expression of hpvl1 18 in cervical intraepithelial neoplasia 1

Click here to load reader

  • date post

    09-Dec-2016
  • Category

    Documents

  • view

    219
  • download

    3

Embed Size (px)

Transcript of expression of hpvl1 18 in cervical intraepithelial neoplasia 1

  • 1

    BAB I

    PENDAHULUAN

    1.1 Latar Belakang

    Salah satu keganasan pada wanita yang menimbulkan kematian adalah kanker

    serviks. Hal ini menyebabkan kanker serviks menjadi sesuatu yang menakutkan

    karena pada kanker serviks pada stadium awal tidak menimbulkan gejala,

    sedangkan pada stadium lanjut, saat kanker tersebut sudah dengan gejala yang

    jelas, maka penangannya menjadi lebih sulit dan mempunyai prognosis yang lebih

    buruk.

    Kanker serviks merupakan penyebab ke-2 terbanyak kematian yang

    disebabkan oleh kanker di seluruh dunia. Di banyak negara berkembang, kanker

    serviks sering merupakan penyebab utama kematian pada wanita. Walaupun

    negara industri telah berhasil mengurangi angka kejadian dan kematian dengan

    memperkenalkan tes skrining yang sangat efektif (apusan papaniculaou), jumlah

    kasusnya masih tinggi. Setiap tahun, tercatat sekitar 500.000 diagnosis baru

    kanker serviks, dan sekitar 350.000 pasien meninggal dunia akibat kanker serviks

    (Skiba et al., 2006). Berdasakan data registrasi kanker berbasis patologi pada

    tahun 2006 di Denpasar, terdapat 250 kasus kanker serviks yang menduduki

    peringkat pertama kanker terbanyak pada wanita. Pada tahun 2007, kanker serviks

    merupakan kanker kedua terbanyak setelah kanker payudara, yaitu sebesar 226

    kasus, dan pada tahun 2008, kanker serviks tetap merupakan kanker kedua

    1

  • 2

    terbanyak setelah kanker payudara, yaitu sebesar 270 kasus (Susanti, 2006;

    Susanti, 2007; Susanti, 2008).

    Hubungan antara lesi prekanker epitelial serviks uteri (lesi displasia; cervical

    intraepithelial neoplasia; CIN) dan kanker/karsinoma invasif, terutama squamous

    cell carcinoma (SCC) dengan human papillomavirus (HPV) telah jelas (Amalinei

    et al., 2009; Hwang et al., 2012). Cervical intraepithelial neoplasia adalah

    spektrum dari lesi servikal uteri yang mewakili lesi prekursor dari SCC yang

    dikategorikan menjadi cervical intraepithelial neoplasia 1 (CIN1), cervical

    intraepithelial neoplasia 2 (CIN2) dan cervical intraepithelial neoplasia 3

    (CIN3).

    Tumor serviks uteri dikategorikan menjadi epithelial tumours, mesenchymal

    tumours and tumour-like condition, mixed epithelial and mesenchymal tumours,

    melanotic tumours, miscellaneous tumours, lymphoid and haematopoietic

    tumours dan secondary tumours. Karsinoma invasif serviks uteri pada epithelial

    tumours dibagi menjadi SCC, adenocarcinoma, adenosquamous carcinoma,

    adenoid cystic carcinoma, adenoid basal carcinoma, small cell carcinoma, large

    cell neuroendocrine carcinoma dan undifferentiated carcinoma (Wells et al.,

    2003). Faktor penyebab utama kanker serviks adalah infeksi HPV yang ditularkan

    melalui hubungan seksual (Wells et al., 2003; Tjalma et al., 2005; Nam et al.,

    2008).

    Human papillomavirus dikategorikan menjadi tipe resiko tinggi (high-risk

    HPV; HR-HPV) dan tipe resiko rendah (low-risk HPV; LR-HPV) bergantung dari

    kemampuan virus tersebut untuk menimbulkan infeksi yang berhubungan dengan

  • 3

    timbulnya kanker (Paavonen, 2007). Kebanyakan wanita dengan infeksi HR-HPV

    hanya merupakan infeksi sementara yang tidak menyebabkan transformasi ganas

    pada mukosa serviks; meskipun demikian HR-HPV merupakan agen etiologi pada

    hampir semua kanker serviks (Amalinei et al., 2009; Hwang et al., 2012). Dua

    tipe HR-HPV yang paling utama menyebabkan terjadi karsinogenesis adalah

    HPV16 dan HPV18, yang juga paling bertanggung jawab pada 70% kanker

    serviks dan sekitar 50% CIN3 (Skiba et al., 2006; Schiffman et al., 2007;

    Amalinei et al., 2009). Berdasarkan data epidemiologi prevalensi HPV,

    didapatkan sebagian besar lesi-lesi serviks di Indonesia disebabkan oleh HR-HPV

    tipe 52 (23%), 16 (18%), 18 (16.1%) dan 32 (11.8%); sedangkan sebagian besar

    lesi-lesi serviks di Bali disebabkan oleh HR-HPV tipe 52 (18%), 16 (15%) dan 18

    (12%) (Vet et al., 2008).

    Kebanyakan infeksi HPV (sampai 90%) akan mengalami regresi spontan,

    tanpa terapi, setelah beberapa bulan. Jika infeksi virus menetap, resiko

    berkembang menjadi lesi displasia dan karsinoma invasif akan meningkat. Hal ini

    menegaskan pentingnya diagnosis yang akurat dan identifikasi lesi yang memiliki

    resiko tinggi mengalami progesivitas (Amalinei et al., 2009; Stanley, 2010;

    Hwang et al., 2012).

    Pemeriksaan histologi biopsi kolposkopi masih merupakan standard emas

    untuk lesi serviks uteri, walaupun pemeriksaan ini terbatas pada interpretasi

    morfologi dengan sedikit atau tanpa informasi apakah lesi tersebut akan menetap,

    mengalami regresi atau progresi. Pemeriksaan histologi pada lesi serviks uteri

    adalah untuk membedakan keadaan normal dengan berbagai derajat displasia dan

  • 4

    membedakan lesi displasia derajat rendah (CIN1) dengan lesi displasia derajat

    tinggi (CIN2 dan CIN3). Kesalahan diagnosis histologi akan menyebabkan pasien

    tersebut diberikan terapi yang berlebihan ataupun diberikan terapi yang lebih

    rendah pada pasien yang secara klinis mempunyai lesi displasia derajat tinggi

    (Stanley, 2010; Hwang et al., 2012).

    Penelitian molekular yang menggunakan kultur jaringan dan selular

    memberikan pengertian tentang transformasi HPV di epitel serviks (Balan et al.,

    2009). Genom dari HPV mengkode 8 gen, yaitu 6 nonstruktural protein awal (E1,

    E2, E4, E5, E6, E7) dan 2 protein akhir (L1 dan L2) (Paavonen, 2007). L1

    merupakan elemen struktural primer dengan virion yang infeksius mengandung

    360 copies protein yang tersusun dalam 72 kapsomer. L2 merupakan komponen

    virion minor (Doorbar, 2006). L1 dan L2 membungkus genom virus yang akan

    membentuk progeny virion didalam inti sel (Yoshida et al., 2008). Perkembangan

    antigen kapsid virus L1 bergantung pada faktor transkripsi yang hanya dapat

    terekspresi selama proses maturasi dari sel epitel basal menjadi sel epitel

    superfisial (Wu et al., 2011).

    Antigen kapsid virus L1 (Human papillomavirus L1; HPVL1)

    dipertimbangkan menjadi target mayor respon imun selular (Wu et al., 2011),

    sehingga berkurangnya atau menghilangnya produksi antigen kapsid dapat

    merupakan hilangnya respon imun selular. Hilangnya protein L1 pada awal proses

    transformasi dapat menyebabkan stimulasi respon imun yang tidak tepat, sehingga

    terjadi transformasi sel epitel imatur (Balan et al., 2009).

  • 5

    Human papillomavirus L1 dapat terdeteksi pada fase produktif infeksi HPV,

    yaitu pada CIN1/CIN2, tetapi jarang terdeteksi pada CIN3 dan tidak terdeteksi

    pada kanker invasif. Ekspresi HPVL1 pada suatu kasus mengindikasikan

    kecenderungan lesi tersebut akan mengalami regresi dibandingkan dengan kasus

    yang tidak mengekspresikan HPVL1. Penelitian yang dilakukan oleh Negri dan

    kawan-kawan menyatakan bahwa HPVL1 dapat membantu untuk memperkirakan

    potensial biologik dari lesi-lesi serviks uteri (Skiba et al., 2006; Negri et al.,

    2008). Hal ini ditekankan juga oleh Griesser dan kawan-kawan serta Brown dan

    kawan-kawan, bahwa lesi displasia ringan sampai sedang (CIN1/2), dengan

    protein kapsid HPVL1 negatif, akan mengalami progresi secara bermakna (Skiba

    et al., 2006; Griesser et al., 2009; Brown et al., 2012).

    Tidak terdeteksinya HPVL1 menunjukkan dua status virus DNA. Status

    pertama adalah virus DNA telah berintegrasi dengan genom pejamu, dan yang

    kedua adalah infeksi HPV berada pada fase laten dengan sedikit atau tidak ada

    sintesis onkoprotein HPV (Yoshida et al., 2008; Balan et al., 2011).

    Dapat disimpulkan bahwa pemeriksaan imunohistokimia HPVL1 merupakan

    marker yang sangat baik dan berguna untuk menyatakan infeksi HPV berada

    dalam fase produktif atau aktif (Yoshida et al., 2008), sehingga status L1

    memiliki kegunaan untuk memprediksi progresivitas dari penyakit (Skiba et al.,

    2006; Negri et al., 2008; Balan et al, 2009).

    Evaluasi pengecatan HPVL1 dikatakan positif jika terlihat warna coklat pada

    inti sel. Parameter yang dipakai adalah jumlah sel pada satu lapang pandang

    pembesaran besar (400 x) yang tercat positif dengan HPVL1, di-grading sebagai

  • 6

    berikut: grade 0: tidak ada sel sampai 1 sel tercat, grade 1: 2-3 sel yang tercat,

    grade 2: 4-10 sel yang tercat, grade 3: >10 sel yang tercat (Negri et al., 2008).

    Di laboratorium Patologi Anatomi RSUP Sanglah, Denpasar, terdapat

    berbagai lesi displasia epitelial serviks uteri sampai kanker/karsinoma invasif

    serviks uteri, di mana karsinoma invasif serviks uteri terbanyak yang dijumpai

    adalah SCC.

    Persoalan utama dalam menangani lesi displasia serviks uteri adalah

    mengevaluasi resiko progresifitas suatu lesi displasia (Negri et al., 2008). Derajat

    displasia dan respon imun masing-masing individu serta tipe HPV yang

    menginfeksi akan mempengaruhi apakah lesi displasia akan mengalami regresi

    ataupun mengalami progresi sampai menjadi kanker, di mana disimpulkan bahwa

    pada lesi CIN1, CIN2, dan CIN3 akan mengalami regresi sebesar 57%, 43% dan

    32%, akan menetap sebesar 32%, 35%, dan 56%, dan akan mengalami progresi

    sampai menjadi kanker serviks invasif sebesar 1%, 5%, dan lebih dari 12%,

    sehingga ketepatan diagnosis sangat mempengaruhi prognosis pasien (Wright,

    2006).

    Berdasarkan hal tersebut di atas, bahwa