EXPOSITION REÇUE AU BENZÈNE ET ASTHME ET … · Evaluation of urinary biomarkers of exposure to...
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EXPOSITION REÇUE AU BENZÈNE ET ASTHME ET ALLERGIES INFANTILES.
ETUDE DES 6 VILLES (2009)
1
D R I S A B E L L A A N N E S I - M A E S A N O
i s a b e l l a . a n n e s i - m a e s a n o @ i n s e r m . f r
06/05/13
E P A R
Equipe EPAR (EPidémiologie des maladies Allergiques et Respiratoires) UMR-S 707, Inserm et UPMC Paris Sorbonnes
dirigée par le Dr I. Annesi-Maesano
CONTEXTE – LES MALADIES ALLERGIQUES ET RESPIRATOIRES AUGMENTENT
• Augmentation rapide de la prévalence des maladies allergiques et respiratoires (asthme)
Ê Modifications génétiques à temps écoulé trop court Ê Modifications de l’environnement
• Exposition à pollution atmosphérique ä
• Pollution intérieure (mode de vie / économies d’énergie) ä
E P A R
CONTEXTE – LES ENFANTS UNE POPULATION SENSIBLE
} Systèmes de reproduction, immunitaire et nerveux encore en maturation
} Différentes barrières (peau, gastro-intestinale, méningo-encéphalique) immatures
} Processus physiologique de détoxification immature
} Activité physique plus intense
} Métabolisme plus élevé
} Comportement explorateur
} 90 % du temps en intérieur
} Petite taille
Demande en oxygène importante
Augmentation de l’exposition des enfants aux polluants / population plus sensible
E P A R
CONTEXTE – LE BENZÈNE
• COV aromatique
• Polluant ubiquitaire Ê Milieu extérieur : trafic routier
Ê Milieu intérieur : processus de combustion (tabac, cuisine) et matériaux de construction
• Principale voie d’exposition : inhalation • Effets sur la santé :
Ê Effets hématologiques (diminution nb cellules sanguines, leucémie) à C1 (CIRC)
Ê Effets sur la santé allergique et respiratoire (asthme, toux, sifflements, eczéma, bronchite)
E P A R
CONTEXTE – LE BENZÈNE ET LA SANTÉ RESPIRATOIRE
Revue de la littérature : 12 études (Submitted)
• Benzène à l’extérieur des locaux :
Ê Mesures par station de surveillance
Ê Modélisation de la pollution à l’adresse des écoles primaires (logiciel STREET)
• Benzène à l’intérieur des locaux :
Ê 2 études
Ê Mesures par capteur passif de type radiello
• Exposition individuelle au benzène :
Ê Mesure par capteur personnel à Asthme
Asthme / Aggravation de l’asthme / Toux / Sifflements
Asthme
1. Peu de mesures objectives de l’exposition au benzène
2. Peu d’étude en milieu intérieur
E P A R
PROJET ETUDE DES 6 VILLES - OBJECTIFS • Etudier l’exposition globale des enfants à divers polluants
atmosphériques (dont le benzène) et son effet potentiel sur l’asthme et les allergies
Relation entre la santé allergique et respiratoire et l’exposition au
benzène et autres BTEX au domicile
Relation entre la santé allergique et respiratoire et l’exposition au
benzène à proximité du domicile
Relation entre la santé allergique et respiratoire et l’exposition individuelle par biomarqueur
(SPMA)
PRESENTATION D’AUJOURD’HUI (PHASE 2 ET 3)
Dans la population de l’enquête domiciliaire:
1. Estimer l’exposition au benzène des enfants dans leur domicile par capteur passif
2. Caractériser les sources de BTEX dans les logements
3. Identifier les liens entre l’asthme et : - Les caractéristiques des logements - Les BTEX
4. Déterminer si les BTEX sont en lien avec l’aggravation de l’asthme chez les asthmatiques
5. Déterminer la relation entre SPMA en tant que biomarqueur d’exposition au benzène et l’asthme
PHASE 1
PHASE 2
PHASE 3
E P A R
Urban children 9-11 years old
Six Cities Study 9685 children
Clermont-Ferrand 1286 children
146 cases 239 controls
32 31
P.R.= 22% P.R.= 13%
Random sample of those who
answered ‘NO’ to 3 questions on
asthma
Random sample of 108 schools in 6
French cities
P.R.= 92%
Children contacted by
letter
1999-2000
2003-2004 (both summer and winter)
All who answerd ‘YES’ to one of the 3 questions
on asthma
HOME SURVEY
SCHOOL SURVEY
Etude des 6 Villes (Contribution Française étude ISAAC)
Créteil
Bordeaux
Clermont-‐Ferrand
Reims
Strasbourg
Marseille
Source : Hulin.M and al. Indoor Air 2010
E P A R
MATÉRIELS ET MÉTHODES
• Population : 32 cas asthmatiques / 31 témoins avec enquête domicilaiire
• Données santé et caractéristiques des logements : recueil par questionnaires standardisés
Santé respiratoire • Symptômes au cours de la vie (atopie, toux sèche, crise d’essoufflement, gène respiratoire, médicament contre l’asthme)
• Symptômes apparus les 12 derniers mois précédents l’enquête (sifflements, sifflement dans la poitrine après un effort, plus de 4 crises de sifflement dans l’année, crise de sifflement qui empêche de parler, score de sévérité de l’asthme)
BTEX: mesures objectives par capteur passif pendant une semaine
Variables caractéristiques des logements Type de logement, ancienneté, taille, équipement (type de chauffage, cuisinière gaz), agencement (cuisine et chambre au même étage), proximité du trafic routier, habitudes de vie (ouverture fenêtres), …
SPMA = acide S-phenylmercapturique = marqueur du benzène dans les urines (méthode Fondazione Negri pour population non professionnelle)
E P A R
RÉSULTATS – A QUELLES CONCENTRATIONS DE POLLUANTS SONT EXPOSÉS LES ENFANTS ?
Polluants Population totale (N=63)
Médiane [min-max] µg/m3
Asthmatiques (N=32)
Médiane [min-max] µg/m3
Non asthmatiques (N=31)
Médiane [min-max] µg/m3
Benzène 2,4 [0,4-53,5] 3,85 [0,8-53,5] 1,9 [0,4-14,5] **
Toluène 26,3 [2,1-522,5] 35,75 [6,9-522,5] 21,4 [2,1-119] **
Xylène 3 [0,5-61] 4,8 [0,8-51,4] 3 [0,5-61] **
Oxylène 3 [0,5-61] 4,8 [0,8-51,4] 3 [0,5-61] **
Ethylbenzène 4,2 [0,4-67,5] 4,8 [0,8-64,5] 2,94 [0,4-67,5] **
Mpxylène 10 [1,4-137,5] 12,97 [2,36-124,9] 8 [1,38-137,5] **
* p ≤ 0,1 ** p ≤ 0,05 *** p ≤ 0,001. Le test de Wilcoxon-Mann-Whitney a été utilisé VGAI Benzène
(ANSES) Long terme : 10 µg/m3 Moyen terme : 20 µg/m3 Court terme : 30 µg/m3
Résultats OQAI (benzène)
Médiane : 2,1 µg/m3
E P A R
RÉSULTATS – QUELLES SONT LES SOURCES DE BENZÈNE DANS LES LOGEMENTS
Benzène Population totale (N=63) Asthmatiques (N=32) Non asthmatiques
(N=31)
Moy Aju (µg/
m3) IC 95 %
Moy Aju
(µg/m3) IC 95 %
Moy Aju
(µg/m3) IC 95 %
Année de construction du
logement
Avant 1948 2,09 [1,24-3,49] 2,25 [0,88-5,69] 2,20 [1,22-3,93]
Après 1948 3,56* [2,51-5] 5,75** [2,97-11,02] 2,25 [1,44-3,38]
Peintures refaites l'année
précédant l'étude
oui 4,26 [2,66-6,75] 5,58 [2,43-12,55] 2,66 [1,42-5]
non 1,75** [1,16-2,61] 2,31 [1,10-4,85] 1,84 [1,11-3]
Présence d'une cuisinière
ou d'un chauffe eau à gaz
oui 3,78 [2,61-5,53] 4.57 [1,10-7,17] 3.12 [0,93-2,64]
non 1,95** [1,22-3,12] 2.8 [2,38-8,76] 1.57** [1,99-4,85]
* p ≤ 0,1 ** p ≤ 0,05 *** p ≤ 0,001. Effet significatif des caractéristiques des logements sur la concentration en benzène. Moyennes ajustées et p-value estimées à partir d’un modèle linéaire multivarié.
E P A R
RÉSULTATS – QUELS EFFETS DES BTEX SUR L’TOPIE
Odds ratio et intervalle de confiance 95 % obtenus par un modèle marginal ajusté sur l’atopie, les antécédents d’allergies familiales, le tabagisme passif, l’âge et le sexe. * p-value de l’interaction entre l’exposition au polluant et le statut atopique
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Benzène Toluène Xylène Mp-xylène O-xylène Ethylbenzène
OR
Min
Max
* **
* *
Seuil de significativité pour les ORs (ORs > 1 significatifs)
E P A R
RÉSULTATS – LES BTEX JOUENT-ILS UN RÔLE DANS L’AGGRAVATION DE L’ASTHME ?
* p ≤ 0,1 ** p ≤ 0,05 *** p ≤ 0,001. Odds ratio et intervalle de confiance obtenus par un modèle marginal ajusté sur l’atopie, les antécédents d’allergies familiales, le tabagisme passif, l’âge et le sexe.
Benzène OR IC 95 %
Score de sévérité de l'asthme (N=5)
5,99* [0,92-39,05]
Réveillé par crise d'essoufflements (vie) (N= 15)
10,10** [2,06-49,78]
Ethylbenzène OR IC 95 %
Réveillé par une crise d'essoufflements (vie) (N=15)
7,69* [0,78-75,29]
Réveillé par une sensation de gène respiratoire (vie)
31,99** [2,95-346,08]
Xylène OR IC 95 %
Score de sévérité de l'asthme (N=5) 6,95* [0,79-60,58]
Plus de 4 crises de sifflements dans l'année (N=4)
5,21* [0,76-35,71]
O-Xylène OR IC 95 %
Score de sévérité de l'asthme (N=5) 14,41** [1,01-205,83]
Plus de 4 crises de sifflements dans l'année (N=4)
6,84* [0,92-50,87]
mp-Xylène OR IC 95 %
Score de sévérité de l'asthme (N=5) 6,95* [0,79-60,58]
Plus de 4 crises de sifflements dans l'année (N=4)
5,21* [0,76-35,71]
E P A R
MATÉRIELS ET MÉTHODES
• Population : 32 cas asthmatiques / 31 témoins avec enquête domicilaiire
• Données santé et caractéristiques des logements : recueil par questionnaires standardisés
Santé respiratoire • Symptômes au cours de la vie (atopie, toux sèche, crise d’essoufflement, gène respiratoire, médicament contre l’asthme)
• Symptômes apparus les 12 derniers mois précédents l’enquête (sifflements, sifflement dans la poitrine après un effort, plus de 4 crises de sifflement dans l’année, crise de sifflement qui empêche de parler, score de sévérité de l’asthme)
BTEX: mesures objectives par capteur passif pendant une semaine
Variables caractéristiques des logements Type de logement, ancienneté, taille, équipement (type de chauffage, cuisinière gaz), agencement (cuisine et chambre au même étage), proximité du trafic routier, habitudes de vie (ouverture fenêtres), …
SPMA = acide S-phenylmercapturique = marqueur du benzène dans les urines (méthode Fondazione Negri pour population non professionnelle)
E P A R
SPMA
Int Arch Occup Environ Health. 2009 Aug;82(8):985-95. Epub 2008 Nov 14. Evaluation of urinary biomarkers of exposure to benzene: correlation with blood benzene and influence of confounding factors. Hoet P, De Smedt E, Ferrari M, Imbriani M, Maestri L, Negri S, De Wilde P, Lison D, Haufroid V. Source Industrial Toxicology and Occupational Medicine Unit, Faculty of Medicine, Université Catholique de Louvain, Brussels, Belgium. [email protected] Abstract PURPOSE: trans,trans-Muconic acid (t,t-MA) is generally considered as a useful biomarker of exposure to benzene. However, because of its lack of specificity, concerns about its value at low level of exposure have recently been raised. The aim of this study was (a) to compare t,t-MA, S-phenylmercapturic acid (SPMA) and benzene (B-U) as urinary biomarkers of exposure to low levels of benzene in petrochemical workers and, (b) to evaluate the influence of sorbic acid (SA) and genetic polymorphisms of biotransformation enzymes on the excretion of these biomarkers.
E P A R
INDOOR BENZENE, URINARY SPMA, EXPOSURE AND ASTHMA
Urinary S-PMA was positively associated with asthma (OR = 7.69; CI 1.37-42.52 for an
increase of 1 µg/g creatinine of S-PMA in urines).
However, only a trend was
observed after adjustment for environmental tobacco
smoking exposure during the study, familial allergy, age
and sex (OR 4.95; CI 0.91-27.4) because of the
small sample.
Urinary S-PMA was significantly associated with benzene concentrations measured at the home (regression coefficient = 0.28, CI 95 % [0.07-0.49], p = 0.0075) (Figure 1).
E P A R
logspma
-3.5
-3.0
-2.5
-2.0
-1.5
-1.0
-0.5
0.0
0.5
logbenzen
-1.0 -0.5 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0
DISCUSSION / CONCLUSION
} Effet du benzène et des BTEX sur l’asthme même à de faibles concentrations à celles de la population générale (OQAI) inférieures aux VGAI Afsset
} Association entre benzène et asthme surtout chez les non allergiques à mécanismes non allergiques (inflammation des voies aériennes via le stress oxydant / mécanismes d’irritation)
} Effet des BTEX dont benzène sur l’aggravation de l’asthme
} Mise en évidence de sources de BTEX à l’intérieur des logements àImpact du bâtiment sur l’asthme
} Relation entre SPMA (marqueur dose reçu de benzène) et benzène
} Relation entre SPMA (marqueur dose reçu de benzène) et asthme
Originalité de l’étude (mais petit effectif)
E P A R
MECHANISMS
• Beside its direct toxicity, benzene exerts multiple effects after being converted to reactive metabolites such as hydroquinone and benzoquinone (Triggiani 2011) either directly or by interfering with other cells, such as T cells, macrophages and monocytes, which are functionally connected to mast cells and basophils. • Allergic mechanisms: inhibit the release of preformed
mediators, leukotriene synthesis and cytokine production in human basophils stimulated by IgE-mediated agonists.
• Non-allergic mechanisms: inhibit the release of preformed mediators, leukotriene synthesis and cytokine production in human basophils stimulated by non IgE-mediated agonists and irritation..
)
Urinary SPMA related to indoor benzene and asthma in children (ID: 790522 DOI:10.3109/08958378.2013.790522) Authors: Solenne Rive, Marion Hulin, Nour Baïz, Youssouf Hassani, Horo Kigninlman, Yacouba Toloba, Denis Caillaud & Isabella Annesi-Maesano
This article is not yet ready for Proofreading. Please check back 25 Apr 2013
PERSPECTIVES
Solenne Rive M2 RISEB
PHASE 1 a)
Ê Exposition à proximité des domiciles (concentrations obtenues par modélisation de la pollution logiciel STREET) FAIT (ERJ 2010)
Ê Détermination des sources extérieures à proximité des domiciles FAIT
Ê Liens entre BTEX et asthme et sources extérieures
PHASE 1 b)
Dans la population des 600 enfants ayant eu le dosage de SPMA urinaire (dosages faits) :
Ê Liens entre S-PMA et asthme / Benzène (logements et proximité écoles) / sources extérieures de benzène
E P A R
BENZÈNE URBAIN, SPMA ET ASTHME
Solenne Rive M2 RISEB
PHASE 1 b)
Dans la population des 600 enfants ayant eu le dosage de SPMA urinaire (dosages faits) :
Ê Liens entre S-PMA et Benzène (pollution de proximité) p=0.01
Ê Liens entre S-PMA et asthme LIMITE DE LA SIGNIFICATION (OR=1.07 IC95%=(0.55-2.10))
Ê Lien entre sources extérieures de benzène et asthme et benzène (FAIT) (soumis à EHP)
E P A R
logspma
-6
-5
-4
-3
-2
-1
0
1
logvbenzene
0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 1.4 1.6 1.8
Logspma = -‐1.984 + 0.2135 logvbenzene N = 529 R² = 0.0126 R² adj = 0.0106 RMSE = 0.7946 P = 0.01
REMERCIEMENTS
• Solenne Rive ISSBA Angers • Marion Hulin EPAR • Denis Caillaud • Etude 6 Villes • Financeurs Etude des 6 Villes • Elèves, parents, élèves • Educations Nationale
E P A R
DONNÉES COMPLÉMENTAIRES - CORRÉLATIONS ENTRE LES POLLUANTS
Benzène Toluène Xylène mp-xylène o-xylène Ethylbenzène
Benzène 1 0,24** 0,46*** 0,46*** 0,46*** 0,46***
Toluène 0,24** 1 0,63*** 0,64*** 0,58*** 0,58***
Xylène 0,45*** 0,63*** 1 0,99*** 0,99*** 0,99***
mp-xylène 0,45*** 0,64*** 0,99*** 1 0,98*** 0,98***
o-xylène 0,45*** 0,58*** 0,99*** 0,98*** 1 0,99***
Ethylbenzène 0,47*** 0,58*** 0,99*** 0,98*** 0,99*** 1
* p ≤ 0,1 ** p ≤ 0,05 *** p ≤ 0,001.
DONNÉES COMPLÉMENTAIRES – ASSOCIATION ENTRE BTEX ET ASTHME DANS UN MODÈLE DE MULTI
EXPOSITION
OR IC 95 %
Benzène 7,62** [1,19-48,54]
Toluène 0.55 [0,14-2,21]
Xylène 1.63 [0,46-5,79]
* p ≤ 0,1 ** p ≤ 0,05 *** p ≤ 0,001.
DONNÉES COMPLÉMENTAIRES – LIENS ENTRE ASTHME ET BENZÈNE SUIVANT LE TYPE DE VENTILATION
* p ≤ 0,1 ** p ≤ 0,05 *** p ≤ 0,001.
Dans les logements à ventilation naturelle, le risque de développer de l’asthme est 19,54 fois plus élevé pour les individus exposés à de fortes concentrations en benzène comparé à ceux faiblement exposés
Ventilation mécanique / autre
Ventilation naturelle
OR IC 95 % OR IC 95 % Benzène 18,35** [1,04-322,81] 19,54** [0,93-260,06] Toluène 4.25 [0,53-34] 1,14 [0,18-7,17] Ethylbenzène 5,21 [0,35-75,49] 3,11 [0,34-28,07] Xylène 5,21 [0,36-75,49] 3,08 [0,62-24,08] Mp-xylène 5,2 [0,35-75,49] 3,08 [0,62-24,08] O-xylène 7,61* [0,84-68,45] 2,94 [0,31-27,7]
DONNÉES COMPLÉMENTAIRES – EFFETS DES BTEX SUR L’ASTHME SELON LA SAISON
* p ≤ 0,1 ** p ≤ 0,05 *** p ≤ 0,001 # Significatif si p ≤ 0,05
La saison n’a pas d’influence sur les liens entre benzène et asthme Toutefois associations significatives entre asthme et certains BTEX en hiver
Hiver Été Interaction #
OR IC 95 % OR IC 95 %
Benzène 9,87* [0,97-99,73] 2,99 [0,30-29,55]
0,39
Toluène 2,08* [0,96-4,54] 1,93 [0,65-5,72] 0,88
Ethylbenzène
2,42 [0,73-7,99] 2,35 [0,65-8,53] 0,97
Xylène 4,06** [1,38-11,92] 1,83 [0,48-6,91] 0,35
Mp-xylène 2,33 [0,65-8,39] 1,64 [0,43-6,29] 0,67
O-xylène 4,06** [1,38-11,92] 1,83 [0,48-6,91] 0,35
RÉSULTATS – CARACTÉRISTIQUES DES LOGEMENTS
Solenne Rive M2 RISEB
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
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Asthmatiques
Non asthmatiques
RÉSULTATS – POPULATION (1)
Solenne Rive M2 RISEB
Variables Asthmatiques (N= 32)
N (%)
Non asthmatiques (N=31)
N (%)
Age (médiane [min-
max]) 13,65 [11.9-15.10] 14 [12.9-16]
Sexe Garçons 16 (50)
Filles 16 (50)
Garçons 14 (45,16)
Filles 17 (54,84)
Atopie 21 (67,74) 10 (34,48)
Antécédents familiaux
d'allergies 20 (62,50) 19 (63,33)
Exposition au tabac à
un moment
quelconque de la vie
20 (62,5) 16 (53,33)
Caractéristiques de la population (N=63) selon le statut asthmatique
* p ≤ 0,1 ** p ≤ 0,05 *** p ≤ 0,001 Le test de Wilcoxon-Mann-Whitney a été utilisée pour les variables continues ; pour les catégorielles les tests du χ2 et de Fischer ont été utilisés selon la taille de l’échantillon