Facteurs prédictifs dʼefficacité des biothérapies Nouveautés · • Amphiréguline (AREG),...
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8ème journées de Cancérologie Digestive – PACA/Corse Marseille 23 novembre 2012
Astrid Lièvre
Département d’Oncologie Médicale Institut Curie Hôpital René Huguenin (Saint-Cloud)
Université Versailles Saint-Quentin-en-Yvelines
Facteurs prédictifs d’efficacité des biothérapies
Nouveautés
Mutation de KRAS: marqueur de résistance aux anticorps anti-EGFR
Lièvreetal.CancerRes2006;Lièvreetal.JClinOncol2008;Karape;sNEngJMed2008;AmadoJClinOncol2008;VanCutsemJClinOncol2011;BokemeyerAnnOncol2011
Statut mutationnel du gène KRAS Paramètre essentiel dans la stratégie thérapeutique du CCRm
ESMO ASCO
COSMIC (Catalogue of Somatic Mutations in Cancer)
http://www.sanger.ac.uk/genetics/CGP/cosmic/
18% (G13D)
81%
23% (G12V)
35% (G12D)
Mutations de KRAS et cancer colorectal Codons 12 et 13: hotspot de mutations (> 95% des cas)
Exon 2
CCRm mutés G13D: potentiellement sensibles au cetuximab? 579 pts chimiorésistants TTT par cetuximab
cetuximab SSP et SG chez les G13D vs autres mutations de KRAS (codon 12) De Roock et al. JAMA 2010; 304:1812-1820
• Evaluation dans études randomisées OPUS and CRYSTAL • 83 pts avec mut G13D KRAS (15% des tumeurs mutés KRAS, 6% des tumeurs)
cetuximab+chimio vs chimio
S. Tejpar et al., J Clin Oncol 2012; 30:3570-3577
Mutation G13D de KRAS: la polémique
G13D: Conditions de validation pour la pratique clinique
1- Explication biologique (in vitro) - Active la voie MAPK de façon identique que mut codon 12 - Moins agressive que mut codon 12 (résistance à l’apoptose et croissance )
- Lignée mutée G13D sensible au cetuximab et inhibition de la voie MAPK sous cetuximab (comparé à G12V)
2- Résultats concordants d’essais randomisés - Puissance limitée: mutations G13D peu fréquentes - Analyse poolée 2 études randomisées CRYSTAL et OPUS avec cetuximab: tendance non significative en faveur d’une sensibilité - Analyse poolée 3 essais randomisés avec le panitumumab: résultats contradictoires
Morelli and Kopetz, J Clin Oncol 2012; 30:3570-3577
Mutation G13D de KRAS: la polémique
*Test d’interaction positif
SSP: effet du traitement SG: effet du traitement
En faveur du panitumumab En faveur du bras contrôle En faveur du panitumumab En faveur du bras contrôle
Douillard JCO 2010
(n=1183)
Peeters JCO 2010
(n=1186)
Amado JCO 2008 (n=463)
Peeters M. et al.,ESMO 2011, abstr. LBA33 et Peeters ASCO 2012, abstr 3581
Analyse de l’impact pronostique et prédictif des 7 mutations les + fréquentes de KRAS dans les 3 études randomisées évaluant l’intérêt du panitumumab
Effet délétère du panitumumab
Pas de bénéfice du panitumumab
Mutation G13D de KRAS: la polémique
Mutation G13D de KRAS: que retenir en pratique?
Gajate et al. Clin Colorectal Cancer 2012
Survie sans progression Survie globale
Mutation G13D de KRAS : marqueur prédictif de résistance au cetuximab, au même titre que toutes les autres mutations de KRAS
Seuls les patients sans mutation des codons 12 et 13 de KRAS peuvent tirer un bénéfice des anticorps anti-EGFR
82 %
Exon 2
KRAS Codon 61
KRAS Codon 146?
LoupakisBrJCancer2009;DeRoockLancetOncol2010;VaughnGenesChromCancer2011
NRAS mutations
Marqueurs prédictifs de résistance aux
anti-EGFR?
Rare <5% des pts KRAS WT sur les codons 12,13
Mutations des autres codons de KRAS et mutations de NRAS ? Famille RAS: KRAS, HRAS et NRAS
+
Impact clinique limité
Anticorps anti-EGFR et marqueurs prédictifs Perspectives au delà des mutations des codons 12 et 13 de KRAS
10
membrane
P
Ligand
EGFR
P PIP3
AKT1/2
mTOR
PIP2
PDK1/2
eIF4E
4EBP1
p70S6KBADVEGFGSK3p21
p27
GrbhSOS
MEK1MEK2
ERK1/2
transcription
PI3K
Ras
PTEN
Cetuximab panitumumab
Raf
Mutations de KRAS
= résistance
KRAS sauvage Répondeurs :
40-50%
Autres marqueurs de résistance?
Protein synthesis Cell survival Angiogenesis Cell survival
Cell survival Cell proliferation
Angiogenesis Migration
(codon 12,13 )
BRAF mutation
• Une mutation : V600E (> 95%) • Prévalence: 5-10% • Mutuellement exclusive des mutat de KRAS
Patients KRAS WT
DiNicolantonioetal.JClinOncol2008;26:5705‐12.
Mutations de BRAF et réponse aux anticorps anti-EGFR
+ Données in vitro
Lièvre et al. Bull Cancer 2010; 97: 1441-1452
Mutations de BRAF et réponse aux anticorps anti-EGFR
Etudes rétrospectives non randomisées
BRAFm vs BRAF WT
KRAS WT N=845
KRAS WT/ BRAF WT
N=730 KRAS WT/ BRAF MT
N=70
CT CT + Cet CT CT + Cet CT CT+Cet
SG (mois) 19,5 23,5 21,1 24,8 9,9 14,1
HR 0,81 0,84 0,62
p 0,0062 0,00479 0,079
SSP (mois) 7,6 9,6 7,7 10,9 3,7 7,1
HR 0,66 0,64 0,67
p <0,0001 <0,0001 0,27
Réponse (%) 38,5 57,3 40,9 60,7 13,2 21,9
HR 2,16 2,27 1,60
p < 0,0001 < 0,001 0,46
Résultats études CRYSTAL/OPUS selon le statut de KRAS/BRAF
OS (months)
PFS (months)
response (%)
Mutation de BRAF: prédictif ou pronostique?
BRAF: marqueur prédictif?
Bokemeyer et al. Eur J Cancer 2012; 48:1456
Bokemeyer et al. Eur J Cancer 2012; 48:1456
KRAS WT N=845
KRAS WT/ BRAF WT
N=730 KRAS WT/ BRAF MT
N=70
CT CT + Cet CT CT + Cet CT CT+Cet
SG (mois) 19,5 23,5 21,1 24,8 9,9 14,1
HR 0,81 0,84 0,62
p 0,0062 0,00479 0,079
SSP (mois) 7,6 9,6 7,7 10,9 3,7 7,1
HR 0,66 0,64 0,67
p <0,0001 <0,0001 0,27
Réponse (%) 38,5 57,3 40,9 60,7 13,2 21,9
HR 2,16 2,27 1,60
p < 0,0001 < 0,001 0,46
Résultats études CRYSTAL/OPUS selon le statut de KRAS/BRAF
OS (months)
PFS (months)
response (%)
Mutation de BRAF: prédictif ou pronostique?
Mutation de BRAF: marqueur pronostique
Mutations de BRAF et CCRm: conclusions Valeur pronostique péjorative
• quelque soit les traitements reçus
Valeur prédictive de la réponse aux anti-EGFR • Pas de bénéfice significatif des anticorps anti-EGFR chez BRAFm • Petit sous-groupe de patients • Etudes rétrospectives non randomisées +++ • Une étude randomisée montrant l’absence de bénéfice du panitumumab: essai PICCOLO irinotecan ± panitumumab BRAFm SG: HR=1,81 (p=0,004) SSP: HR=1,45 (p=0,18)
Seymour et al., ESMO 2011 abstr. 6007
• Valeur pronostique «prime » sur la valeur prédictive • Besoin impérieux de trouver des TTT efficaces chez ces pts (ihn BRAF +/- MEK? )
Yang et al. Cancer Res 2012;72:779-89; Corcoran et al. ASCO 2012: abstr 3528
Richman JCO 2009; Souglakos BJC 2009 ; Yokota BJC 2011; Tol NEJM 2009; Punt ESMO 2012 # 521 , …
Autres marqueurs prédictifs que KRAS et BRAF?
membrane
P
Ligand
EGFR
P PIP3
AKT1/2
mTOR
PIP2
PDK1/2
eIF4E
4EBP1
p70S6KBADVEGFGSK3p21
p27
GrbhSOS
MEK1MEK2
ERK1/2
transcription
PI3K
Ras
PTEN
Cetuximab panitumumab
Raf
Mutations de KRAS= résistance
Protein synthesis Cell survival Angiogenesis Cell survival
Cell survival Cell proliferation
Angiogenesis Migration
Hyperexpression des ligands (epiréguline,
amphiréguline) = bonne réponse
Nb copies EGFR = bonne réponse
Perte d’expression de
PTEN = résistance
20-30% Mutation PIK3CA = résistance
15%
Mutation de BRAF = résistance
Marqueurs Fréquence Limites references
Marqueurs de résistance
mutations PIK3CA
(exon 20)
15-20% Résultats contradictoires Pts PI3KCA WT non répondeurs pts PI3KCA mut répondeurs
Jhawer Cancer Res 2008, Perrone Ann Oncol 2008, Sartore-Bianchi Cancer Res 2009, Prenen Clin Cancer Res 2009, Tejpar ESMO 2009 # 6005
Perte d’expression de
PTEN
20-36% IHC non standardisée Problème de reproductibilité Mauvaise concordance entre tumeur primitive et metastases
Frattini BJC 2007, Loupakis JCO 09, Perrone Ann Oncol 2008 Laurent-Puig JCO 2009
Marqueurs de réponse
Sur expression des ligands
EGFR (epireguline and amphireguline)
variable Cut-off non standardisé Faible VPN Non utilisable en pratique clinique
Kambata-Ford JCO 2007, Jacobs JCO 2009
Amplification ou polysomie du gène EGFR
( nb copies)
15% Cut-off non standardisé Problèmes de reproductibilité Résultats contradictoires Technique de réf? (FISH, CISH, qPCR) Pts FISH negatif répondeurs
Moroni Lancet Oncol 2005, Vallbohmer JCO 2005, Khambata-Ford JCO 2007,Sartore-Bianchi JCO 2007, Cappuzzo Ann Oncol 2008, Italiano Ann Surg Oncol 2008, Laurent-Puig JCO 09
Autres marqueurs prédictifs que KRAS et BRAF?
• Pas aussi discriminants que les mutations de KRAS • Non validés en pratique clinique
DeRoocketal.LancetOncol2010;11:753‐62 Laurent‐Puigetal.JClinOncol2009;27:5924
KRAS/BRAF WT et EGFR FISH +
(16% des pts) = hypersensibilité au cetuximab
ORR >80%
N=173 (cetuximab) KRAS, BRAF, PTEN, EGFR
N=649 (cetuximab) KRAS, BRAF, NRAS, PI3KCA
Intérêt d’une combinaison de marqueurs?
Intérêt d’une combinaison de marqueurs?
Amphiréguline + nombre de copies d’ EGFR (FISH)
Heinemann V, ESMO 2012, abstr 526
• N=61 (CAPOX ou CAPIRI + cetuximab) – KRAS WT • Amphiréguline (AREG), Epiréguline (EREG), EGFR en FISH, âge, sexe, BRAFm • Score de prédiction de la réponse (AREG + FISH EGFR)
AUC = 0,798
Selonlescore
Bonrépondeurs
Mauvaisrépondeurs
p
TxdeRO(%) 81 42 0,009
SSP(mois) 8,6 4,6 0,003
SG(mois) 38,4 17,2 0,001
Nouveau marqueur prédictif: un microARN?
Valeur prédictive de l’expression de hsa-mir31-3p sur la SSP confirmée : • à partir d’une série rétrospective de tumeurs de 33 patients traités
par cétuximab et irinotécan – HR = 1,9 (1,1-2,9)
• à partir de 2 séries prospectives regroupant 38 patients traités par cétuximab ou panitumumab
– HR = 1,9 (1,1-3,1) Expression élevée de hsa-mir31-3p : valeur pronostique péjorative
avec une fiabilité de 77 % (AUC) Nomogramme: expression de hsa-mir31-3p et BRAF
Prédiction du risque de progression (p<0,0001)
Laurent‐PuigPetal.,ESMO2012abstr.525
Analyse du profil d’expression de 1 145 miARN à partir de 84 tumeurs KRAS sauvage et 5 tissus normaux + validation en RT-PCRq
miARN hsa-mir31-3p lié à la SSP
Détection des mutations de KRAS dans le sang
- Di Fiore F et al. Br J Cancer 2008: 2 pts, ADN tumoral circulant avec mut de KRAS =résistance au cetuximab - Yen LC et al. Clin Cancer Res 2009: 76 pts, CTC avec mutation de KRAS =résistance au cetuximab
• 108 pts chimiorésistants • Cetuximab+irinotecan
Garm Spindler et al. Clin Cancer Res 2012;18:1177-1185.
Mutation de KRAS (ADN circulant): - mauvais pronostic - moins bon contrôle tumoral
Détection des mutations de KRAS dans le sang
A.Thierryetal.,ASCO2012,abstr10505
AnalyseADNtumoral
KRAS Muté WT Sensibilité Specificité Fiabilité
AnalyseADNcirculant
MutéWT
203
047 87% 100% 96%
Total 23 47
• Analyse comparative du statut de KRAS (et BRAF) dans le sang et la tumeur • 70 pts avec CCRm • Technique: PCRq, résultats en 48h, peu onéreux
• Autres techniques en cours de développement (PCR digitale….) • Perspectives:
- monitoring des patients traités par anti-EGFR? - apparition de mutations de KRAS dans le sang associées à une résistance secondaire aux anticorps anti-EGFR
• Résistance acquise aux anticorps anti-EGFR, liée à:
Misaleetal.Nature2012;486:532‐6Diazetal.Nature.2012Jun28;486:537‐40
- L’apparition de novo de mutations secondaires de KRAS - La sélection de clones cellulaires mutés minoritaires pré-existants
• Données in vitro (clones cellulaires CCR résistants au cetuximab) et in vivo (biopsies post-thérapeutiques)
• Mutations de KRAS détectables dans la sang et précèdant de plusieurs mois la progression radiologique
Mutations de KRAS et résistance secondaire aux anti-EGFR
Biomarqueurs prédictifs de réponse au bevacizumab
• Aucun biomarqueur prédictif validé à l’heure actuelle
• Perspectives?
- Tx de CEC (avant ttt et après C1) Malka et al. Ann Oncol 2011 FNCLCC ACCORD 13: FOLFIRI/XELIRI + bev X 6 mois maintenance beva (n=145)
- VEGF-A plasmatique: tx élevé prédictif de bénéfice du beva? Jayson et al. ESMO 2011; abst 803-804
Pronostique vs prédictif?
prédictif dans le K sein, estomac, pancréas … mais uniquement pronostique dans le CCR
Ryanne Wu Gastrointest Cancer. 2009; De Stefano Cancer Chemother Pharmacol. 2011; Schuster PLoS One. 2012; Guiu Gut 2010 ; 59 : 341-7 Lassau ESMO 2011, abstr 805; Piscaglia Ultraschall Med 2012; 33:33-59
• HTA sévère (et précoce): marqueur de bonne réponse • Graisse viscérale abdominale: marqueur de résistance
Marqueurs cliniques
• IRM fonctionnelle (DCE-MRI): coeff de perméabilité vasculaire • Scanner de perfusion: coeff de diffusion • Echo de contraste: AUC
• Standardisation nécessaire • Résultats prometteurs avec l’écho de contraste (plusieurs tumeurs, plusieurs antiangiogéniques)
Marqueurs d’imagerie fonctionnelles
Autres marqueurs prédictifs de réponse au bevacizumab
Facteurs prédictifs d’efficacité des biothérapies: que retenir fin 2012?
• Mutations de KRAS (codon 12 et 13): seuls marqueurs prédictifs de résistance aux anticorps anti-EGFR validés à ce jour en pratique
• Mutations de KRAS = marqueur de résistance « innée » et « acquise »
• Patients répondeurs/résistants parmi les KRAS WT restent à déterminer… • Mutation V600E de BRAF: marqueur de mauvais pronostic > marqueur prédictif de résistance aux anti-EGFR
• Aucun biomarqueur prédictif de réponse/résistance aux antiangiogéniques validé à ce jour