijdig opgevolgd. Dit bracht met zich mee dat sommige interventies

ondanks het prospectief design niet (tijdig) werden uitgevoerd.

Naast het feit dat soms gegevens ontbraken omwille van het retrospectief karakter is het

ook zo dat de studiepopulaties relatief klein waren. Daardoor is het moeilijk associaties te

vinden, en moet er zeker voorzichtig omgesprongen worden met mogelijke harde conclusies.

Voor de evaluatie van zowel SAB als candidemie werd voor verschillende

kwaliteitsindicatoren gekeken naar tijdsintervallen, zoals het tijdstip van uitvoeren

echocardiografie, katheterverwijdering, oogfundus, start antimicrobiële therapie... Het is

echter zo dat in de praktijk omwille van allerlei (organisatorische) redenen het niet altijd

mogelijk is om zich aan de vooropgestelde tijdsintervallen te houden. Hierdoor moeten de

resultaten met enige nuance geïnterpreteerd worden.

5.4. SAMENVATTING AANBEVELINGEN

In wat vooraf ging werden reeds een aantal praktische aanbevelingen gemaakt omtrent de

behandeling van beide bloedstroominfecties. Deze worden samengevat in Tabel 5.1. Een

aantal van hen zijn vrij eenvoudig te implementeren. Andere aanbevelingen vereisen echter

een grotere inspanning en moeten nog verder bediscussieerd worden, in de eerste plaats

binnen de ABG.

Om de richtlijnen voldoende kenbaar te maken bij de behandelende artsen dient eventueel

gedacht worden aan een systeem die de richtlijnen laat verschijnen in het EPD daar waar de

kwaliteitsindicator betrekking op heeft, bijvoorbeeld door het advies omtrent het

katheterbeleid te laten verschijnen in het parameterblad. Nu verschijnt deze richtlijn enkel bij

de labogegevens onder ‘LabView’. Daarbij aansluitend zou de antimicrobiële therapie kunnen

ondersteund worden door een systeem te implementeren zoals het COSARA project dat

toegepast wordt op de intensieve zorg afdelingen. COSARA staat voor Computerized

Surveillance of nosocomial infections, Antibiotic Resistance and Antibiotic use en collecteert

informatie omtrent de toegediende antimicrobiële middelen, de infectiologische

voorgeschiedenis van de patiënt en voorziet ook behandelingsrichtlijnen. Het implementeren

van dergelijk systeem vereist wellicht een grondige herwerking van het EPD.

De SAB studie toonde aan dat betere resultaten bekomen worden wanneer patiënten

intensiever worden opgevolgd. Het verdient daarom de aanbeveling om het prospectief

47

1. Automatisch laten verschijnen van de richtlijn omtrent candidemieën in het EPD

bij om het even welk Candida species in de hemocultuur. Daarbij aansluitend een

systeem ontwikkelen om de richtlijnen van beide bloedstroominfecties als een pop-

up in het EPD te laten verschijnen daar waar de indicator betrekking op heeft.

2. Dosering van fluconazole ondersteunen door het voorschrijven te laten gebeuren

via het MOS-systeem van het UZ Gent en validatie van de voorschriften door de

klinisch apotheker.

3. Herevalueren van de richtlijn omtrent de dosering van flucloxacilline bij patiënten

met een SAB.

4. Systematisch verder opvolgen van patiënten waarbij een advies geformuleerd werd

door het MIT om na te gaan of adviezen daadwerkelijk werden geïmplementeerd.

5. Alle (telefonische) adviezen/consulten met betrekking tot de behandeling van de

patiënt steeds vermelden in het EPD om een multidisciplinaire aanpak mogelijk te

maken.

6. Idealiter alle patiënten met een candidemie of een SAB prospectief opvolgen.

Hiervoor moeten duidelijke afspraken gemaakt worden.

design, zoals uitgevoerd in deze masterproef, in de toekomst ook systematisch voor alle

patiënten toe te passen. Hiervoor moeten duidelijke afspraken gemaakt worden omtrent wie

welke taken tot zich neemt. Voor het aanbrengen van patiënten met een SAB voor bespreking

door het MIT is een taak weggelegd voor de medisch microbioloog. De klinische evaluatie

van de behandeling van de patiënt dient multidisciplinair te gebeuren, gestuurd door de

klinische expertise van een infectioloog. De klinisch apotheker kan dan weer een belangrijke

rol spelen in het verder opvolgen van de behandeling van deze patiënten, om daarbij na te

gaan of de adviezen daadwerkelijk werden geïmplementeerd.

Op de ABG vergadering van 15 mei 2014 werden de resultaten van de candidemie studie,

uitgevoerd in deze masterproef, reeds toegelicht en werden de praktische aanbevelingen

voorgesteld. Deze aanbevelingen werden besproken en er was een consensus om

aanbevelingen 1 en 2 (zie Tabel 5.1.) in de toekomst te implementeren, en extra aandacht te

vestigen om aanbevelingen 4, 5 en 6 in de praktijk beter toe te passen. Op diezelfde

vergadering werd eveneens de dosering van flucloxacilline bij SAB patiënten besproken

(aanbeveling 3). Daarbij werd beslist om de dosering voor flucloxacilline in de richtlijn te

houden op 6 x 2g IV/dag.

Tabel 5.1.: praktische aanbevelingen voor het UZ Gent.

48

6. CONCLUSIE

SAB en candidemie zijn bloedstroominfecties met een vrij hoge mortaliteit en deze

moeten daarom adequaat behandeld worden. In het kader daarvan werden door de ABG van

het UZ Gent richtlijnen opgesteld omtrent de behandeling van SAB en candidemieën.

De behandeling van SAB in het UZ Gent werd zowel retro- als prospectief geëvalueerd

aan de hand van 3 kwaliteitsindicatoren. In de prospectieve groep werd de behandeling

volgens een intensief prospectief design opgevolgd. Voor antibioticum-, katheter- en

echocardiografiebeleid bedroegen de resultaten in de retrospectieve groep respectievelijk

83.3%, 50.0% en 27.7%. Voor de prospectieve groep bedroegen die respectievelijk 100.0%,

83.3% en 66.7%. Deze studie suggereert dat betere resultaten bekomen worden wanneer

patiënten intensiever worden opgevolgd zoals het geval was in het prospectief onderzoek. De

verschillen zijn echter niet statistisch significant wat te wijten is aan de te kleine

studiepopulaties. Het verdient de aanbeveling om de richtlijn omtrent SAB nogmaals onder de

aandacht te brengen, voornamelijk bij de artsen die de behandeling daadwerkelijk dienen uit

te voeren. Idealiter worden alle patiënten met SAB intensief prospectief opgevolgd. Hiervoor

moeten duidelijkere afspraken gemaakt worden om dit in de toekomst mogelijk te maken

waarbij de microbioloog (aanleveren van patiënten voor bespreking door het MIT), de

infectioloog (klinische expertise bij evaluatie van de behandeling) en de klinisch apotheker

(opvolgen van de geadviseerde behandeling) een belangrijke rol kunnen spelen.

Tijdens de retrospectieve evaluatie van de richtlijn omtrent candidemieën werd

vastgesteld dat deze niet meer volledig strookte met de huidige literatuur. Daarom werd deze

richtlijn herbekeken en besproken door de ABG. De retrospectieve studie toonde aan dat er

vrij goed gescoord werd voor het katheterbeleid daar in 85.7% van de gevallen katheter

verwijderd werd binnen de 10 dagen. Voor wat betreft het opsporen van strooi-infecties zoals

Candida endoftalmitis/chorioretinitis en endocarditis waren de resultaten minder goed. Om

deze complicaties uit te sluiten moet respectievelijk een oogfundus en echocardiografisch

onderzoek uitgevoerd worden. Een oogfundus werd slechts bij 56.8% van de patiënten

uitgevoerd, een echocardiografie bij 62.2%. Bovendien bleek dat deze onderzoeken vaak niet

volgens het aanbevolen tijdsinterval werden uitgevoerd. Er moet dus nog extra aandacht

besteed worden aan het uitvoeren van een oogfundus onderzoek en een echocardiografie

enerzijds en de uitvoering op het juiste tijdstip anderzijds.

49

Voor wat betreft antifungale therapie bleek dat qua keuze van het therapeuticum vrij goed

gescoord werd. De therapieduur en het daarbij afnemen van opvolgculturen tot negativering

bleek echter minder goed te zijn. Bij 35.7% werd korter behandeld dan de vooropgestelde 14

dagen na de eerste negatieve hemocultuur. Bij 13.5% van de patiënten werden geen

opvolgculturen afgenomen tot negativering. Verder werd vastgesteld dat de dosering voor

fluconazole bij slechts 32.1% van de patiënten correct was. Deze dosering kan mogelijks

verbeterd worden door het voorschrijven van fluconazole bij candidemieën te laten gebeuren

via het medicatie order set (MOS) systeem van het UZ Gent. De klinisch apotheker kan

hierbij ook een belangrijke rol spelen door de dosering te controleren bij de validatie van de

voorschriften. Op die manier wordt de behandelende arts ondersteund om steeds correct te

doseren, voor zowel de oplaad- en onderhoudsdosis.

Vanuit de ABG werd afgesproken om alle niet-IZ en niet-pediatrische patiënten met een

SAB en een candidemie te laten bespreken door het MIT. Bij de studie over candidemieën

gebeurde dit bij 90.9% van de patiënten maar bij slechts 68.2% werd een gedocumenteerde

bespreking in het EPD teruggevonden. Voor de patiënten met een SAB, uit de retrospectieve

groep, werd de therapie maar bij 50.0% van hen besproken door het MIT. Deze resultaten

geven aan dat zeker nog niet bij alle patiënten een gedocumenteerde bespreking door het MIT

terug te vinden is en dat bepaalde adviezen niet via het EPD worden gecommuniceerd. Om

een multidisciplinaire aanpak mogelijk te maken is het echter essentieel dat alle adviezen in

het EPD worden vermeld.

Bij de meerderheid van de patiënten werden de adviezen, geformuleerd door het MIT,

nageleefd. In een aantal gevallen werden de aanbevelingen echter niet of niet tijdig

opgevolgd. Daarom moet overwogen worden om in de toekomst alle patiënten waarbij een

advies werd geformuleerd systematisch gedurende een zekere tijd verder op te volgen, zeker

bij patiënten met complexe en dure therapieën waarbij het niet opvolgen van het advies

belangrijke gevolgen kan hebben. De prospectieve studie toonde aan dat de inspanningen van

dergelijke intensievere opvolgingen, ook leiden tot betere resultaten voor de verschillende

kwaliteitsindicatoren.

Algemeen kan besloten worden dat het MIT een belangrijke bijdrage levert voor een

adequate behandeling van patiënten met SAB en candidemie. Anderzijds bestaat er nog steeds

de noodzaak om de behandeling verder te optimaliseren en is het opportuun om de richtlijnen

opnieuw onder de aandacht te brengen.

50

7. LITERATUURLIJST [1] Allerberger F, Mittermayer H (2008). Antimicrobial stewardship. Clin Microbiol Infect.,

14(3):197-9.

[2] Dellit TH, Owens RC, McGowan JE Jr, Gerding DN, Weinstein RA, Burke JP, Huskins

WC, Paterson DL, Fishman NO, Carpenter CF, Brennan PJ, Billeter M, Hooton TM;

Infectious Diseases Society of America; Society for Healthcare Epidemiology of America

(2007). Infectious Diseases Society of America and the Society for Healthcare Epidemiology

of America guidelines for developing an institutional program to enhance antimicrobial

stewardship. Clin Infect Dis., 44(2):159-77.

[3] Davey P, Brown E, Charani E, Fenelon L, Gould IM, Holmes A, Ramsay CR, Wiffen PJ,

Wilcox M (2013). Interventions to improve antibiotic prescribing practices for hospital

inpatients. Cochrane Database Syst Rev., 4:CD003543.

[4]http://www.health.belgium.be/eportal/Myhealth/Properuse/Antibiotics/index.htm#.Uvy8fk

kVGM8 (geraadpleegd op 13/02/2014).

[5]http://www.health.belgium.be/filestore/14234500/beleidsnota%202007-

2011%20final%20NL_14234500_nl.pdf (geraadpleegd op 18/02/2014).

[6] Goossens H, Coenen S, Costers M, De Corte S, De Sutter A, Gordts B, Laurier L,

Struelens M (2008). Achievements of the Belgian Antibiotic Policy Coordination Committee

(BAPCOC). Euro Surveill., 13(46).

[7] Van Gastel E, Costers M, Peetermans WE, Struelens MJ; Hospital Medicine Working

Group of the Belgian Antibiotic Policy Coordination Committee (2010). Nationwide

implementation of antibiotic management teams in Belgian hospitals: a self-reporting survey.

J Antimicrob Chemother., 65(3):576-80.

[8] Sourdeau L, Struelens MJ, Peetermans WE, Costers M, Suetens C; Hospital Care Working

Group of Belgian Antibiotic Policy Coordination Committee (BAPCOC) (2006).

Implementation of antibiotic management teams in Belgian hospitals. Acta Clin Belg.,

61(2):58-63.

[9]http://www.ejustice.just.fgov.be/cgi/article_body.pl?language=nl&caller=summary&pub_d

ate=99-07-31&numac=1999022485 (geraadpleegd op 20/02/2014).

[10] Kaasch AJ, Fowler VG Jr, Rieg S, Peyerl-Hoffmann G, Birkholz H, Hellmich M, Kern

WV, Seifert H (2011). Use of a simple criteria set for guiding echocardiography in

nosocomial Staphylococcus aureus bacteremia. Clin Infect Dis., 53(1):1-9.

[11] Kern WV. (2010) Management of Staphylococcus aureus bacteremia and endocarditis:

progresses and challenges. Curr Opin Infect., 23(4):346-58.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Allerberger%20F%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=18190577

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Mittermayer%20H%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=18190577

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18190577

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Dellit%20TH%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=17173212

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Owens%20RC%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=17173212

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=McGowan%20JE%20Jr%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=17173212

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Gerding%20DN%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=17173212

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Weinstein%20RA%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=17173212

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Burke%20JP%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=17173212

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Huskins%20WC%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=17173212

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Huskins%20WC%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=17173212

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Paterson%20DL%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=17173212

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Fishman%20NO%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=17173212

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Carpenter%20CF%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=17173212

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Brennan%20PJ%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=17173212

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Billeter%20M%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=17173212

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Hooton%20TM%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=17173212

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Infectious%20Diseases%20Society%20of%20America%5BCorporate%20Author%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Society%20for%20Healthcare%20Epidemiology%20of%20America%5BCorporate%20Author%5D


http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Davey%20P%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=23633313

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Brown%20E%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=23633313

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Charani%20E%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=23633313

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Fenelon%20L%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=23633313

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Gould%20IM%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=23633313

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Holmes%20A%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=23633313

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Ramsay%20CR%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=23633313

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Wiffen%20PJ%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=23633313

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Wilcox%20M%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=23633313


http://www.health.belgium.be/eportal/Myhealth/Properuse/Antibiotics/index.htm#.Uvy8fkkVGM8

http://www.health.belgium.be/eportal/Myhealth/Properuse/Antibiotics/index.htm#.Uvy8fkkVGM8

http://www.health.belgium.be/filestore/14234500/beleidsnota%202007-2011%20final%20NL_14234500_nl.pdf

http://www.health.belgium.be/filestore/14234500/beleidsnota%202007-2011%20final%20NL_14234500_nl.pdf

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Goossens%20H%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=19021954

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Coenen%20S%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=19021954

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Costers%20M%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=19021954

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=De%20Corte%20S%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=19021954

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=De%20Sutter%20A%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=19021954

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Gordts%20B%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=19021954

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Laurier%20L%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=19021954

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Struelens%20M%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=19021954

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Achievements+of+the+Belgian+Antibiotic+Policy+Coordination+Committee+%28BAPCOC%29.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Van%20Gastel%20E%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=20053695


http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Peetermans%20WE%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=20053695

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Struelens%20MJ%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=20053695

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Hospital%20Medicine%20Working%20Group%20of%20the%20Belgian%20Antibiotic%20Policy%20Coordination%20Committee%5BCorporate%20Author%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Hospital%20Medicine%20Working%20Group%20of%20the%20Belgian%20Antibiotic%20Policy%20Coordination%20Committee%5BCorporate%20Author%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Nationwide+implementation+of+antibiotic+management+teams+in+Belgian+hospitals%3A+a+self-reporting+survey

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Sourdeau%20L%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=16792335

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Struelens%20MJ%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=16792335

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Peetermans%20WE%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=16792335


http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Suetens%20C%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=16792335

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Hospital%20Care%20Working%20Group%20of%20Belgian%20Antibiotic%20Policy%20Coordination%20Committee%20(BAPCOC)%22%5BCorporate%20Author%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Hospital%20Care%20Working%20Group%20of%20Belgian%20Antibiotic%20Policy%20Coordination%20Committee%20(BAPCOC)%22%5BCorporate%20Author%5D


http://www.ejustice.just.fgov.be/cgi/article_body.pl?language=nl&caller=summary&pub_date=99-07-31&numac=1999022485

http://www.ejustice.just.fgov.be/cgi/article_body.pl?language=nl&caller=summary&pub_date=99-07-31&numac=1999022485

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Kaasch%20AJ%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=21653295

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Fowler%20VG%20Jr%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=21653295

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Rieg%20S%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=21653295

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Peyerl-Hoffmann%20G%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=21653295

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Birkholz%20H%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=21653295

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Hellmich%20M%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=21653295

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Kern%20WV%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=21653295

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Kern%20WV%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=21653295

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Seifert%20H%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=21653295


51

[12] Laupland KB (2013). Incidence of bloodstream infection: a review of population-based

studies. Clin Microbiol Infect., 19(6):492-500.

[13] Benfield T, Espersen F, Frimodt-Møller N, Jensen AG, Larsen AR, Pallesen LV, Westh

H, Skinhøj P (2007). Increasing incidence but decreasing in-hospital mortality of adult

Staphylococcus aureus bacteraemia between 1981 and 2000. Clin Microbiol Infect., 13(3):

257-63.

[14] Asgeirsson H, Gudlaugsson O, Kristinsson KG, Heiddal S, Kristjansson M (2011).

Staphylococcus aureus bacteraemia in Iceland, 1995-2008: changing incidence and mortality.

Clin Microbiol Infect., 17(4):513-8.

[15] Mc Donald P, Mitchell E, Johnson H, Rossney A, Humphreys H, Glynn G, Burd M,

Doyle D, Mc Donnell R (2002). MRSA bacteraemia: North/South Study of MRSA in Ireland

1999. J Hosp Infect., 52(4):288-91.

[16] Jacobsson G, Dashti S, Wahlberg T, Andersson R (2007). The epidemiology of and risk

factors for invasive Staphylococcus aureus infections in western Sweden. Scand J Infect Dis.,

39(1):6-13.

[17] Tak V, Mathur F, Lalwani S, Misra MC (2013). Staphylococcal Blood Stream Infections:

Epidemiology, Resistance Pattern and Outcome at a Level 1 Indian Trauma Care Center. J

Lab Physicians., 5(1): 46–50.

[18] Naber CK (2009). Staphylococcus aureus bacteremia: epidemiology, pathophysiology,

and management strategies. Clin Infect Dis., 48 Suppl 4:S231-7.

[19] Shurland S1, Zhan M, Bradham DD, Roghmann MC (2007). Comparison of mortality

risk associated with bacteremia due to methicillin-resistant and methicillin-susceptible

Staphylococcus aureus. Infect Control Hosp Epidemiol., 28(3):273-9.

[20] Johnson AP (2011). Methicillin-resistant Staphylococcus aureus: the European

landscape. J Antimicrob Chemother., 66 Suppl 4:iv43-iv48.

[21]http://www.ecdc.europa.eu/en/healthtopics/antimicrobial_resistance/database/Pages/map_

reports.aspx (geraadpleegd op 10/04/2014).

[22]http://ec.europa.eu/research/health/infectious-diseases/antimicrobial-drug-

resistance/projects/016_en.html (geraadpleegd op 18/02/2014).

[23] Wollersheim H, Hermens R, Hulscher M, Braspenning J, Ouwens M, Schouten J, Marres

H, Dijkstra R, Grol R (2007). Clinical indicators: development and applications. Neth J Med.,

65(1):15-22.

[24] Donabedian A (1988). The quality of care. How can it be assessed? JAMA.,

260(12):1743-8.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Laupland%20KB%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=23398633


http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Benfield%20T%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=17391379

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Espersen%20F%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=17391379

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Frimodt-M%C3%B8ller%20N%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=17391379

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Jensen%20AG%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=17391379

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Larsen%20AR%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=17391379

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Pallesen%20LV%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=17391379

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Westh%20H%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=17391379

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Westh%20H%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=17391379

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Skinh%C3%B8j%20P%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=17391379

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Increasing+incidence+but+decreasing+in-hospital+mortality+of+adult+Staphylococcus+aureus+bacteraemia+between+1981+and+2000.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Asgeirsson%20H%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=20491831

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Gudlaugsson%20O%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=20491831

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Kristinsson%20KG%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=20491831

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Heiddal%20S%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=20491831

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Kristjansson%20M%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=20491831

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Staphylococcus+aureus+bacteraemia+in+Iceland%2C+1995-2008%3A+changing+incidence+and+mortality

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Mc%20Donald%20P%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=12473474

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Mitchell%20E%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=12473474

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Johnson%20H%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=12473474

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Rossney%20A%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=12473474

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Humphreys%20H%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=12473474

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Glynn%20G%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=12473474

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Burd%20M%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=12473474

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Doyle%20D%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=12473474

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Mc%20Donnell%20R%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=12473474

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=%29.+MRSA+bacteraemia%3A+North%2FSouth+Study+of+MRSA+in+Ireland+1999

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Jacobsson%20G%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=17366006

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Dashti%20S%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=17366006

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Wahlberg%20T%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=17366006

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Andersson%20R%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=17366006

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=The+epidemiology+of+and+risk+factors+for+invasive+Staphylococcus+aureus+infections+in+western+Sweden.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Tak%20V%5Bauth%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Mathur%20P%5Bauth%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Lalwani%20S%5Bauth%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Misra%20MC%5Bauth%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Staphylococcal+Blood+Stream+Infections%3A+Epidemiology%2C+Resistance+Pattern+and+Outcome+at+a+Level+1+Indian+Trauma+Care+Center.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Staphylococcal+Blood+Stream+Infections%3A+Epidemiology%2C+Resistance+Pattern+and+Outcome+at+a+Level+1+Indian+Trauma+Care+Center.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Naber%20CK%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=19374578


http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Shurland%20S%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=17326017

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Zhan%20M%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=17326017

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Bradham%20DD%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=17326017

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Roghmann%20MC%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=17326017


http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Johnson%20AP%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=21521706

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Methicillin-resistant+Staphylococcus+aureus%3A+the+European+landscape.

http://www.ecdc.europa.eu/en/healthtopics/antimicrobial_resistance/database/Pages/map_reports.aspx

http://www.ecdc.europa.eu/en/healthtopics/antimicrobial_resistance/database/Pages/map_reports.aspx

http://ec.europa.eu/research/health/infectious-diseases/antimicrobial-drug-resistance/projects/016_en.html

http://ec.europa.eu/research/health/infectious-diseases/antimicrobial-drug-resistance/projects/016_en.html

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Wollersheim%20H%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=17293635

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Hermens%20R%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=17293635

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Hulscher%20M%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=17293635

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Braspenning%20J%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=17293635

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Ouwens%20M%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=17293635

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Schouten%20J%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=17293635

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Marres%20H%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=17293635

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Marres%20H%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=17293635

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Dijkstra%20R%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=17293635

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Grol%20R%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=17293635

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Clinical+indicators%3A+development+and+applications.+wollerheim

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Donabedian%20A%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=3045356


52

[25] Allerberger F, Frank A, Gareis R; ABS International (2008). Antibiotic stewardship

through the EU project "ABS International". Wien Klin Wochenschr., 120(9-10):256-63.

[26] Struelens M, Metz-Gercek S, Buyle F, Mechtler R, Kern W, Lechner A, Mittermayer H,

Allerberger F (2009). Consensus Development and Validation of Process Measures and

Quality Indicator Bundles for Antibiotic Use in Hospitals. ABS International, final report

version III.

[27] Chong YP, Moon SM, Bang KM, Park HJ, Park SY, Kim MN, Park KH, Kim SH, Lee

SO, Choi SH, Jeong JY, Woo JH, Kim YS (2013). Treatment duration for uncomplicated

Staphylococcus aureus bacteremia to prevent relapse: analysis of a prospective observational

cohort study. Antimicrob Agents Chemother., 57(3):1150-6.

[28] Mitchell DH, Howden BP (2005). Diagnosis and management of Staphylococcus aureus

bacteraemia. Intern Med J., 35 Suppl 2:S17-24.

[29] Sanford J, Gilbert D, Chambers H, Eliopoulos G, Moellering R, Saag M (2013). The

Sanford Guide To Antimicrobial Therapy. 23rd edition of the Belgian/Luxembourg version

2012-2013.

[30] Segarra-Newnham M, Martin-Cooper EM (2005). Antibiotic lock technique: a review of

the literature. Ann Pharmacother., 39(2):311-8.

[31] Bookstaver PB, Rokas KE, Norris LB, Edwards JM, Sherertz RJ (2013). Stability and

compatibility of antimicrobial lock solutions. Am J Health Syst Pharm., 70(24):2185-98.

[32] Incani A, Hair C, Purnell P, O'Brien DP, Cheng AC, Appelbe A, Athan E (2013).

Staphylococcus aureus bacteraemia: evaluation of the role of transoesophageal

echocardiography in identifying clinically unsuspected endocarditis. Eur J Clin Microbiol

Infect Dis., 32(8):1003-8.

[33] Spampinato C, Leonardi D (2013). Candida infections, causes, targets, and resistance

mechanisms: traditional and alternative antifungal agents. Biomed Res Int., 2013:204237.

[34] Pappas PG, Kauffman CA, Andes D, Benjamin DK Jr, Calandra TF, Edwards JE Jr,

Filler SG, Fisher JF, Kullberg BJ, Ostrosky-Zeichner L, Reboli AC, Rex JH, Walsh TJ, Sobel

JD; Infectious Diseases Society of America (2009). Clinical practice guidelines for the

management of candidiasis: 2009 update by the Infectious Diseases Society of America. Clin

Infect Dis., 48(5):503-35.

[35] Delaloye J, Calandra T (2014). Invasive candidiasis as a cause of sepsis in the critically

ill patient. Virulence, 5(1):161-169.

[36] Fernández-Ruiz M, Aguado JM, Almirante B, Lora-Pablos D, Padilla B, Puig-Asensio

M, Montejo M, García-Rodríguez J, Pemán J, Ruiz Pérez de Pipaón M, Cuenca-Estrella M

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Allerberger%20F%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=18545948

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Frank%20A%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=18545948

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Gareis%20R%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=18545948

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=ABS%20International%5BCorporate%20Author%5D


http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Chong%20YP%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=23254436

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Moon%20SM%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=23254436

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Bang%20KM%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=23254436

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Park%20HJ%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=23254436

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Park%20SY%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=23254436

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Kim%20MN%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=23254436

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Park%20KH%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=23254436

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Kim%20SH%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=23254436

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Lee%20SO%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=23254436

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Lee%20SO%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=23254436

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Choi%20SH%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=23254436

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Jeong%20JY%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=23254436

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Woo%20JH%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=23254436

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Kim%20YS%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=23254436

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Treatment+duration+for+uncomplicated+Staphylococcus+aureus+bacteremia+to+prevent+relapse%3A+analysis+of+a+prospective+observational+cohort+study.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Mitchell%20DH%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=16271058

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Howden%20BP%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=16271058


http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Segarra-Newnham%20M%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=15623848

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Martin-Cooper%20EM%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=15623848


http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Bookstaver%20PB%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=24296841

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Rokas%20KE%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=24296841

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Norris%20LB%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=24296841

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Edwards%20JM%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=24296841

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Sherertz%20RJ%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=24296841


http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Incani%20A%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=23417650

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Hair%20C%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=23417650

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Purnell%20P%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=23417650

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=O'Brien%20DP%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=23417650

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Cheng%20AC%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=23417650

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Appelbe%20A%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=23417650

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Athan%20E%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=23417650

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Staphylococcus+aureus+bacteraemia%3A+evaluation+of+the+role+of+transoesophageal+echocardiography+in+identifying+clinically+unsuspected+endocarditis.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Staphylococcus+aureus+bacteraemia%3A+evaluation+of+the+role+of+transoesophageal+echocardiography+in+identifying+clinically+unsuspected+endocarditis.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Spampinato%20C%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=23878798

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Leonardi%20D%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=23878798

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Candida+infections%2C+causes%2C+targets%2C+and+resistance+mechanisms%3A+traditional+and+alternative+antifungal+agents.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Pappas%20PG%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=19191635

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Kauffman%20CA%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=19191635

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Andes%20D%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=19191635

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Benjamin%20DK%20Jr%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=19191635

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Calandra%20TF%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=19191635

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Edwards%20JE%20Jr%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=19191635

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Filler%20SG%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=19191635

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Fisher%20JF%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=19191635

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Kullberg%20BJ%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=19191635

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Ostrosky-Zeichner%20L%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=19191635

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Reboli%20AC%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=19191635

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Rex%20JH%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=19191635

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Walsh%20TJ%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=19191635

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Sobel%20JD%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=19191635

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Sobel%20JD%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=19191635

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Infectious%20Diseases%20Society%20of%20America%5BCorporate%20Author%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Clinical+practice+guidelines+for+the+management+of+candidiasis%3A+2009+update+by+the+Infectious+Diseases+Society+of+America.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Clinical+practice+guidelines+for+the+management+of+candidiasis%3A+2009+update+by+the+Infectious+Diseases+Society+of+America.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Delaloye%20J%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=24157707

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Calandra%20T%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=24157707

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Fern%C3%A1ndez-Ruiz%20M%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=24642553

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Aguado%20JM%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=24642553

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Almirante%20B%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=24642553

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Lora-Pablos%20D%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=24642553

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Padilla%20B%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=24642553

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Puig-Asensio%20M%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=24642553

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Puig-Asensio%20M%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=24642553

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Montejo%20M%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=24642553

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Garc%C3%ADa-Rodr%C3%ADguez%20J%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=24642553

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Pem%C3%A1n%20J%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=24642553

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Ruiz%20P%C3%A9rez%20de%20Pipa%C3%B3n%20M%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=24642553

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Cuenca-Estrella%20M%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=24642553

53

CANDIPOP Project, GEIH-GEMICOMED (SEIMC), and REIPI (2014). Initial Use of

Echinocandins Does Not Negatively Influence Outcome in Candida parapsilosis Bloodstream

Infection: A Propensity Score Analysis. Clin Infect Dis., 58(10):1413-21.

[37] Deshpande A, Gaur S, Bal AM (2013). Candidaemia in the non-neutropenic patient: a

critique of the guidelines. Int J Antimicrob Agents., 42(4):294-300.

[38] Morrell M, Fraser VJ, Kollef MH (2005). Delaying the empiric treatment of candida

bloodstream infection until positive blood culture results are obtained: a potential risk factor

for hospital mortality. Antimicrob Agents Chemother., 49(9):3640-5.

[39] Mandell G, Bennett J, Dolin R (2010). Mandell, Douglas, and Bennett's Principles and

Practice of Infectious Diseases. (7e editie). Philadelphia, PA : Churchill Livingstone/Elsevier.

[40] Mathur SK, Singh P (2009). Transoesophageal echocardiography related complications.

Indian J Anaesth., 53(5):567-74.

[41] Fowler VG Jr, Li J, Corey GR, Boley J, Marr KA, Gopal AK, Kong LK, Gottlieb G,

Donovan CL, Sexton DJ, Ryan T (1997). Role of echocardiography in evaluation of patients

with Staphylococcus aureus bacteremia: experience in 103 patients. J Am Coll Cardiol.,

30(4):1072-8.

[42] Buyle F, Vogelaers D, Claeys G, Robays H. Evaluation of the treatment of

Staphylococcus aureus bacteremia based on three quality indicators in a University Hospital’.

[43] Boelens, J, Leroux-Roels I, Callens S, Buyle F, Vogelaers D (2013). Results of a

stewardship programme for the management of S. aureus bacteraemia, ECCMID, eP513.

[44] López-Cortés LE1, Del Toro MD, Gálvez-Acebal J, Bereciartua-Bastarrica E, Fariñas

MC, Sanz-Franco M, Natera C, Corzo JE, Lomas JM, Pasquau J, Del Arco A, Martínez MP,

Romero A, Muniain MA, de Cueto M, Pascual A, Rodríguez-Baño J; REIPI/SAB group

(2013). Impact of an evidence-based bundle intervention in the quality-of-care management

and outcome of Staphylococcus aureus bacteremia. Clin Infect Dis., 57(9):1225-33.

[45] Johnston T, Yeoman T, Chapman S, Marwick C, Nathwani D (2012). Audit of

Staphylococcus aureus bacteraemia management in NHS Tayside and comparison with

European Antibiotic Strategies study group international quality standards. J Antimicrob

Chemother., 67(9):2304-6.

[46] Mondain V, Lieutier F, Hasseine L, Gari-Toussaint M, Poiree M (2013). A 6-year

antifungal stewardship programme in a teaching hospital. Infection, 41(3):621-8.

[47] Reed EE, West JE, Keating EA, Pancholi P, Balada-Llasat JM, Mangino JE, Bauer KA,

Goff DA (2014). Improving the management of candidemia through antimicrobial

stewardship interventions. Diagn Microbiol Infect Dis., 78(2):157-61.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22CANDIPOP%20Project%2C%20GEIH-GEMICOMED%20%28SEIMC%29%2C%20and%20REIPI%22%5BCorporate%20Author%5D


http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Deshpande%20A%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=24016797

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Gaur%20S%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=24016797

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Bal%20AM%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=24016797


http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Morrell%20M%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=16127033

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Fraser%20VJ%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=16127033

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Kollef%20MH%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=16127033

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=morell+delaying+the+empiric+treatment

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Mathur%20SK%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=20640107

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Singh%20P%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=20640107

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=transoesophageal+echocardiography+related+complications+2009%3B+53%3A567-74

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Fowler%20VG%20Jr%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=9316542

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Li%20J%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=9316542

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Corey%20GR%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=9316542

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Boley%20J%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=9316542

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Marr%20KA%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=9316542

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Gopal%20AK%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=9316542

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Kong%20LK%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=9316542

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Gottlieb%20G%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=9316542

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Donovan%20CL%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=9316542

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Sexton%20DJ%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=9316542

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Ryan%20T%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=9316542

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Role+of+echocardiography+in+evaluation+of+patients+with+Staphylococcus+aureus+bacteremia%3A+experience+in+103+patients.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=L%C3%B3pez-Cort%C3%A9s%20LE%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=23929889

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Del%20Toro%20MD%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=23929889

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=G%C3%A1lvez-Acebal%20J%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=23929889

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Bereciartua-Bastarrica%20E%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=23929889

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Fari%C3%B1as%20MC%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=23929889

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Fari%C3%B1as%20MC%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=23929889

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Sanz-Franco%20M%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=23929889

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Natera%20C%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=23929889

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Corzo%20JE%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=23929889

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Lomas%20JM%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=23929889

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Pasquau%20J%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=23929889

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Del%20Arco%20A%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=23929889

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Mart%C3%ADnez%20MP%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=23929889

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Romero%20A%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=23929889

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Muniain%20MA%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=23929889

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=de%20Cueto%20M%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=23929889

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Pascual%20A%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=23929889

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Rodr%C3%ADguez-Ba%C3%B1o%20J%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=23929889

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=REIPI%2FSAB%20group%5BCorporate%20Author%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Johnston%20T%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=22572719

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Yeoman%20T%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=22572719

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Chapman%20S%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=22572719

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Marwick%20C%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=22572719

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Nathwani%20D%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=22572719

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Audit+of+Staphylococcus+aureus+bacteraemia+management+in+NHS+Tayside+and+comparison+with+European+Antibiotic+Strategies+study+group+international+quality+standards.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Audit+of+Staphylococcus+aureus+bacteraemia+management+in+NHS+Tayside+and+comparison+with+European+Antibiotic+Strategies+study+group+international+quality+standards.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Mondain%20V%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=23463185

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Lieutier%20F%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=23463185

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Hasseine%20L%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=23463185

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Gari-Toussaint%20M%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=23463185

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Poiree%20M%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=23463185

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Reed%20EE%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=24316015

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=West%20JE%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=24316015

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Keating%20EA%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=24316015

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Pancholi%20P%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=24316015

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Balada-Llasat%20JM%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=24316015

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Mangino%20JE%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=24316015

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Bauer%20KA%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=24316015

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Goff%20DA%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=24316015

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Improving+the+management+of+candidemia+through+antimicrobial+stewardship+interventions.

A

8. ADDENDA

8.1. ADDENDUM 1: RICHTLIJN SAB

Klinisch ondersteunende sector

Identificatienummer UZG-MFC-J009

Versienummer 1

Datum in voege 03/2011

Pagina 1 van 4

Richtlijn voor de behandeling van Staphylococcus aureus bacteriëmie

Richtlijn

Richtlijn voor de behandeling van S. aureus bacteriëmie

Naam Functie Datum Handtekening

Auteur apr. F. Buyle prof. dr. D. Vogelaers

Apotheker Algemene inwendige ziekten en geriatrie, Centrum voor infectieziekten

03/2011

nazicht ABG Antibioticabeleidsgroep 03/2011

machtiging prof. L. Van Bortel voorzitter MFC 03/2011

Wijzigingen ten opzichte van vorige versie

NVT

B

Klinisch ondersteunende sector


Versienummer 1

Datum in voege 03/2011

Pagina 2 van 4

Richtlijn voor de behandeling van Staphylococcus aureus bacteriëmie

1. Inleiding

Staphylococcus aureus bacteriëmie gaat gepaard met een hoge mortaliteit en morbiditeit. Staphylococcus aureus veroorzaakt 20% van alle intravasculaire catheter-gerelateerde bacteriëmieën of bloedstroominfectie (BSI) en 35% van alle endocarditis gevallen. De mortaliteit voor BSI met MRSA situeert zich tussen 20 en 30%. Er zijn drie belangrijke risicofactoren voor een slechte prognose, die we kunnen beïnvloeden, nl.. het niet identificeren van uitgezaaide of strooi-infectie (vb. endocarditis), het niet verwijderen van catheters en een niet-correcte antibiotica-behandeling. Andere niet modifieerbare risicofactoren zijn co-morbiditeit, betalactam resistentie, community acquisition en initiële presentatie met septische shock.

2. Rationale van de behandeling

SAB dient uitdrukkelijk, zelfs bij een gunstige klinische evolutie met verdwijnen van koorts na het verwijderen van de catheters, gedurende minstens 2 weken met intraveneuze antibiotica behandeld te worden. Een kortere behandelingsduur gaat gepaard met een verhoogd risico op ernstige verwikkelingen, zoals septische arthritis, spondylodiscitis en endocarditis (vormen van strooiinfectie). Een TEE is nodig om endocarditis uit te sluiten en is veel gevoeliger dan transthoracale echocardiografie. De echocardiografie mag evenwel niet te vroeg gepland te worden om een beperkte afwijking in de beginfase niet te missen (te plannen binnen het tijdsvenster van 10 tot 14 dagen na opstarten antibiotherapie). Indien er een klinisch vermoeden van endocarditis bestaat, dient de TEE zo snel mogelijk te gebeuren. Diagnoses zoals endocarditis en andere vormen van strooiinfectie verplichten tot een langere behandelingsduur van 4 tot 6 weken.

3. Richtlijn

Kim et al., 2003; Khatib et al., 2006; Joukhadar et al., 2009; Mermel et al., 2009; Sabatier et al., 2009

C

A) Sepsis met vermoeden van een Gram-positieve infectie

1. Hemoculturen afnemen 2. Empirische antibioticatherapie opstarten

beta-lactam beta-lactam in combinatie met vancomycine i.g.v.

- kritisch zieke patiënten - patiënten met een verhoogd risico voor MRSA-infecties

B) Positieve hemoculturen voor Staphylococcus aureus

Antibioticabeleid Katheterbeleid Echocardiografie

1. Keuze antibioticum MSSA: Flucloxacilline (FLOXAPEN®):

Posologie volwassene: 6 x 2 g IV

Posologie kinderen: 200mg/kg/d IV in 6x

(max. dagdosis: 8g)

Opm: IgE gemedieerde allergie: Vancomycine (VANCOCIN ®) of linezolid (ZYVOXID®) MRSA: Vancomycine (VANCOCIN®):

Posologie volwassenen:15 mg/kg oplaaddosis, vervolgens 30 mg/kg/24u in continu infuus (cfr schema intranet) Posologie kinderen: 20mg/kg oplaaddosis, vervolgens 40mg/kg over 24u

Linezolid (ZYVOXID®)

Posologie volwassenen: 2 x 600 mg IV of PO

Posologie kinderen: raadpleeg kinderinfectioloog

Enkel terugbetaling na voorafgaandelijke behandeling met vancomycine

2. Duur therapie Twee weken of langer te behandelen afhankelijk van katheterbeleid en echocardiografie.

Perifeer of centraal veneuze katheter: Ongecompliceerd verloop: Verwijder katheter en behandel ≥ 14 dagen met systemisch antibioticum

Gecompliceerd verloop: Verwijder katheter en behandel 4 à 6 weken met systemisch antibioticum (6 à 8 weken i.g.v. osteomyelitis)

Permanente katheter of intravasculair device:

Ongecompliceerd verloop: Verwijder katheter/device (tenzij sterk contra- indicatie) en behandel ≥ 14 dagen met systemisch antibioticum

Bij behoud van de katheter/device, behandel 4 weken met systemisch en AB-lock therapie (vancomycine AB-lock (3 ml) met vancomycine 0,5 mg/ml + heparine 100 UI/ml)

Gecompliceerd verloop: Verwijder katheter/device en behandel 4 à 6 weken met systemisch antibioticum (6 à 8 weken i.g.v. osteomyelitis)

Echocardiografie minstens één keer binnen de 2 weken uitvoeren.

Snel bij het klinisch vermoeden van endocarditis

Vóór het stoppen van de antibioticatherapie (dag 10 tot 14) voor het uitsluiten van latente endocarditis

Sneller bij volgende risicofactoren: Persisterende koorts/bacteriëmie Community-acquisition Klepprothesen en abnormaliteiten,

onderliggende hartziekte, voorgeschiedenis van endocarditis

Ongekende bron/onverwijderde bron IV druggebruik

Opm: 1. TEE (transoesofagale

echocardiografie) krijgt steeds de voorkeur op TTE (transthoracale echocardiografie) (tenzij contra- indicatie).

2. Positieve TEE duidt op endocarditis - >therapie 4 à 6 weken aanhouden

3. Bij blijvende koorts -> hemoculturen herhalen

D

8.2. ADDENDUM 2: RICHTLIJN CANDIDEMIE

Centrale Apotheek


Versienummer 2

Datum in voege Dec 2011

Pagina 1 van 7

Profylaxe en behandeling van invasieve Candidiasis

Richtlijn


Naam Functie Datum Handtekening

auteur T. Bauters P. Schelstraete C. Dhooge

E. Steel J. De Waele P. Depuydt V. Bordon

J. Willems

L. Vandekerckhove

F. Buyle D. Vogelaers

Apotheker Pediatrie, longziekten Pediatrie, hemato- oncologie Hematologie Intensieve Zorg Intensieve Zorg Pediatrie, hemato- oncologie Pediatrie, intensieve zorg Algemene inwendige ziekten Centrum voor infectieziekten Apotheker Algemene inwendige ziekten en geriatrie, Centrum voor infectieziekten

28/08/13

nazicht AntibioticaBeleidsGroep 28/08/13

machtiging D. Vogelaers Voorzitter van AntibioticaBeleidsGroep

28/08/13

Wijzigingen ten opzichte van vorige versie

NVT

E

Centrale Apotheek


Versienummer 2


Pagina 2 van 7


Richtlijn

1. ALGEMENE INFORMATIE

De keuze van een geneesmiddel voor de behandeling van candidemie is afhankelijk van:

Majeure criteria:

1. Het dominant aanwezige Candida species en de huidige gevoeligheidsdata op een bepaalde klinische eenheid of lokatie

Susceptibiliteitspatroon van Candida species

2. Vroegere of recente azole blootstelling met risico op uitselectie van resistente Candida species

3. Gekende kolonisatie met azole resistente Candida species

4. Ernst van de ziekte

Mineure criteria:

1. Geschiedenis van intolerantie voor een bepaald antifungaal middel

2. Relevante comorbiditeiten (graad van leverfalen, Child C Pugh score)

3. Evidentie van betrokkenheid van het centraal zenuwstelsel, hartkleppen en/of viscerale organen

4. Potentieel van interacties

Alle patiënten met candidemie moeten een oftalmologische evaluatie (oogfundus met pupildilatatie) ondergaan om Candida chorioretinitis/endoftalmitis uit te sluiten. Dit onderzoek dient te gebeuren 1 week na de start van de therapie, te herhalen bij

F

Centrale Apotheek


Versienummer 2


Pagina 3 van 7


neutropene patiënten. Patiënten met endoftalmitis vereisen immers chirurgie en lokale therapie.

Patiënten met uitgezaaide ziekte vereisen langere systemische therapie.

Bij neutropene patiënten moet het oftalmologisch onderzoek uitgevoerd worden na herstel van de neutrofielenaantal.

Er dient echo cardio (bij voorkeur TEE) en echografie abdomen (indien echo negatief en blijvend vermoeden van gedissimineerde infectie, CT met contrast van lever, nieren en milt) te gebeuren.

Echocardiografie bij langdurige candidemia (aantal dagen) en andere complicaties: minstens één keer binnen de 2 weken uitvoeren

Snel bij het klinisch vermoeden van endocarditis

Vóór het stoppen van de antibioticatherapie (dag 10 tot 14) voor het uitsluiten van latente endocarditis

Sneller bij volgende risicofactoren:

Persisterende koorts/bacteriëmie

Klepprothesen en belangrijk kleplijden,voorgeschiedenis van endocarditis

IV druggebruik

Ongekende bron/onverwijderde bron

Opmerking: 1. TEE (transoesofagale echocardiografie) krijgt steeds de voorkeur op TTE

(transthoracale echocardiografie) (tenzij contra-indicatie) 2. Bij endocarditis:

Steeds chirurgie Amfotericine B lipide formulatie tot 6-10 weken na chirurgie al dan niet in combinatie met flucytosine (100 à 150 mg/kg/d PO in 4x) Indien geen chirurgie, chronische suppressieve fluconazole therapie (400mg/dag)

Caspofungin/anidulafungin: te verkiezen in klinische context met biofilms (niet-

verwijderbare poortcatheter of IV-lijn, klepprothesen,…)

Opmerking: CNS Candidiasis of intolerantie echinocandines: hooggedoseerde azolen (alternatief: liposomaal amfotericine B bij intolerantie) .

2. DUUR THERAPIE

Antifungale therapie moet zo snel mogelijk geïnitieerd worden (liefst binnen 24-48 uur

van 1e positieve bloedkweek). Therapie aanhouden tot minimum 14 dagen na laatste positieve bloedkweek (met negatieve oogfundus en geen argumenten voor gedissimineerde pathologie).

G

Centrale Apotheek


Versienummer 2


Pagina 4 van 7


Controle bloedkweken (dagelijks) zijn nodig bij alle patiënten met candidemie om klaring van Candida uit de bloedstroom te verzekeren.

Raadpleeg infectioloog voor gecompliceerde infecties.

3. REFERENTIES

Pappas PG, Kauffman CA, Andes D, Benjamin DK Jr, Calandra TF, Edwards JE Jr, Filler SG, Fisher JF, Kullberg BJ, Ostrosky-Zeichner L, Reboli AC, Rex JH, Walsh TJ, Sobel JD; Infectious Diseases Society of America. Clinical practice guidelines for the management of candidiasis: update by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis. 2009;48(5):503-35.

Sanford Guide 2010-2011.

H

Centrale Apotheek


Versienummer 2


Pagina 5 van 7


I

Centrale Apotheek


Versienummer 2


Pagina 6 van 7


J

Centrale Apotheek


Versienummer 2


Pagina 7 van 7


K

8.3. ADDENDUM 3: REGISTRATIEFORMULIER SAB

(1) Adremanummer: ……………………………………………………

(2) Geboortedatum (dd/mm/jjjj): ….../..…./..……..

(3) Geslacht: man / vrouw

(4) Gewicht: …………kg

(5) Datum opname: ….../..…./..……..

(6) Datum ontslag: ….../..…./..……..

(7) Afdeling: …………………………………………………….

(8) Reden: ……………………………………………………….

(9) MRSA / MSSA / Niet Gedocumenteerd

(10) Datum 1e positieve HC : ….../..…./..……..

(11) Controle bloedkweken:

….../..…./..……..

….../..…./..……..

….../..…./..……..

….../..…./..……..

(12) Opname op de Intensieve Zorgen binnen de 24u voor of 48 u na SAB aanvang:

Ja / Nee / Niet gedocumenteerd datum: ….../..…./..……..

(13) Intravasculaire katheter(s)/device(s) op het moment van SAB aanvang:

Ja / Nee / Niet gedocumenteerd

Indien ja: check box(en) van respectievelijk(e) device(s):

Perifeer veneuze katheter / Centraal veneuze katheter / Permanente IV katheter /

Andere devices

(14) Intravasculaire katheterverwijdering (binnen de eerste 10 dagen na SAB aanvang):


Indien ja, datum: (1) ….../..…./..…….. (2) ….../..…./..…….. (3) ….../..…./..……..

(15) Bron van SAB, bevestigde katheter/IV device-gerelateerde infectie:


(16) Criteria indicatief voor verhoogd risico op infectieuze endocardititis (IE)

a. Persisterende koorts of positieve hemoculturen (≥4d)


b. Permanent intracardiaal device (incl. klepprothese), kleplijden of endocarditis

in de voorgeschiedenis


c. Hemodialyse afhankelijkheid


d. Spinale infectie


e. Niet-vertebrale spondylodiscitis


L

(17) Echocardiografie uitgevoerd:


Indien ja, datum: (1) ….../..…./..…….. (2) ….../..…./..…….. (3) ….../..…./..……..

TEE / TTE / TEE en TTE

Diagnose: …………………………………………….

(18) Patiënt is intolerant of allergisch aan penicilline:


(19) SAB geclassificeerd als:

Community onset / Hospital onset

(20) Patiënt gestorven binnen de 14 dagen van SAB onset:


Indien ja, datum: ….../..…./..……..

(21) Bijdrage MIT: ….../..…./..……..

(22) Aanbeveling MIT:………………………………………………………………………

(23) Antibacteriële therapie gedurende max. 14 dagen na SAB aanvang:

Datum van

GM

toediening

Antibacteriële

GM

(generische

naam)

Route Dosage in

mg

Dagelijks interval Niet

gedocu-

menteerd

Oraal/parenteraal Een maal / twee

maal / drie maal


maal / drie maal


maal / drie maal


maal / drie maal


maal / drie maal


maal / drie maal


maal / drie maal

M

8.4. ADDENDUM 4: REGISTRATIEFORMULIER CANDIDEMIE

1. Adremanummer: ……………………………………………………

2. Geboortedatum (dd/mm/jjjj): ….../..…./..……..

3. Geslacht: man / vrouw

4. Gewicht: …………kg

5. Datum opname: ….../..…./..……..

6. Datum ontslag: ….../..…./..……..

7. Afdeling: …………………………………………………….

8. Datum 1e positieve HC : ….../..…./..……..

9. Controle bloedkweken:

….../..…./..……..

….../..…./..……..

….../..…./..……..

….../..…./..……..

10. Algemene diagnose: …………………………………………………………

11. Wat is eerste keuze geneesmiddel: …………………………………………………

12. Wat is dosis: …………………………………………………………….

13. Datum bijdrage MIT: ….../..…./..……..

14. Aanbeveling MIT opgevolgd of niet:


15. Intravasculaire katheter(s)/device(s):


Indien ja: check box(en) van respectievelijk(e) device(s):

Perifeer veneuze katheter / Centraal veneuze katheter / Permanente IV katheter /

Andere devices

16. Intravasculaire katheterverwijdering (binnen de eerste 10 dagen):


Indien ja, datum: (1) ….../..…./..…….. (2) ….../..…./..…….. (3) ….../..…./..……..

17. Oftalmologische evaluatie (oogfundus met pupildilatatie) uitgevoerd 1 week na de

start van de therapie:


Indien ja, datum: (1) ….../..…./..…….. (2) ….../..…./..…….. (3) ….../..…./..……..

18. Diagnose: …………………………………………..

19. Indien patiënt neutropeen, oftalmologische evaluatie herhaald:


Indien ja, datum: (1) ….../..…./..…….. (2) ….../..…./..…….. (3) ….../..…./..……..

20. Echocardiografie uitgevoerd:


Indien ja, datum: (1) ….../..…./..…….. (2) ….../..…./..…….. (3) ….../..…./..……..

TEE / TTE / TEE en TTE

Diagnose: …………………………………………….

N

21. Antifungale therapie tot minimum 14 dagen na laatste positieve bloedkweek (met

negatieve oogfundus en geen argumenten voor gedissimineerde pathologie)

Datum van

GM

toediening

Antifungale

GM

(generische

naam)

Route Dosage in

mg

Dagelijks interval Niet

gedocu-

menteerd


maal / drie maal


maal / drie maal


maal / drie maal


maal / drie maal


maal / drie maal


maal / drie maal


maal / drie maal


maal / drie maal

O

8.5. ADDENDUM 5: GOEDKEURING ETISCH COMITE

Q

8.6. ADDENDUM 6 VERSLAG FRANQUI-LECTURES PROF CROMMELIN In zijn eerste voordracht trachtte prof Crommelin het domein van de farmaceutische

wetenschappen te definiëren. Geen enkele tak in de wetenschappen is zo strikt gereguleerd.

Dit heeft uiteraard positieve gevolgen, maar brengt ook een aantal moeilijkheden met zich

mee. Zo blijkt het erg moeilijk te zijn om nieuwe geneesmiddelen te introduceren. Als we

terugkijken in de tijd zien we dat sinds de ‘gouden’ jaren ’70 – ’80 op dat vlak alles wat is

stilgevallen. Ongenuanceerd zouden we kunnen stellen dat we het niet meer kunnen. Dit is

misschien wat kort door de bocht. Het is namelijk zo dat er bij de introductie van nieuwe

geneesmiddelen strengere eisen worden gesteld, in de eerste plaats naar veiligheid toe. Men

wil er zeker van zijn dat iets absoluut veilig is. Aan alles is echter altijd wel een risico

verbonden. Prof Crommelin stelt zelf dat in dit huidige klimaat het populaire paracetamol het

niet meer zou halen op de markt omwille van hepatotoxiciteit bij te hoge dosering. Aan deze

mentaliteit dient wellicht iets te veranderen willen we ervoor zorgen dat er opnieuw

succesvolle en innovatieve medicijnen op de markt kunnen gebracht worden. In een tweede

lecture werden biotechnologische geneesmiddelen besproken. Farmaceutische bedrijven

zouden het zeer moeilijk hebben indien hun activiteiten zich zouden beperken tot de

zogenaamde ‘small molecules’. Maar liefst 7 van de 10 best verkochte geneesmiddelen

wereldwijd zijn biologicals. Biotechnologische geneesmiddelen verschillen wel in diverse

opzichten van small molecules en brengen daardoor specifieke problemen met zich mee. Zo

zijn ze groter, complexer, onstabieler en duurder. Prof Crommelin ging wat dieper in op een

aantal moeilijkheden en problemen die met het gebruik van biologicals verbonden zijn en

waarmee rekening moet gehouden worden. Zo kunnen biologicals niet exact gekarakteriseerd

worden en bovendien kunnen ze potentieel immunogeen zijn. Verder is men er nog niet in

geslaagd om een alternatief te vinden voor de parenterale toedieningsweg. Dit alles illustreert

enerzijds dat het zeker niet eenvoudig is om biologicals op de markt te brengen en dat er

anderzijds nog veel ruimte bestaat voor onderzoek om de therapie te optimaliseren,

bijvoorbeeld in het ontwikkelen van een niet-parenterale toedieningsroute. Net zoals bij

andere geneesmiddelen worden ook van biologicals na het vervallen van het patent

generieken gemaakt. In tegenstelling tot small molecules waar de generische vorm eenvoudig

weg dezelfde kwalitatieve en kwantitatieve samenstelling en farmaceutische vorm moet

bezitten, moeten generieken van biologicals, de zogenaamde biosimilars, daarenboven ook

nog (pre)klinische test(en) ondergaan. Door EMA werden protocollen opgesteld die

biosimilars moeten doorlopen vooraleer ze op de markt mogen gebracht worden. Het EMA

staat hierin veel verder dan het FDA. Eén van de redenen waarom een dergelijke procedure

R

moet doorlopen worden, is dat biotechnologische geneesmiddelen zoals eerder vermeld niet

volledig gekarakteriseerd kunnen worden en men daarom niet volledig zeker kan zijn of het

gaat om hetzelfde product. Dit brengt uiteraard ook een extra kost met zich mee waardoor

biosimilars, in vergelijking met andere generische producten, duurder zijn. Momenteel maken

biosimilars maar 10% uit van het totale budget dat gespendeerd wordt aan biotechnologische

middelen. Men verwacht wel dat dit percentage zal toenemen de komende 5 jaar. Samengevat

kunnen we besluiten dat biotechnologische geneesmiddelen heel erg belangrijk zijn voor de

farmaceutische industrie en bovendien ook een waardevolle bijdrage leveren aan onze

gezondheidszorg. Er kan echter nog vooruitgang geboekt worden om therapie te

optimaliseren. Het is daarom volgens mij belangrijk om op dit, relatief jonge maar reeds

succesvolle, domein hoog te blijven inzetten. In zijn laatste lecture besprak prof Crommelin

enerzijds drug targetting en anderzijds experimenten op proefdieren. Drug targetting is niet

iets nieuws, het idee zelf bestaat al 100 jaar maar heeft nog steeds een aantal grote gebreken.

Het is bijvoorbeeld zo dat maar 10 tot 30% van de ingespoten dosis per kilogram tumor

opgenomen wordt, wat maakt dat een groot deel niet terecht komt op de plaats van werking.

Met deze problematiek in gedachten is er veel onderzoek verricht naar nanomedicijnen. Het is

namelijk zo dat tumoren zeer snel groeien wat als gevolg heeft dat er sneller fouten

voorkomen in de opbouw van hun endotheel en tumoren dus meer permeabel zijn. Langs deze

zogenaamde lekken kunnen nanomedicijnen in de tumor geraken, daar waar ze dat niet doen

bij normale weefsels waar het endotheel voldoende stevig is. Men spreekt zogenaamd van

EPR, Enhanced Permeability and Retention. Het is echter zo dat EPR tumoren bij de mens

niet veel voorkomen, maar anderzijds loont het wel de moeite om initieel na te gaan of een

tumor EPR is of niet. Het oudere idee dat een geneesmiddel zomaar een stofje is dat je kan

innemen klopt niet meer voor de meeste ernstige ziektes. We gaan steeds meer naar complexe

therapieën toe zoals antilichamen, nanopartikels, stamcellen enzovoort. Farmacie is niet alleen

meer pure chemie, maar is meer en meer verweven met moleculaire biologie en

fysiopathologie. Het is volgens mijn opinie belangrijk om deze evolutie ook door te trekken

naar de academische opleiding. Op die manier verzekeren we dat de apothekers in spe

voldoende bagage meekrijgen om deze nieuwe farmacotherapieën succesvoller te maken. Prof

Crommelin illustreerde ons in een tweede luik met een aantal voorbeelden dat diermodellen

niet altijd representatief zijn voor wat er bij de mens gebeurt. Heel vaak wordt echter veel en

lang onderzoek bij proefdieren uitgevoerd. Aangezien deze niet altijd representatief zijn, kan

hiermee veel tijd verloren worden. Het lijkt mij dan ook belangrijk om, waar mogelijk, sneller

onderzoek specifiek uit te voeren bij diegene waar het product dient te werken, nl. de mens.

FACULTEIT FARMACEUTISCHE WETENSCHAPPEN · Samenvatting In het kader van een Antimicrobial...

Documents

Transcript of FACULTEIT FARMACEUTISCHE WETENSCHAPPEN · Samenvatting In het kader van een Antimicrobial...