F-Xavier Lescure Service de maladies infectieuses et tropicales Hôpital Xavier Bichat – Claude...
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F-Xavier LescureService de maladies infectieuses et tropicales
Hôpital Xavier Bichat – Claude Bernard
De nouveaux ATB dans le futur pour traiter les infections à BMR / BHR ?
Conséquences XDR / ATB
A ≥ 2 drogues dt pénèmes, B ≥ 2 drogues, C monottt AMG, D mono pénème, E mono tigé, F mono coli, G ttt inadapté
Tzouvelekis et al. CMR 2012
Enterococcus Staph aureus Klebsiella pneumoniaeAcinetobacter baumanniiPseudomonas aeruginosaEnterobacter cloacae
ESKAPE Boucher et al. CID 2009, Boucher et al. CID 2011
De nouveaux ATB //De nouveaux concepts de PEC des
infections bactériennes
• Approximately 30-50% of all hospitalized patients receive an antibiotic, and several reports suggest that at least half of antibiotic orders are unnecessary, poorly chosen, or incorrectly dosed.
• Antibiotic use is correlated to the steeply increasing bacterial resistance, and increased morbidity and mortality related to infections and a lengthened hospital stay.
• ATB STEWARDSHIP +++++Bailey et al. Crit Care Med 2001, Van de Sande-Bruinsma et al. EID 2008
BGN :- Avibactam- Ceftolozane- Plazomicine- Eravacycline
- …CGP
- Ceftobiprole- Tedizolide
- Dalbavancine- Telavancine
- …
- AMK 50 + HDF- Coli aérosols
- Dapto forte dose- Témo IVSE
- …
- Erta méro- Coli dapto- Coli vanco- Coli rifam
- Dapto ceftaroline- Dapto BL- Fosfo BL
- …
- Fosfo- Coli- Temo
- Sulbactam- Chloramphenicol
- …
- Phagothérapie- Immunothérapie
- Vaccination- Photothérapie- NO thérapie
- …
Quelles nouvelles solutions en face des MDR XDR PDR ?
Nouveaux ATB
Solutions non ATBNouvelles associations
Nouvelles modalités d’administration Recyclage vieux ATB
BGN :- Avibactam- Ceftolozane- Plazomicine- Eravacycline
- …CGP
- Ceftobiprole - Tedizolide
- Dalbavancine - Telavancine
- …
- AMK 50 + HDF- Coli aérosols
- Dapto forte dose- Témo IVSE
- …
- Erta méro- Coli dapto- Coli vanco- Coli rifam
- Dapto ceftaroline- Dapto BL- Fosfo BL
- …
- Fosfo- Coli- Temo
- Sulbactam- Chloramphenicol
- …
- Phagothérapie- Immunothérapie
- Vaccination- Photothérapie- NO thérapie
- …
Quelles nouvelles solutions en face des MDR XDR PDR ?
Nouveaux ATB
Solutions non ATBNouvelles associations
Nouvelles modalités d’administration Recyclage vieux ATB
Nouvel inhibiteur antiBGNAVIBACTAM
• En association avec le ceftazidime ou la ceftaroline• Ceftazidime avibactam 500/250 mg/8h• Ceftaroline avibactam 600/600 mg/12h• Active sur BLSE, AmpC et KPC, porines• Inactive en face de MLBs (VIM, IMP, NDM)• Elimination rénale• Phase 2 vs aux carbapénèmes dans cIAI et cUTI• Phases 3 en cours dans cIAI, cUTI, VAP, BGN ceftaR
(clinicaltrials.gov)
Lucasti et al. JAC 2013, Riccobene et al. AAC 2013
Nouvelle céphalosporine antiBGN :CEFTOLOZANE
• Combinaison fixe avec le tazobactam• Stable en face des principaux mécanismes de résistance de Pseudomonas
aeruginosa– OprD, déficience ou mutation – Pompes d’efflux– AmpC
• Active contre AmpC et EBLS des entérobactéries• Inactive contre KPC et MBLs• Activité limitée en face des staphylocoques• 1000/500 ou 2000/1000 mg/8h• Elimination urinaire 92%• Excellente pénétration pulmonaire• Indic : H/VAP • Phase 3 attendue pour 2015
Miller et al. AAC 2012, Chandorkar et al. JAC 2012
Nouveau AMG : PLAZOMYCINE
• Actif contre souches gentamicine et amikacine R• Actif contre AmpC, BLSE, KPC (sauf proteus)• Inactive contre NDM• Active contre toutes les enzymes hydrolysant les AMG sauf
AAC2’, Ia, Ib et Ic (++Providencia)• Actif contre A baumanii• Activité synergique avec les BL contre PA• Demi-vie de 4 heures• Elimination rénale 87%• Phase II dans cUTI• Néphrotoxicyté non encore démontrée!
Livermore et al. JAC 2011, Walkty et al. AAC 2014, Landman et al. JAC 2011
Nouvelle cycline antiBGNERAVACYCLINE
• Active contre BLSE, Cbase, A baumanii R• Inactif contre P Aeruginosa • Activité supérieure à la tigécycline• 1 mg/kg/j en BID• Demi-vie 35h• Elimination rénale 15%• Phase II et III dans les cIAI• Forme IV et orale disponibles
Ceftaroline
• Céphalosporine de 5ème génération • Affinité pour la PLP2a de SARM• Active également sur les ERV• 600 mg / 12h• IV exclusif• Demi-vie 2h30• Faible fixation protéines (20%)• Ceftaroline non inférieure à aztreonam vanco dans cSSSI• Ceftoroline non inférieure à ceftriaxone dans PAC
« Incertitudes » sur la ceftaroline
• Avis de la CT du 9 janvier 2013 :
o IPTMc (com et noso) : ASMR IV
o PAC : avis défavorable à l’inscription sur la liste des molécules agrées à l’usage des collectivités
D’après R, Gauzit
Ceftaroline: Activité bactéricide dans endocardite expérimentale à SDMR
Jacqueline, AAC 2007D’après A. Lefort
Ceftaroline: Activité bactéricide dans ostéomyélite expérimentale à SDMR
Jacqueline, JAC 2010D’après A. Lefort
Tedizolid dans les IPTMc• Essais randomisés en double aveugle de non-infériorité • tedizolid 200mg OD 6 jours vs linezolid 600 mg BID 10 jours• ESTABLISH-1 (oral) : 667 pts et ESTABLISH-2 (IV puis oral) : 666 pts
ESTABLISH 1 ESTABLISH 2
Moran et al. LID 2014, Prokocimer et al. JAMA 2013
Dalbavancine in vivo
Boucher et al. NEJM 2014
• Essais randomisés en double aveugle de non-infériorité • Dalbavancine 1 g J1 puis 500 mg J8 vs Vanco J0-J10 puis linezolid
600 mg BID J10-J14 dans les IPTM• DISCOVER 1 : 659 pts et DISCOVER 2 : 836 pts
BGN :- Avibactam- Ceftolozane- Plazomicine- Eravacycline
- …CGP
- Ceftobiprole- Tedizolide
- Dalbavancine- Telavancine
- …
- AMK 50 + HDF- Coli aérosols
- Dapto forte dose- Témo IVSE
- …
- Erta méro- Coli dapto- Coli vanco- Coli rifam
- Dapto ceftaroline- Dapto BL- Fosfo BL
- …
- Fosfo- Temo
- Sulbactam- Chloramphenicol
- …
- Phagothérapie- Immunothérapie
- Vaccination- Photothérapie- NO thérapie
- …
Quelles solutions en face des MDR XDR PDR ?
Nouveaux ATB
Solutions non ATBNouvelles associations
Nouvelles modalités d’administrations Recyclage vieux ATB
* CLSI: S ≤64μg/ml EUCAST: S ≤32μg/ml
• CMI50= 16μg/ml, CMI90= 64μg/ml
68 souches USA : 93% sensibilité*
• MIC50 = 32μg/ml, MIC90 = 128μg/ml
75 souches greques XDR: 92% sensibilité
Pas de résistance croisée!
Recyclage : FOSFOMYCINEActivité in vitro sur KPC
Endimiani et al. AAC 2010, Falagas et al. IJAA 2010D’après H Giamarellou
48 patients: bactémiémies 52%, VAP 29%, cIAI 15%, UTI 2%, 15 pts avec infections à PDR K. pneumoniae
40% choc septique
Fosfomycine 24g /j, coadministration avec colistin (67%), tigecycline (40%), carbapénèmes (25%) et aminoglycoside (31%)
A J14 :
– Succès → 54.2%
– Echec clinique → 33.3%
– Outcome indéterminé → 6.3%
– Eradication bactériologique → 56%
– Développement d’une resistance 6.3%
– Mortalité at J28 → 37.5%
Fosfo succes story in PDR Infections: 10/15 (62.5%)
Pontikis et al. IJAA 2014
Recyclage : FOSFOMYCINEL’expérience grecque en USI avec des XDR ou PDR
Au dernier ICAAC, posologie dans XDR jusqu’à 32 g/24h
Attention à l’apport de sel
Mais aussi au risque +++ d’hypokaliémie
Recyclage COLISTINE
Analyse multivariée des facteurs associés à la guérison chez les pts VAP à BGN coliS
Tumbarello et al. Chest 2013
Recyclage TEMOCILLINE
Adams-Haduch et al. AAC 2009
- Stable en face de BLSE TEM, SHV et CTX-M, AmpC+/- KPC et OXA- Bien toléré à 6g/j en 3 fois ou en IVSE
Livermore et al. JAC 2009
BGN :- Avibactam- Ceftolozane- Plazomicine- Eravacycline
- …CGP
- Ceftobiprole- Tedizolide
- Dalbavancine- Telavancine
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- AMK 50 + HDF- Coli aérosols
- Dapto forte dose- Témo IVSE
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- Erta méro- Coli dapto- Coli vanco- Coli rifam
- Dapto ceftaroline- Dapto BL- Fosfo BL
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- Fosfo- Temo
- Sulbactam- Chloramphenicol
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- Phagothérapie- Immunothérapie
- Vaccination- Photothérapie- NO thérapie
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Quelles solutions en face des MDR XDR PDR ?
Nouveaux ATB
Solutions non ATBNouvelles associations
Nouvelles modalités d’administrations Recyclage vieux ATB
Modalités innovantes d’administrationAMK 25 - 50 mg/kg/j + hémodiafiltration
• Femme de 50 ans, obèse (IMC 35), abcès intraabdominal / fistule gastrique / sleeve, prothèse endoscopique et drainage abcès, Candida + KP + PA mis sous méro + coli + fluco, HC+ secondairement à PA PDR (CMI coli 2, CMI AMK 16), PCR VIM-2. AMK mono 2,5 g/j avec créat 180, hémodiafiltration d’emblée, évo fav, RAD J22 avec DFG N
• Homme de 66 ans, obèse (IMC 39), IRC, choc septique / perforation gastrique, empyème, J13 PAVM PA VIM-2 PDR CMI AMK 16, cefepime + aztreonam + coli, évo non fav., switch pour AMK 3g/j puis 6g/j, évo fav., RAD J48, retour DFG BL
Layeux et al. AAC 2010
Nouvelle modalité d’administrationDAPTOMYCINE haute dose
Kullar et al. Pharmacotherapy 2011 Casapao et al. AAC 2013
N=245 infections à EnterocoquesN= 70 EI à 85% SARM, 8% VRE
BGN :- Avibactam- Ceftolozane- Plazomicine- Eravacycline
- …CGP
- Ceftobiprole- Tedizolide
- Dalbavancine- Telavancine
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- AMK 50 + HDF- Coli aérosols
- Dapto forte dose- Témo IVSE
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- Erta méro- Coli dapto- Coli vanco- Coli rifam
- Dapto ceftaroline- Dapto BL- Fosfo BL
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- Fosfo- Temo
- Sulbactam- Chloramphenicol
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- Phagothérapie- Immunothérapie
- Vaccination- Photothérapie- NO thérapie
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Quelles solutions en face des MDR XDR PDR ?
Nouveaux ATB
Solutions non ATBNouvelles associations
Nouvelles modalités d’administrations Recyclage vieux ATB
Association originaleBithérapie de pénèmes : Dori + Erta
• Rationnel : Erta est le CP le moins actif contre KPC car l’enzyme a une forte affinité pour erta permettant un contournement (substrat du suicide) rendant le Dori actif sur un inoculum abaissé
Control groupErtapenem control model
(ertapenem alone)
Doripenem control model
(doripenem alone)
Doripenem+ertapenem treatment models; the
lower limit of detection is set at 101 cfu/ml
Bulik et al. AAC 2011
Dapto et BL, études cliniques
Moise et al. AAC 2012
106 patients IR traités par Dapto +/- BL pour bactériémies à SARM
BGN :- Avibactam- Ceftolozane- Plazomicine- Eravacycline
- …CGP
- Ceftobiprole- Tedizolide
- Dalbavancine- Telavancine
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- AMK 50 + HDF- Coli aérosols
- Dapto forte dose- Témo IVSE
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- Erta méro- Coli dapto- Coli vanco- Coli rifam
- Dapto ceftaroline- Dapto BL- Fosfo BL
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- Fosfo- Temo
- Sulbactam- Chloramphenicol
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- Phagothérapie- Immunothérapie
- Vaccination- Photothérapie- NO thérapie
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Quelles solutions en face des MDR XDR PDR ?
Nouveaux ATB
Solutions non ATBNouvelles associations
Nouvelles modalités d’administrations Recyclage vieux ATB
Immunothérapie / PAAnticorps monoclonaux KB 001
• Inhibition du système de secrétion de type III (TTSS III) « Aiguille » permettant d’injecter 4 exotoxines dans cellules eukaryotes(Exo S T U et Y)
Hauser et al. Nat Rev Microbio 2009
Phagothérapie
De l’histoire ancienne relancée par l’ouverture du mur et la préoccupation de la résistance
Félix d’HérelleEhrlich (Nobel 1908)Bordet (Nobel 1919)
Etude randomisée en aveugle 24 pts avec otites chroniques à P. aeruginosa toto-R, sensible à ≥ 1 phage/6 présent Instillation cocktail (20 ml) de 6 phages vs placeboEvaluation à J7, J21 et J42 Echelle visuelle analogique
Wright et al. Clin Otolaryngol 2009
• Identification germe nécessaire • Nécessité d’une banque de phages• Evolution de la résistance aux phages ? (théoriquement les phages « mutent » en parallèle) virulence et niveau résistance de certaines bactéries possible• Pharmacocinétique inconnue• Utilisation systémique
- clearance rapide par le système immunitaire - phages lytiques et libération d’endotoxines
• Immunisation anti-phage: utilisation prolongée/réutilisation ?• Fabrication :
– stérilisation inactive les phages
– stabilité de la formulation Knoll et al. CID 2014