1

BAB I

PENDAHULUAN

1.1 Latar Belakang

Salah satu keganasan pada wanita yang menimbulkan kematian adalah kanker

serviks. Hal ini menyebabkan kanker serviks menjadi sesuatu yang menakutkan

karena pada kanker serviks pada stadium awal tidak menimbulkan gejala,

sedangkan pada stadium lanjut, saat kanker tersebut sudah dengan gejala yang

jelas, maka penangannya menjadi lebih sulit dan mempunyai prognosis yang lebih

buruk.

Kanker serviks merupakan penyebab ke-2 terbanyak kematian yang

disebabkan oleh kanker di seluruh dunia. Di banyak negara berkembang, kanker

serviks sering merupakan penyebab utama kematian pada wanita. Walaupun

negara industri telah berhasil mengurangi angka kejadian dan kematian dengan

memperkenalkan tes skrining yang sangat efektif (apusan papaniculaou), jumlah

kasusnya masih tinggi. Setiap tahun, tercatat sekitar 500.000 diagnosis baru

kanker serviks, dan sekitar 350.000 pasien meninggal dunia akibat kanker serviks

(Skiba et al., 2006). Berdasakan data registrasi kanker berbasis patologi pada

tahun 2006 di Denpasar, terdapat 250 kasus kanker serviks yang menduduki

peringkat pertama kanker terbanyak pada wanita. Pada tahun 2007, kanker serviks

merupakan kanker kedua terbanyak setelah kanker payudara, yaitu sebesar 226

kasus, dan pada tahun 2008, kanker serviks tetap merupakan kanker kedua

1

2

terbanyak setelah kanker payudara, yaitu sebesar 270 kasus (Susanti, 2006;

Susanti, 2007; Susanti, 2008).

Hubungan antara lesi prekanker epitelial serviks uteri (lesi displasia; cervical

intraepithelial neoplasia; CIN) dan kanker/karsinoma invasif, terutama squamous

cell carcinoma (SCC) dengan human papillomavirus (HPV) telah jelas (Amalinei

et al., 2009; Hwang et al., 2012). Cervical intraepithelial neoplasia adalah

spektrum dari lesi servikal uteri yang mewakili lesi prekursor dari SCC yang

dikategorikan menjadi cervical intraepithelial neoplasia 1 (CIN1), cervical

intraepithelial neoplasia 2 (CIN2) dan cervical intraepithelial neoplasia 3

(CIN3).

Tumor serviks uteri dikategorikan menjadi epithelial tumours, mesenchymal

tumours and tumour-like condition, mixed epithelial and mesenchymal tumours,

melanotic tumours, miscellaneous tumours, lymphoid and haematopoietic

tumours dan secondary tumours. Karsinoma invasif serviks uteri pada epithelial

tumours dibagi menjadi SCC, adenocarcinoma, adenosquamous carcinoma,

adenoid cystic carcinoma, adenoid basal carcinoma, small cell carcinoma, large

cell neuroendocrine carcinoma dan undifferentiated carcinoma (Wells et al.,

2003). Faktor penyebab utama kanker serviks adalah infeksi HPV yang ditularkan

melalui hubungan seksual (Wells et al., 2003; Tjalma et al., 2005; Nam et al.,

2008).

Human papillomavirus dikategorikan menjadi tipe resiko tinggi (high-risk

HPV; HR-HPV) dan tipe resiko rendah (low-risk HPV; LR-HPV) bergantung dari

kemampuan virus tersebut untuk menimbulkan infeksi yang berhubungan dengan

3

timbulnya kanker (Paavonen, 2007). Kebanyakan wanita dengan infeksi HR-HPV

hanya merupakan infeksi sementara yang tidak menyebabkan transformasi ganas

pada mukosa serviks; meskipun demikian HR-HPV merupakan agen etiologi pada

hampir semua kanker serviks (Amalinei et al., 2009; Hwang et al., 2012). Dua

tipe HR-HPV yang paling utama menyebabkan terjadi karsinogenesis adalah

HPV16 dan HPV18, yang juga paling bertanggung jawab pada 70% kanker

serviks dan sekitar 50% CIN3 (Skiba et al., 2006; Schiffman et al., 2007;

Amalinei et al., 2009). Berdasarkan data epidemiologi prevalensi HPV,

didapatkan sebagian besar lesi-lesi serviks di Indonesia disebabkan oleh HR-HPV

tipe 52 (23%), 16 (18%), 18 (16.1%) dan 32 (11.8%); sedangkan sebagian besar

lesi-lesi serviks di Bali disebabkan oleh HR-HPV tipe 52 (18%), 16 (15%) dan 18

(12%) (Vet et al., 2008).

Kebanyakan infeksi HPV (sampai 90%) akan mengalami regresi spontan,

tanpa terapi, setelah beberapa bulan. Jika infeksi virus menetap, resiko

berkembang menjadi lesi displasia dan karsinoma invasif akan meningkat. Hal ini

menegaskan pentingnya diagnosis yang akurat dan identifikasi lesi yang memiliki

resiko tinggi mengalami progesivitas (Amalinei et al., 2009; Stanley, 2010;

Hwang et al., 2012).

Pemeriksaan histologi biopsi kolposkopi masih merupakan standard emas

untuk lesi serviks uteri, walaupun pemeriksaan ini terbatas pada interpretasi

morfologi dengan sedikit atau tanpa informasi apakah lesi tersebut akan menetap,

mengalami regresi atau progresi. Pemeriksaan histologi pada lesi serviks uteri

adalah untuk membedakan keadaan normal dengan berbagai derajat displasia dan

4

membedakan lesi displasia derajat rendah (CIN1) dengan lesi displasia derajat

tinggi (CIN2 dan CIN3). Kesalahan diagnosis histologi akan menyebabkan pasien

tersebut diberikan terapi yang berlebihan ataupun diberikan terapi yang lebih

rendah pada pasien yang secara klinis mempunyai lesi displasia derajat tinggi

(Stanley, 2010; Hwang et al., 2012).

Penelitian molekular yang menggunakan kultur jaringan dan selular

memberikan pengertian tentang transformasi HPV di epitel serviks (Balan et al.,

2009). Genom dari HPV mengkode 8 gen, yaitu 6 nonstruktural protein awal (E1,

E2, E4, E5, E6, E7) dan 2 protein akhir (L1 dan L2) (Paavonen, 2007). L1

merupakan elemen struktural primer dengan virion yang infeksius mengandung

360 copies protein yang tersusun dalam 72 kapsomer. L2 merupakan komponen

virion minor (Doorbar, 2006). L1 dan L2 membungkus genom virus yang akan

membentuk progeny virion didalam inti sel (Yoshida et al., 2008). Perkembangan

antigen kapsid virus L1 bergantung pada faktor transkripsi yang hanya dapat

terekspresi selama proses maturasi dari sel epitel basal menjadi sel epitel

superfisial (Wu et al., 2011).

Antigen kapsid virus L1 (Human papillomavirus L1; HPVL1)

dipertimbangkan menjadi target mayor respon imun selular (Wu et al., 2011),

sehingga berkurangnya atau menghilangnya produksi antigen kapsid dapat

merupakan hilangnya respon imun selular. Hilangnya protein L1 pada awal proses

transformasi dapat menyebabkan stimulasi respon imun yang tidak tepat, sehingga

terjadi transformasi sel epitel imatur (Balan et al., 2009).

5

Human papillomavirus L1 dapat terdeteksi pada fase produktif infeksi HPV,

yaitu pada CIN1/CIN2, tetapi jarang terdeteksi pada CIN3 dan tidak terdeteksi

pada kanker invasif. Ekspresi HPVL1 pada suatu kasus mengindikasikan

kecenderungan lesi tersebut akan mengalami regresi dibandingkan dengan kasus

yang tidak mengekspresikan HPVL1. Penelitian yang dilakukan oleh Negri dan

kawan-kawan menyatakan bahwa HPVL1 dapat membantu untuk memperkirakan

potensial biologik dari lesi-lesi serviks uteri (Skiba et al., 2006; Negri et al.,

2008). Hal ini ditekankan juga oleh Griesser dan kawan-kawan serta Brown dan

kawan-kawan, bahwa lesi displasia ringan sampai sedang (CIN1/2), dengan

protein kapsid HPVL1 negatif, akan mengalami progresi secara bermakna (Skiba

et al., 2006; Griesser et al., 2009; Brown et al., 2012).

Tidak terdeteksinya HPVL1 menunjukkan dua status virus DNA. Status

pertama adalah virus DNA telah berintegrasi dengan genom pejamu, dan yang

kedua adalah infeksi HPV berada pada fase laten dengan sedikit atau tidak ada

sintesis onkoprotein HPV (Yoshida et al., 2008; Balan et al., 2011).

Dapat disimpulkan bahwa pemeriksaan imunohistokimia HPVL1 merupakan

marker yang sangat baik dan berguna untuk menyatakan infeksi HPV berada

dalam fase produktif atau aktif (Yoshida et al., 2008), sehingga status L1

memiliki kegunaan untuk memprediksi progresivitas dari penyakit (Skiba et al.,

2006; Negri et al., 2008; Balan et al, 2009).

Evaluasi pengecatan HPVL1 dikatakan positif jika terlihat warna coklat pada

inti sel. Parameter yang dipakai adalah jumlah sel pada satu lapang pandang

pembesaran besar (400 x) yang tercat positif dengan HPVL1, di-grading sebagai

6

berikut: grade 0: tidak ada sel sampai 1 sel tercat, grade 1: 2-3 sel yang tercat,

grade 2: 4-10 sel yang tercat, grade 3: >10 sel yang tercat (Negri et al., 2008).

Di laboratorium Patologi Anatomi RSUP Sanglah, Denpasar, terdapat

berbagai lesi displasia epitelial serviks uteri sampai kanker/karsinoma invasif

serviks uteri, di mana karsinoma invasif serviks uteri terbanyak yang dijumpai

adalah SCC.

Persoalan utama dalam menangani lesi displasia serviks uteri adalah

mengevaluasi resiko progresifitas suatu lesi displasia (Negri et al., 2008). Derajat

displasia dan respon imun masing-masing individu serta tipe HPV yang

menginfeksi akan mempengaruhi apakah lesi displasia akan mengalami regresi

ataupun mengalami progresi sampai menjadi kanker, di mana disimpulkan bahwa

pada lesi CIN1, CIN2, dan CIN3 akan mengalami regresi sebesar 57%, 43% dan

32%, akan menetap sebesar 32%, 35%, dan 56%, dan akan mengalami progresi

sampai menjadi kanker serviks invasif sebesar 1%, 5%, dan lebih dari 12%,

sehingga ketepatan diagnosis sangat mempengaruhi prognosis pasien (Wright,

2006).

Berdasarkan hal tersebut di atas, bahwa