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Facteurs de croissance et chimiothérapie
Facteurs de croissance et chimiothérapie
Dr Robert Hanel
11 octobre 2014
Facteurs de croissance et chimiothérapie
• Introduction – Facteurs de croissance et hématopoïèse
– Utilisation G-CSF et Neutropénie fébrile • Prévention primaire, secondaire, et traitement
– Érythropoïétine et chimio • Effets et controverses
Hématopoïèse
• Principes généraux – Cellules pluripotentes
– Système très efficace et très contrôlé
– Cytokines précoces • IL-3, IL-6, IL-11, GM-CSF, SCF
– Cytokines tardives • G-CSF, M-CSF, EPO, TPO
Use of Hematopoietic Growth Factors in the Survival and Differentiation of Hematopoietic Cells.
Bennett CL et al. N Engl J Med 2013;368:1131-1139
Facteurs de croissance et chimiothérapie
• Réponses normales influencées par évènements pathologiques – Baisse EPO avec maladie chronique – Production G-CSF monte avec infection – TPO baisse avec cirrhose
• Réponse physiologique suit échelle logarithmique – Augmentation exponentielle EPO avec baisse Hb
• Dose-Réponse pharmacologique suit probablement aussi une échelle exponentielle (pour faire doubler, faut donner 10x plus)
Dose réponse logarithmique
Adapté Morstyn et al. JCO 1989; 10:1554.
Facteurs de croissance et chimiothérapie
• G-CSF – Structure: 174 AA, MW:25000 – Synthèse: macrophages, monocytes, c. endothéliales,
fibroblastes – Métabolisme: éliminé par PMN (récepteur G-CSF)
hépatique, rénal
– Concentration: • Non-infecté: constant, inversement prop. niveau PMN • Infecté: stimulépar IL-1, TNF-alpha, (39ng/L---799 ng/L)
Facteurs de croissance et chimiothérapie
• Effets biologiques – Stimule production (maturation 3J au lieu 6J) – Démargination – Augmentation
• Survie • Mobilité • Fonction
– Augmentation de production de cellules progénitrices
Facteurs de croissance et chimiothérapie
• Réponse en trois phases – 15-60 min: baisse GB (margination)
– 1-36hres: augmentation progressive (démargination et relâchement des réserves de MO)
– après 36hres: production des globules blancs
filgrastim
Facteurs de croissance et chimiothérapie
• filgrastim (Neupogen) – r-met huG-CSF
• Idem G-CSF, 175 AA, N-terminal méthionine • Vial ou seringues 300 ou 480 ug • 5 ug/kg, (vial plus proche) • T1/2= 3.5hres • Métabolisme surtout PMN (rénal) • S/Q • Pas 24hres avant ou après chimio • Pas pendant chimio ou radiothérapie • (300mcg, 196$, code HE129 chimio, HE130 autres indications)
Facteurs de croissance et chimiothérapie
• Effets secondaires – Bien toléré – Douleurs osseuses (15-39% vs 0-21% placebo) – Exacerbations de conditions inflammatoires préexistantes
(psoriasis, vasculite, eczéma) – Réactions locales allergiques – Syndrome de Sweet – LDH, PAL, acide urique – Rupture splénique, ARDS, (AML, SMD)
Facteurs de croissance et chimiothérapie
• tbo-filgrastim (Granix) – Même molécule
– Expiant différent
– Bio similaire dans les études
– Mêmes effets, mêmes doses
pegfilgrastim
Facteurs de croissance et chimiothérapie
• pegfilgrastin (Neulasta) – Même protéine de base – Ajout de PEG (polyéthylèneglycol )de 20000 dalton au N terminal – T1/2= 33 heures – Dose 6mg (100 ug/kg) q 2-4 semaines – 24hres après chimio, et pas dans les 14J avant chimio – Mêmes effets secondaires – Effets similaires – (6mg, 2829$, non couvert, ok avec assurances privées)
Facteurs de croissance et chimiothérapie
• GM-CSF – Structure: 127 AA, MW:23000 – Synthèse: cellules T, macrophages, monocytes, c.
endothéliales, fibroblastes – Métabolisme: éliminé par monocytes et PMN (récepteur
GM-CSF),rénal, non détecté en circulation, non relié à [PMN]
– Concentration: • Rarement augmenté par infection
Facteurs de croissance et chimiothérapie
• Effets GM-CSF – Idem G-CSF
– Mais effet étendu à monocytes et éosinophiles
– Effets accrus sur virus, fongi, mycobactéries
– Augmentation de IL-1 et TNF-alpha
Facteurs de croissance et chimiothérapie
• sargramostim (Leukine) – r hu GM-CSF, fait par levures, idem sauf leu à AA 123
– Vials de 250ug et 500ug
– S/C
– Pas avant 24hres post chimio ou dans 24hres avant chimio
Facteurs de croissance et chimiothérapie
• Effets secondaires – Idem filfrastim, plus: – Myalgies – Fièvre – Perméation capillaire (hautes doses) – Réaction première dose:
• Hypotension, tachycardie, dyspnée, (séquestration leucocytaire pulmonaire?)
– LDH, PAL, acide urique, cholestérol
Facteurs de croissance et chimiothérapie
• Pourquoi?
• Neutropénie fébrile – T plus de 38.3C ou 38.0C soutenu
– ANC moins de 500/mcL
Facteurs de croissance et chimiothérapie
• Risques de la NF – Neutropénie en moyenne 6-8 jours avec chimio standards
– Selon étude du NCI au USA: • Risque infection et mortalité augmente avec durée de la
neutropénie
• Risque de mortalité varie (6.8-9.5%, augmente à 13.5% si infection documentée)
• Couts dans ces études entre 13000 et 19000
Facteurs de croissance et chimiothérapie
• Neutropénie associée au risque d’infection (Plus compliqué qu’il n’y paraît)
–Leucopénie, neutropénie
–Atteinte des muqueuse (barrières naturelles)
–Altération de la flore microbiologique normale
Facteurs de croissance et chimiothérapie
• Séquençage G-CSF, GM CSF 1985-1986
• Essais cliniques rapidement après, avec acceptation FDA – 3 G-CSF (filgrastim, pegfilgrastim, lenograstim)
– 2 GM-CSF (sargramostim, molgramostim)
Facteurs de croissance et chimiothérapie
• Crawford et all, NEJM, 1991 – Étude phase 3, 211 pts, cancer pulmonaire petites
cellules, filgrastim vs placebo
– Protocole cyclophosphamide/doxo/Etoposide
– NF 76% vs 40%, p=0.001
– Neutropénie sévère (ANC 500/mcL) 3 jours vs 6 jours
G-CSF et chimiothérapie à risque élevé
pegfilgrastin et chimio
• Vogel et all, JCO, 2005 – Étude phase 3, pegfilgrastim vs filgrastim, 928
ptes avec cancer du sein sous doxorubicine et docetaxel
– Neutropénie sévère 1.8 vs 1.6 jours au cycle#1
– Moins de NF avec pegfilgrastim, 13% vs 20%
G-CSF dans chimio à risque modéré
G-CSF dans neutropénie afébrile
Traitement de la neutropénie fébrile aiguë
Traitement de la neutropénie fébrile aiguë
• Garcia-carbonero et all, J Natl Cancer Inst, 2001 – Étude randomiséee, 210 pts avec PN et au moins un
facteur de haut risque, tumeurs solides
– Durée neutropénie grade 4: 2 vs 3 J P=0.0004
– Durée ATBtx: 5 vs 6 J, P=0.013
– Durée hospitalisation, 5 vs 7 J, P=0.015
Traitement de la neutropénie fébrile aiguë
• Clark et all, JCO 2005 – Méta analyse de 13 études ds traitement de NF
– Durée hospitalisation (HR 0.63; 95% CI, 0.23-0.46; P = 0.0006)
– Temps de récupération PMN (HR 0.32, 95% CI, 0.32-0.46, P = 0.00001)
– Pas d’amélioration de survie
Facteurs de croissance et chimiothérapie
• Depuis plusieurs méta analyses avec G-CSF prophylaxie primaire – Réduction de 50% de NF chez pts avec tumeurs
solides
– Réduction des durées d’hospitalisation
– Réduction de l’utilisation et durée d’ATBtx
Facteurs de croissance et chimiothérapie
• Kuderer et all, JCO 2007 – Revue systématique de 17 études randomisées de G-CSF et
prophylaxie primaire • Incluant 3493 pts avec tumeurs solides et lymphome
– Diminution NF RR 0.54 95% CI 0.43-0.67; P=0.001) – Amélioration dose optimale chimio 8.4%(P=0.001) – Diminution de la mortalité reliée à l’infection RR0.55, 95%CI 0.33-
0.99; P=0.018 – Diminution mortalité précoce 2aire chimio RR0.6,95%CI 0.43-0.83,
P=0.002
Facteurs de croissance et chimiothérapie
• Lyman et all, JCO 2010, – Revue systématique de 25 études RCT avec plus de 12000
pts avec chimio +/- G-CSF • Suivi moyen 5 ans
– Avantage de survie de 3.4%, – Mais plus de MDS/AML 0.41% – Bénéfice corrélé avec intensité de la chimio
Quand utiliser le G-CSF
• Recommandations NCCN 2014 • Changement en 2005 40% à 20%
• Recommandations ASCO 2006 • Changement du seuil de 40% à 20%
• Tenir compte des risques reliés – Patient – Maladie – Chimiothérapie
• Prévention primaire vs secondaire vs Tx de NF
Facteurs de croissance et chimiothérapie
• Risques reliés aux patients: – Pas de bons modèles prédictifs
– Age (plus de 65 ans), ECOG altéré
– Maladie concomitante (cardiaque, rénale hépatique)
– Conditions associées (plaie, infection, chx récente)
– Réserves médullaires altérées (chimio ou radio ds le passé, VIH, atteinte médullaire, etc.)
G-CSF et chimio: prévention primaire
• Risque élevé (plus de 20%: grade1
• Risque modéré(10-20%) , avec facteurs de risques autres: considérer, grade 2A)
• Pas si risque faible (moins de 10%)
• Pas si neutropénie afébrile
G-CSF et chimio: prévention secondaire
• Prévention secondaire, (cycles subséquents) – NF au cycle antérieur
– Neutropénie ayant entrainé retard de traitement
– Tenir compte du but du traitement (curatif vs prolongation survie vs palliation de sx)
G-CSF et chimio: NF traitement
• G-CSF dans traitement aigue de la NF – Si pts ont déjà G-CSF, continuer – Si non, considérer si facteurs de risques
• Sepsis • Âge plus de 65 ans • ANC moins de 100/mcL ou prolongée plus de 10J • Pneumonie, infection fongique invasive ou autre infection • Épisode NF antérieur
G-CSF prophylaxie primaire
Adapté NCCN Guidelines Version 2.2014, Myeloid Growth Factors
Chimiothérapie Risque élevé (20%)
Adapté NCCN Guidelines Version 2.2014, Myeloid Growth Factors
Chimiothérapie risque modéré (10-20%)
Adapté NCCN Guidelines Version 2.2014, Myeloid Growth Factors
G-CSF Prophylaxie secondaire
Adapté NCCN Guidelines Version 2.2014, Myeloid Growth Factors
G-CSF dans le traitement de la NF
Adapté NCCN Guidelines Version 2.2014, Myeloid Growth Factors
À retenir: G-CSF et chimio
• Prévention primaire – Risque relié protocole élevé (plus de 20%) grade 1 – Risque modéré, avec facteurs de risques autres (10-
20%) considérer, grade 2A
• Pas si risque faible (moins de 10%) • Pas si neutropénie afébrile • Dans NF chez patients à risque seulement
Erythropoïétine et chimiothérapie
Érythropoïétine
Facteurs de croissance et chimiothérapie
• Érythropoïétine – Structure: 165 AA, MW:30400 – Synthèse: fibroblastes péri tubulaires rénaux (léger a/n
hépatique) – Métabolisme: régulé par niveaux de production
• Diminué par IL-1, TNF-alpha
– Concentration: • HIF (hypoxia inducible factor) est actif si hypoxémie, et nécessaire
pour activation de la synthèse des ARN de l’ÉPO
Facteurs de croissance et chimiothérapie
• Epoetine alpha – Structure: 165 AA, MW:30400
– Produit recombiné
– Métabolisme: glycosylation détermine demie vie, T1/2 = 8hres, niveau monte à 2hres, pic à 18hres
– Vial allant de 2000U à 40000U
– S/C mieux que IV
EPO vs Darbo
Facteurs de croissance et chimiothérapie
• Darbopoïétine alpha (Aranesp) – Structure: 165 AA, MW:37100
– Hyperglycosylé ( ad 22 alors que EPO ad 14)
– Métabolisme: Demie vie augmentée par glycosylation (T1/2 = 40hres)
Facteurs de croissance et chimiothérapie
• Epoetine alpha – Effets secondaires
• HTA • Convulsions • Maladie thromboembolique (double le risque chez pts oncologiques) • Allergies (rares) • Aplasie médullaire (plusieurs cas au début des années 2000, expiant) • Effets sur la tumeur et la survie chez pts oncologiques
EPO et maladies chroniques
EPO, cancer et transfusions
Gabrilove JL et al. J Clin Onc 2001;19:2875-2882
EPO, cancer et transfusions
Gabrilove JL et al. J Clin Onc 2001;19:2875-2882
EPO, cancer et qualité de vie
Gabrilove JL et al. J Clin Onc 2001;19:2875-2882
EPO, cancer et qualité de vie
EPO, cancer et qualité de vie
EPO et cancer
• Cela améliore qualité de vie
• Cela diminue les transfusion
• Qu’en-est-il de la survie?
EPO dans IRC
• Palmer et all, Ann Int Med 2010;153:23-33 – Meta analyses avec 10,452 patients EPO dans IRC,
• High Hgb (>13) vs low Hgb (10-11/5)
– Higher Hgb target associated with • Increased risk stroke (RR=1.51) • Hypertension (RR=1.67) • Vascular access thrombosis (RR=1.33) – Less likely to get RBC txf (RR=0.61) • No increased risk: death, CV events, dialysis • Hgb target should be 10-11.5 g/dL
EPO et cancer: les risques
• Thrombose
• Progression de la tumeur
• Mortalité
• Risques/bénéfices
EPO et cancer: les risques
• Thrombose – Risque déjà augmenté par néo et chimio – Plusieurs études ont montré risque accru avec
EPO – Méta analyses montre HR de 1.48-1.69 – Black box warning de la FDA depuis mars 2007
EPO et cancer: les risques
• Progression de la tumeur – Henke et all, Lancet 2003, Enhance
• Cancer ORL: PFS RR 1.62, contrôle régional RR 1.69, OS RR 1.39 favorisant placebo, (Hb 14-15)
– Leyland et all, Lancet onco 2003 • Sein: Mortalité 8.7% vs 3.4%, thrombose fatale 1.1% vs
0.2%, à la fin étude survie globale 76% vs 70% p=0.012, étude terminée précocement (Hb 12-14)
EPO et cancer: les risques
• Progression de la tumeur – Étude DAHANCA 10
• ORL, sous radio, récidive locale 10% de plus p=0.01 (Hb 14-15)
• 8 études ont montré augmentation du risque de mortalité ou progression – ORL, sein, NSCLCa, Lymphome
• Hb plus de 12…
EPO et cancer: les risques
• Plusieurs méta analyses ont montré risque de mortalité augmenté
• HR allant de 1.1 à 1.17 (statis. significatif) • Tonia et all, Cochrane 2012
–Mortalité HR 95% CI 1.06-1.29,
EPO et cancer: les risques
• Plusieurs méta analyses plus récentes n’ont pas montré risque de mortalité augmenté si Hb visée moins de 13g
• Selon NCCN risque même à Hb moins de 12g non exclu
Que faire?
• Selon recommandations du NCCN v 2.2015 (07/14) • Pts sous chimio à visée curative: contre indiqué • Pts avec cancer sans chimio: contre indiqué • Pts avec chimio palliative: évaluer risques bénéfices Epo vs
transfusion (selon protocole de mitigation FDA) – Surveillance étroite – Si Hb moins de 10 – Viser Hb minimale qui prévient transfusion
EPO et cancer
NCCN Guidelines Version 2.2015 Cancr- and Chemotherapy-induced anemia
EPO et cancer
NCCN Guidelines Version 2.2015 Cancr- and Chemotherapy-induced anemia
EPO et cancer
NCCN Guidelines Version 2.2015 Cancr- and Chemotherapy-induced anemia
À retenir: G-CSF et chimio
• Prévention primaire – Risque relié protocole élevé (plus de 20%) grade 1 – Risque modéré, avec facteurs de risques autres (10-20%)
considérer, grade 2A
– Prévention secondaire – Pas si risque faible (moins de 10%) – Pas si neutropénie afébrile – Dans NF chez patients à risque seulement
À retenir: Epo et cancer
• Chimio à visée curative: contre indiqué • Pts avec cancer sans chimio: contre indiqué • Pts avec chimio palliative:
– évaluer risques bénéfices Epo vs transfusion (selon protocole de mitigation FDA) • Surveillance étroite • Si Hb moins de 10 • Viser Hb minimale qui prévient transfusion • Cesser à l’arrêt de la chimio palliative
Nausées et chimiothérapie
Nausées et chimiothérapie
•Physiologie: histoire de transmetteurs
•Problématique
•Facteurs de risques
•Agents anti émétiques
•Combinaisons selon risque
Nausées et chimiothérapie
• Contrôle parfait pas 100% malgré tx moderne
Nausées et chimiothérapie
Grunberg et all, cancer 2004
Nausées et chimiothérapie
• Étude ds 10 centres oncologiques dans la communauté, 151 patients – 33% pas de N/V – 36% N/V aigues, (8% aigue seule) – 59% retardées (53% retardées seules) – 47% aigues et retardées!
• N/V cycle 1 associé à N/V cycles subséquents • Diminution importante de la qualité de vie
Prédiction de Nausées
Grunberg et all, cancer 2004
Nausées et chimiothérapie
• On n’est pas bon pour prédire les nausées et ou vomissements chez nos patients
• Sous estime nausées (vs vomissement)
• Sous estime les effets retardés (vs aigue)
Nausées et chimiothérapie • Impact important si mal soulagé
– Qualité de vie
– État fonctionnel
– Impact sur adhérence au traitement
– Risques médicaux (électrolytes, nutritionnel, plaies, etc.)
– Nausées/V cycles ultérieurs, (anticipatoires et réels)
Nausées et chimiothérapie
• Pathophysiologie vs physiologie! – mécanismes de protection dans la nature
Nausées et chimiothérapie
Nausées et chimiothérapie
• Transmetteurs, transmetteurs, transmetteurs – SNC (bulbe) – Gut neurones – Gut myocytes
• Dopamine • Sérotonine, 5HT-3 • Substance P, récepteur NK-1 • Cortisol, cannabioïdes
Pathways by Which Chemotherapeutic Agents May Produce an Emetic Response
Hesketh P. N Engl J Med 2008;358:2482-2494
Nausées et chimiothérapie
• Causes de nausées autres – Obstruction GI – Gastroparésie – RGO – Radiothérapie abdominale – Neurologique (métastases, autres) – Dysfonction vestibulaire – Troubles électrolytiques – Effets Rx (ex.: Opiacés)
• Faut y penser!
Nausées et chimiothérapie
• Nausées reliées à la chimiothérapie – Aiguës
• Minutes ad 24 heures
– Retardées • 24 heures ad 6 jours post
– « Breakthrough » • Persistantes malgré prophylaxie
– Anticipatoires • Si hx de N/V aux traitements précédents
Nausées et chimiothérapie
• Classification des agents de chimio selon le risque – Potentiel émétique intrinsèque de la chimio
– Dose
Emetogenic Levels of Intravenously Administered Antineoplastic Agents
Hesketh P. N Engl J Med 2008;358:2482-2494
Nausées et chimiothérapie
Antiemesis NCCN Guidelines, version 2.2014
Nausées et chimiothérapie • Facteurs reliés a l'hôte
– Âge
– Sexe
– Prise alcool
– Stress
– Idées préconçues
– Expériences passées
Appréhension et N/V
Roscoe et all, cancer 2004
Nausées et chimiothérapie
• Autre facteurs contributoires – Chx
– RoRx
– Problèmes GI
– Hypercalcemia
– Neuro
– Autres?
Nausées et chimiothérapie • Agents thérapeutiques
– Anti 5Ht3 – Anti nk1 – Stéroïdes – Neuroleptiques – Antihistaminiques – Benzodiazepines – Cannabinoïdes – Neurontin
Doses and Schedules of Antiemetic Agents with a High Therapeutic Index
Hesketh P. N Engl J Med 2008;358:2482-2494
Doses and Schedules of Antiemetic Agents with a Low Therapeutic Index
Hesketh P. N Engl J Med 2008;358:2482-2494
Anti 5-HT-3 • Mécanismes d'actions
– Antagoniste 5HT3, afferants vagaux digestif, SNC
• Caractéristiques • Index thérapeutic élevé
• PO = IV
• Effet aigue plus important que retardé (sauf palonosetron)
Anti 5-HT-3 • Utilisation
• Effet en nausées aigues soutenu par plusieurs études RCT et méta analyses
• Effets secondaires • Bien tolérés, peu d’effets secondaires
• Céphalées légères, enzymite hépatique légère, constipation, interval QTc (IV, age, 8mg max pt plus de 75ans et +)
Anti 5-HT-3
• odansetron (8mg, 14$ ou 29$)
• granisetron (1mg, 24$)
• dolasetron
• tropisetron
• Palonosetron (affinité, demie vie, QTc)
Anti-NK-1
•aprépitant (Emend)
•Mécanismes d'actions • Antagoniste récepteur NK-1, substance p
• Métabol cytochromep450 3A4 et 2C9 (monte effet decadron et baisse INR)
•Utilisation • 2 études phase 3, démontré efficacité (plus de 50%
baisse), ds chimio hautement émétogène
Anti-NK-1
•Utilisation • 2 études phase 3, démontré efficacité (plus de 50%
baisse), ds chimio hautement émétogène
• Aussi testé ds chimio modérément émétogène, amélioration significative nausées vo aigues et retard
•Effets secondaires: • fatigue, asthénie, hoquet, dyspepsie, infections (50$)
Stéroides
•Mécanismes d'actions
•Caractéristiques • Efficace avec aigues et retard
•Utilisation • Plus efficace en combinaison avec 5HT3 et aprépitant
• Decadron et solumedrol les plus étudiés pour N/V
Nausées et chimiothérapie
• Mesures non-pharmacologiques • Gingembre (2 études positives, une négative avec aprépitant) • Acuponcture (1 étude positive) • Thérapie comportementale • Hypnose • Désensibilisation progressive
• Facteurs diététiques – Grosseur et fréquence des repas, – Température – autres
Nausées et chimiothérapie
• Aigues
• Retardés
• « Breakthrough »
• Anticipatoire
Nausées et chimiothérapie
• En pratique: – Protocole selon risque chimio+patient
– Ajustements (PRN et traitement de base)
– Plus facile de prévenir que guérir
– Traitement régulier plus efficace que PRN
Recommended Antiemetic Treatment for Single-Day, Intravenously Administered Chemotherapy
Hesketh P. N Engl J Med 2008;358:2482-2494
Nausées et chimiothérapie
Nausées et chimiothérapie
• Recommandations – AC risque élevé – Olanzapine pour risque élevé avec palonosetron – Palonosetron et decadron préféré ds risque modéré – Bénéfices potentiels de lorazépam et bénadryl en ajout – Bénéfice de olanzapine 10mg die – Chimio de plusieurs jours, tx die + 2J après p/r risque
maximal
Nausées et chimiothérapie
Antiemesis NCCN Guidelines, version 2.2014
Nausées et chimiothérapie
Antiemesis NCCN Guidelines, version 2.2014
Nausées et chimiothérapie
Antiemesis NCCN Guidelines, version 2.2014
Nausées et chimiothérapie
• Nausées persistantes
Nausées et chimiothérapie
Antiemesis NCCN Guidelines, version 2.2014
Nausées et chimiothérapie
• Nausées anticipatoires
• 20% mais en diminution – Optimiser la prévention et traitement initial
– Lorazepam
– Thérapie comportementale
– Désensibilisation systématique
– Hypnose avec imagerie
Nausées et chimiothérapie
• Politiques de remboursements RAMQ/assurances privées
Nausées et chimiothérapie
• Conclusions – L’importance clinique d’un bon contrôle des N/V en oncologie – Nous sous-estimons les nausées vs vomissements, et symptômes
retardés vs aigus – La clé est sur la prévention, basée sur le risque anticipé p/r à la
chimio et ajusté au patient – Une thérapie basée sur des données probantes nous permettra
d’optimiser la prise en charge de ce symptôme important relié à la chimiothérapie et à l’oncologie en général